| ATC: L04AX06 | Descrizione tipo ricetta: RNRL - LIMITATIVA NON RIPETIB. |
Presenza Glutine:
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| Classe 1: H | Forma farmaceutica: CAPSULE RIGIDE |
Presenza Lattosio:
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Imnovid, in associazione con bortezomib e desametasone, è indicato nel trattamento di pazienti adulti con mieloma multiplo sottoposti ad almeno una precedente terapia comprendente lenalidomide. Imnovid, in associazione con desametasone, è indicato nel trattamento di pazienti adulti con mieloma multiplo recidivato e refrattario, sottoposti ad almeno due precedenti terapie, comprendenti sia lenalidomide che bortezomib, e con dimostrata progressione della malattia durante l’ultima terapia.
Scheda tecnica (RCP) Eccipienti:
Effetto di pomalidomide su altri medicinali Non si prevede che pomalidomide causi interazioni farmacocinetiche farmaco-farmaco di rilievo clinico, dovute a inibizione o induzione degli isoenzimi del P450 o a inibizione dei trasportatori, in caso di somministrazione concomitante con substrati di tali enzimi o trasportatori. Il potenziale di tali interazioni farmaco-farmaco, incluso il potenziale impatto di pomalidomide sulla farmacocinetica dei contraccettivi orali combinati, non è stato valutato dal punto di vista clinico (vedere paragrafo 4.4 Teratogenicità). Effetto di altri medicinali su pomalidomide Pomalidomide è metabolizzata in parte dal CYP1A2 e dal CYP3A4/5. È inoltre un substrato per la glicoproteina-P. La somministrazione concomitante di pomalidomide e ketoconazolo, un forte inibitore del CYP3A4/5 e della P-gp, o carbamazepina, un forte induttore del CYP3A4/5, non ha avuto un effetto clinicamente rilevante sull’esposizione a pomalidomide. La somministrazione concomitante di fluvoxamina, un forte inibitore del CYP1A2, e pomalidomide in presenza di ketoconazolo ha aumentato l’esposizione media a pomalidomide del 107%, con un intervallo di confidenza al 90% [da 91% a 124%], rispetto a pomalidomide più ketoconazolo. In un secondo studio per valutare l’effetto sul metabolismo di un inibitore della CYP1A2 da solo, la co-somministrazione di fluvoxamina da sola con pomalidomide ha aumentato l’esposizione media a pomalidomide del 125%, con un intervallo di confidenza al 90% [da 98% a 157%], rispetto a pomalidomide da sola. In caso di somministrazione concomitante di pomalidomide con forti inibitori del CYP1A2 (ad es. ciprofloxacina, enoxacina e fluvoxamina), ridurre la dose di pomalidomide del 50%. Desametasone La somministrazione concomitante di dosi ripetute fino a 4 mg di pomalidomide con 20-40 mg di desametasone (un debole-moderato induttore di diversi enzimi del CYP, incluso CYP3A) a pazienti con mieloma multiplo non ha avuto alcun effetto sulla farmacocinetica di pomalidomide, rispetto alla somministrazione di pomalidomide da sola. L’effetto del desametasone su warfarin non è noto. Si consiglia un attento monitoraggio della concentrazione di warfarin durante il trattamento. Per informazioni su altri medicinali somministrati in associazione con Imnovid, consultare il rispettivo Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto (RCP) aggiornato.
Scheda tecnica (RCP) Composizione:
Imnovid 1 mg capsule rigide Ogni capsula rigida contiene 1 mg di pomalidomide. Imnovid 2 mg capsule rigide Ogni capsula rigida contiene 2 mg di pomalidomide. Imnovid 3 mg capsule rigide Ogni capsula rigida contiene 3 mg di pomalidomide. Imnovid 4 mg capsule rigide Ogni capsula rigida contiene 4 mg di pomalidomide. Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.
Controindicazioni
• Gravidanza. • Donne potenzialmente fertili, a meno che non siano rispettate tutte le condizioni del programma di prevenzione della gravidanza (vedere paragrafi 4.4 e 4.6). • Pazienti di sesso maschile non in grado di seguire o attenersi a misure contraccettive efficaci (vedere paragrafo 4.4). • Ipersensibilità al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1. Per informazioni su altri medicinali somministrati in associazione con Imnovid, consultare il rispettivo Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto (RCP) aggiornato.
Posologia
La terapia deve essere iniziata e monitorata sotto la supervisione di medici esperti nel trattamento del mieloma multiplo. Il dosaggio può essere proseguito o modificato in base ai risultati clinici e di laboratorio (vedere paragrafo 4.4). Posologia • Pomalidomide in associazione con bortezomib e desametasone La dose iniziale raccomandata di Imnovid è di 4 mg per via orale una volta al giorno nei giorni da 1 a 14 di cicli ripetuti di 21 giorni. Pomalidomide è somministrata in associazione con bortezomib e desametasone, come indicato nella Tabella 1. La dose iniziale raccomandata di bortezomib è di 1,3 mg/m² per via endovenosa o sottocutanea una volta al giorno nei giorni indicati nella Tabella 1. La dose raccomandata di desametasone è di 20 mg per via orale una volta al giorno nei giorni indicati nella Tabella 1. Il trattamento con pomalidomide in associazione con bortezomib e desametasone deve essere somministrato fino al verificarsi della progressione della malattia o di tossicità inaccettabile. Tabella 1. Schema posologico raccomandato per Imnovid in associazione con bortezomib e desametasone
| Ciclo 1-8 | Giorno (del ciclo di 21 giorni) | ||||||||||||||||||||
| 1 | 2 | 3 | 4 | 5 | 6 | 7 | 8 | 9 | 10 | 11 | 12 | 13 | 14 | 15 | 16 | 17 | 18 | 19 | 20 | 21 | |
| Pomalidomide (4 mg) | • | • | • | • | • | • | • | • | • | • | • | • | • | • | |||||||
| Bortezomib (1,3 mg/m²) | • | • | • | • | |||||||||||||||||
| Desametasone (20 mg) * | • | • | • | • | • | • | • | • | |||||||||||||
| Dal Ciclo 9 in poi | Giorno (del ciclo di 21 giorni) | ||||||||||||||||||||
| 1 | 2 | 3 | 4 | 5 | 6 | 7 | 8 | 9 | 10 | 11 | 12 | 13 | 14 | 15 | 16 | 17 | 18 | 19 | 20 | 21 | |
| Pomalidomide (4 mg) | • | • | • | • | • | • | • | • | • | • | • | • | • | • | |||||||
| Bortezomib (1,3 mg/m²) | • | • | |||||||||||||||||||
| Desametasone (20 mg) * | • | • | • | • | |||||||||||||||||
| Tossicità | Modifica della dose |
| Neutropenia* | |
| • ANC** < 0,5 x 109/l o neutropenia febbrile (febbre ≥ 38,5 °C e ANC < 1 x 109/l). | Interrompere il trattamento con pomalidomide per il resto del ciclo. Controllare i valori del CBC*** settimanalmente. |
| • ANC ritorna a ≥ 1 x 109/l | Riprendere il trattamento con pomalidomide a un livello di dose inferiore rispetto alla dose precedente. |
| • Per ogni calo successivo < 0,5 x 109/l | Interrompere il trattamento con pomalidomide. |
| • ANC ritorna a ≥ 1 x 109/l | Riprendere il trattamento con pomalidomide a un livello di dose inferiore rispetto alla dose precedente. |
| Trombocitopenia | |
| • Conta piastrinica < 25 x 109/l | Interrompere il trattamento con pomalidomide per il resto del ciclo. Controllare i valori del CBC*** settimanalmente. |
| • Conta piastrinica ritorna a ≥ 50 x 109/l | Riprendere il trattamento con pomalidomide a un livello di dose inferiore rispetto alla dose precedente. |
| • Per ogni calo successivo < 25 x 109/l | Interrompere il trattamento con pomalidomide. |
| • Conta piastrinica ritorna a ≥ 50 x 109/l | Riprendere il trattamento con pomalidomide a un livello di dose inferiore rispetto alla dose precedente. |
| Eruzione cutanea | |
| Eruzione cutanea = Grado 2-3 | Considerare l’interruzione o la sospensione della dose del trattamento con pomalidomide. |
| Eruzione cutanea = Grado 4 o eruzione vescicolare (comprendente angioedema, eruzione esfoliativa o bollosa o in caso di sospetta sindrome di Stevens-Johnson (SJS), necrolisi epidermica tossica (TEN) o reazione da farmaci con eosinofilia e sintomi sistemici (DRESS)) | Interrompere definitivamente il trattamento. (vedere paragrafo 4.4) |
| Altro | |
| Altri eventi avversi di grado ≥ 3 correlati a pomalidomide. | Interrompere il trattamento con pomalidomide per il resto del ciclo. Al ciclo successivo, riprendere il trattamento a un livello di dose inferiore rispetto alla dose precedente (l’evento avverso deve essere risolto o avere raggiunto un grado ≤ 2 prima di riprendere la somministrazione). |
| Livello di dose | Dose di pomalidomide orale |
| Dose iniziale | 4 mg |
| Livello di dose -1 | 3 mg |
| Livello di dose -2 | 2 mg |
| Livello di dose -3 | 1 mg |
| Tossicità | Modifica della dose |
| Dispepsia di grado= 1-2 | Mantenere la dose e trattare con antagonisti dell’istamina (H2) o equivalenti. Ridurre la dose di un livello se i sintomi persistono. |
| Dispepsia di grado≥ 3 | Interrompere la somministrazione fino a quando i sintomi non sono sotto controllo. Aggiungere un H2antagonista o equivalente e riprendere il trattamento a un livello di dose inferiore rispetto alla dose precedente. |
| Edema di grado≥ 3 | Utilizzare diuretici al bisogno e ridurre la dose di un livello. |
| Confusione o alterazione dell’umore di grado≥ 2 | Interrompere la somministrazione fino alla risoluzione dei sintomi. Riprendere il trattamento a un livello di dose inferiore rispetto alla dose precedente. |
| Debolezza muscolare di grado ≥ 2 | Interrompere la somministrazione fino alla riduzione della debolezza muscolare a grado ≤ 1. Riprendere il trattamento a un livello di dose inferiore rispetto alla dose precedente. |
| Iperglicemia di grado≥ 3 | Ridurre la dose di un livello. Trattare con insulina o agenti ipoglicemizzanti orali quando necessario. |
| Pancreatite acuta | Interrompere il regime di trattamento con desametasone. |
| Altre reazioni avverse di grado ≥ 3 correlate al desametasone | Interrompere la somministrazione di desametasone fino alla riduzione della reazione avversa a grado ≤ 2. Riprendere il trattamento a un livello di dose inferiore rispetto alla dose precedente. |
| Livello di dose | ≤ 75 anni di età | > 75 anni di età |
| Dose (Ciclo 1-8: Giorni 1, 2, 4, 5, 8, 9,11, 12 di un ciclo di 21 giorni | Dose (Ciclo 1-8: Giorni 1, 2, 4, 5, 8, 9,11, 12 di un ciclo di 21 giorni | |
| Ciclo ≥ 9: Giorni 1, 2, 8, 9 di un ciclo di 21 giorni) | Ciclo ≥ 9: Giorni 1, 2, 8, 9 di un ciclo di 21 giorni) | |
| Dose iniziale | 20 mg | 10 mg |
| Livello di dose -1 | 12 mg | 6 mg |
| Livello di dose -2 | 8 mg | 4 mg |
| Livello di dose | ≤ 75 anni di età Giorni 1, 8, 15 e 22 di ogni ciclo di trattamento di 28 giorni | > 75 anni di età Giorni 1, 8, 15 e 22 di ogni ciclo di trattamento di 28 giorni |
| Dose iniziale | 40 mg | 20 mg |
| Livello di dose -1 | 20 mg | 12 mg |
| Livello di dose -2 | 10 mg | 8 mg |
Avvertenze e precauzioni
Teratogenicità Pomalidomide non deve essere assunta durante la gravidanza poiché è atteso un effetto teratogeno. Pomalidomide è strutturalmente correlata alla talidomide, un noto teratogeno nell’uomo che causa gravi difetti congeniti potenzialmente letali. Pomalidomide si è dimostrata teratogena sia nei ratti che nei conigli quando è stata somministrata durante il periodo dell’organogenesi principale (vedere paragrafo 5.3). Le condizioni del Programma di Prevenzione della Gravidanza devono essere soddisfatte per tutte le pazienti, a meno che non vi siano prove certe che la paziente non è in grado di concepire. Criteri per stabilire che una donna non sia potenzialmente fertile Una paziente di sesso femminile o la partner di un paziente di sesso maschile è considerata non in grado di concepire se rispetta almeno uno dei seguenti criteri: • Età ≥ 50 anni e amenorrea naturale per ≥ 1 anno (l’amenorrea conseguente a una terapia antitumorale o durante l’allattamento non esclude la potenziale fertilità) • Insufficienza ovarica precoce confermata da un ginecologo• Pregressa salpingo-ovariectomia bilaterale o isterectomia• Genotipo XY, sindrome di Turner, agenesia uterina. Orientamento Pomalidomide è controindicata per le donne potenzialmente fertili a meno che non siano soddisfatte tutte le seguenti condizioni: • La paziente è consapevole che un rischio teratogeno per il feto è atteso • La paziente è consapevole della necessità di adottare metodi contraccettivi efficaci, senza interruzione, almeno 4 settimane prima di iniziare il trattamento, per l’intera durata del trattamento e fino ad almeno 4 settimane dopo la fine del trattamento • Anche in presenza di amenorrea, una paziente potenzialmente fertile deve seguire tutte le raccomandazioni per una contraccezione efficace • La paziente deve essere in grado di attenersi a misure contraccettive efficaci • La paziente è informata e consapevole delle conseguenze potenziali di una gravidanza e della necessità di rivolgersi immediatamente al medico se esista il rischio di una gravidanza • La paziente è consapevole della necessità di iniziare il trattamento non appena le venga dispensata pomalidomide, a seguito di un test di gravidanza negativo • La paziente è consapevole della necessità e accetta di sottoporsi a test di gravidanza almeno ogni 4 settimane, ad eccezione dei casi di confermata sterilizzazione tramite legatura delle tube • La paziente dichiara di essere consapevole dei rischi e delle precauzioni necessarie associate all’uso di pomalidomide In caso di donne potenzialmente fertili, il medico deve assicurarsi che: • La paziente soddisfi i requisiti del Programma di Prevenzione della Gravidanza, compresa la conferma che la paziente abbia un adeguato livello di comprensione • La paziente abbia accettato le condizioni menzionate in precedenza. Per quanto riguarda i pazienti di sesso maschile che assumono pomalidomide, studi farmacocinetici hanno dimostrato che pomalidomide è presente nel liquido seminale umano durante il trattamento. Per precauzione e prendendo in considerazione le popolazioni speciali di pazienti con un tempo di eliminazione potenzialmente prolungato come ad esempio i pazienti con alterazione della funzionalità epatica, tutti i pazienti di sesso maschile che assumono pomalidomide devono soddisfare le seguenti condizioni: • Il paziente è consapevole del rischio teratogeno atteso in caso di attività sessuale con una donna in stato di gravidanza o potenzialmente fertile. • Il paziente è consapevole della necessità di utilizzare profilattici in caso di attività sessuale con una donna in stato di gravidanza o potenzialmente fertile che non adotta misure contraccettive efficaci, durante la durata del trattamento, durante la sospensione della dose e per 7 giorni dopo la sospensione della dose e/o l’interruzione del trattamento. Ciò comprende i pazienti di sesso maschile vasectomizzati che devono utilizzare profilattici in caso di attività sessuale con una donna in stato di gravidanza o potenzialmente fertile, in quanto il liquido seminale potrebbe contenere pomalidomide anche in assenza di spermatozoi. • Il paziente è consapevole della necessità, se la sua partner inizia una gravidanza mentre il paziente sta assumendo pomalidomide o 7 giorni dopo aver interrotto il trattamento con pomalidomide, di informare immediatamente il medico curante e della raccomandazione di indirizzare la partner presso un medico specialista o esperto in teratologia per valutazione e consulenza. Contraccezione Le donne potenzialmente fertili devono utilizzare almeno un metodo contraccettivo efficace per almeno 4 settimane prima della terapia, durante la terapia e fino ad almeno 4 settimane dopo la terapia con pomalidomide, ed anche in caso di interruzione della dose, a meno che la paziente non si impegni a osservare un’astinenza assoluta e continua, confermata mese per mese. Nel caso non sia stata già iniziata una terapia anticoncezionale efficace, la paziente deve essere indirizzata a un medico specialista, al fine di instaurare un metodo contraccettivo efficace. Di seguito, esempi di metodi contraccettivi considerati adeguati: • Impianto • Sistema intrauterino a rilascio di levonorgestrel • Medrossiprogesterone acetato depot • Sterilizzazione tubarica • Rapporto sessuale solo con partner di sesso maschile vasectomizzato; la vasectomia deve essere confermata da due analisi negative del liquido seminale • Pillole a base di solo progestinico per inibire l’ovulazione (ad es. desogestrel) A causa dell’aumentato rischio di tromboembolia venosa in pazienti con mieloma multiplo che assumono pomalidomide e desametasone, è sconsigliato l’uso di contraccettivi orali di tipo combinato (vedere anche paragrafo 4.5). Se la paziente sta attualmente assumendo un contraccettivo orale di tipo combinato, deve sostituire il metodo anticoncezionale con uno di quelli sopra indicati. Il rischio di tromboembolia venosa permane per 4-6 settimane dopo la sospensione del contraccettivo orale di tipo combinato. L’efficacia di steroidi contraccettivi può ridursi durante il trattamento concomitante con desametasone (vedere paragrafo 4.5). Gli impianti e i sistemi intrauterini a rilascio di levonorgestrel sono associati ad un aumentato rischio di infezione dal momento dell’inserimento, nonché a sanguinamento vaginale irregolare. Deve essere considerata la possibilità di una profilassi a base di antibiotici, in particolare nelle pazienti affette da neutropenia. L’inserimento di dispositivi intrauterini a rilascio di rame è sconsigliato a causa del potenziale rischio di infezione dal momento dell’inserimento e a causa della perdita di sangue mestruale, che può avere effetti negativi sulle pazienti affette da neutropenia severa o trombocitopenia severa. Test di gravidanza In accordo con la pratica locale, in pazienti potenzialmente fertili, si devono eseguire, sotto controllo medico, test di gravidanza, con una sensibilità minima di 25 mUI/ml, secondo le modalità descritte di seguito. Questo obbligo è valido anche per pazienti potenzialmente fertili che praticano astinenza assoluta e continua. Idealmente, il test di gravidanza, la prescrizione e la dispensazione del medicinale devono avvenire nello stesso giorno. Pomalidomide deve essere dispensata alle pazienti potenzialmente fertili entro 7 giorni dalla data di prescrizione. Prima di iniziare il trattamento Stabilito che la paziente abbia adottato un metodo contraccettivo efficace per almeno 4 settimane, deve essere eseguito un test di gravidanza sotto controllo medico durante il consulto in cui viene prescritta pomalidomide, oppure nei 3 giorni precedenti la visita dal medico. Il test deve garantire che la paziente non sia in stato di gravidanza prima di iniziare il trattamento con pomalidomide. Follow-up e termine del trattamento Un test di gravidanza sotto controllo medico deve essere ripetuto almeno ogni 4 settimane, comprese almeno 4 settimane successive alla fine del trattamento, ad eccezione dei casi di confermata sterilizzazione tramite legatura delle tube. Questi test di gravidanza devono essere eseguiti lo stesso giorno della prescrizione medica oppure nei 3 giorni precedenti la visita del medico. Ulteriori precauzioni di impiego I pazienti devono essere istruiti a non dare mai questo medicinale ad altre persone e a restituire al farmacista le capsule non utilizzate alla fine del trattamento. I pazienti non devono donare sangue, liquido seminale o spermatozoi durante il trattamento con pomalidomide (anche durante l’interruzione della dose) e per 7 giorni dopo l’interruzione del trattamento. Materiale educativo, limitazioni di prescrizione e dispensazione Per aiutare i pazienti ad evitare l’esposizione del feto a pomalidomide, il titolare dell’Autorizzazione all’Immissione in Commercio fornirà materiale educativo al personale medico, al fine di rafforzare le avvertenze sull’attesa teratogenicità di pomalidomide, di dare consigli sulla contraccezione prima che venga iniziata la terapia e di fornire indicazioni sulla necessità del test di gravidanza. Il medico deve informare il paziente in merito al rischio teratogeno atteso e alle rigorose misure di prevenzione della gravidanza, come specificato nel Programma di Prevenzione della Gravidanza, e fornire ai pazienti l’apposito opuscolo educazionale, la scheda per i pazienti e/o strumento equivalente, in conformità al sistema di schede per i pazienti attuato a livello nazionale. Un sistema nazionale di controllo della distribuzione è stato attuato in collaborazione con ciascuna Autorità Nazionale Competente. Tale sistema prevede l’utilizzo di una scheda paziente e/o strumento equivalente per il controllo della prescrizione e/o dispensazione e per la raccolta dei dati dettagliati relativi alle indicazioni, in modo da controllare l’utilizzo off-label del medicinale all’interno del territorio nazionale. Idealmente, il test di gravidanza, il rilascio della prescrizione e la dispensazione del medicinale dovrebbero avvenire nello stesso giorno. Pomalidomide deve essere dispensata alle pazienti potenzialmente fertili entro 7 giorni dalla data di prescrizione e dopo l’esito negativo del test di gravidanza eseguito sotto controllo medico. Per le donne potenzialmente fertili la durata massima della prescrizione è di 4 settimane, per tutti gli altri pazienti la durata massima della prescrizione è di 12 settimane. Eventi ematologici La neutropenia è stata la reazione avversa ematologica di grado 3 o 4 più frequentemente segnalata nei pazienti con mieloma multiplo recidivato/refrattario, seguita da anemia e trombocitopenia. I pazienti devono essere controllati per rilevare la comparsa di reazioni avverse di natura ematologica, in particolare neutropenia. I pazienti devono essere avvertiti di riferire immediatamente la comparsa di episodi febbrili. I medici devono tenere sotto osservazione i pazienti per rilevare segni di sanguinamento, tra cui epistassi, soprattutto in caso di uso concomitante di medicinali noti per aumentare il rischio di sanguinamento (vedere paragrafo 4.8). Il quadro emocromocitometrico deve essere monitorato al basale, settimanalmente per le prime 8 settimane e, successivamente, una volta al mese. Può essere necessaria una modifica della dose (vedere paragrafo 4.2). I pazienti potrebbero necessitare di una terapia di supporto con emoderivati e/o fattori di crescita. Eventi tromboembolici I pazienti trattati con pomalidomide in combinazione con bortezomib e desametasone oppure in associazione con desametasone hanno sviluppato eventi tromboembolici venosi (principalmente trombosi venosa profonda ed embolia polmonare) e trombotici arteriosi (infarto del miocardio ed evento cerebrovascolare). I pazienti con fattori di rischio noti per tromboembolia, compresa una precedente trombosi, devono essere monitorati attentamente. Si deve intervenire per tentare di minimizzare tutti i fattori di rischio modificabili (ad es. fumo, ipertensione e iperlipidemia). I pazienti e i medici devono essere consapevoli della necessità di prestare attenzione ai segni e ai sintomi di tromboembolia. I pazienti devono rivolgersi al medico nel caso di comparsa di sintomi quali respiro corto, dolore al torace, gonfiore agli arti inferiori o superiori. Si raccomanda una terapia anticoagulante, (ad es. acido acetilsalicilico, warfarin, eparina o clopidogrel) (salvo controindicazioni), soprattutto nei pazienti con ulteriori fattori di rischio trombotico. La decisione di adottare misure profilattiche deve essere presa dopo un’attenta valutazione dei fattori di rischio relativi ad ogni singolo paziente. Negli studi clinici, i pazienti sono stati sottoposti a terapia profilattica con acido acetilsalicilico o a terapia antitrombotica alternativa. L’uso di agenti eritropoietici comporta un rischio di eventi trombotici, incluso tromboembolia. Pertanto, gli agenti eritropoietici, così come altri agenti che possono aumentare il rischio di eventi tromboembolici, devono essere utilizzati con cautela. Neuropatia periferica I pazienti con neuropatia periferica in corso di grado ≥ 2 sono stati esclusi dagli studi clinici con pomalidomide. Occorre usare adeguata cautela nel considerare il trattamento di tali pazienti con pomalidomide. Disfunzione cardiaca significativa I pazienti con disfunzione cardiaca significativa (insufficienza cardiaca congestizia [Classe III o IV della NY Heart Association], infarto del miocardio nei 12 mesi precedenti l'inizio dello studio, angina pectoris instabile o non efficacemente controllata) sono stati esclusi dagli studi clinici con pomalidomide. Sono stati segnalati eventi cardiaci, inclusi insufficienza cardiaca congestizia, edema polmonare e fibrillazione atriale (vedere paragrafo 4.8), soprattutto in pazienti con cardiopatia preesistente o fattori di rischio cardiaco. Occorre usare adeguata cautela nel considerare il trattamento di tali pazienti con pomalidomide, incluso il monitoraggio periodico per rilevare eventuali segni o sintomi di eventi cardiaci. Sindrome da lisi tumorale I pazienti a maggior rischio di sindrome da lisi tumorale sono quelli con massa tumorale elevata prima del trattamento. Si raccomanda di monitorare attentamente tali pazienti e di adottare le precauzioni appropriate. Secondi tumori primari Sono stati osservati secondi tumori primari, quali neoplasie cutanee diverse dal melanoma, in pazienti trattati con pomalidomide (vedere paragrafo 4.8). I medici devono valutare attentamente i pazienti prima e durante il trattamento, utilizzando lo screening oncologico standard, e istituire il trattamento secondo le indicazioni. Reazioni allergiche e gravi reazioni cutanee Sono stati riportati casi di angioedema e reazioni dermatologiche gravi, incluse SSJ, NET e DRESS, associate all’uso di pomalidomide (vedere paragrafo 4.8). Chi prescrive il farmaco deve avvertire i pazienti relativamente ai segni e sintomi di queste reazioni e raccomandare ai pazienti di rivolgersi immediatamente a un medico qualora sviluppassero tali sintomi. Pomalidomide deve essere interrotto in caso di rash esfoliativo o bolloso o se si sospetta la SSJ, la NET o la DRESS, e non deve essere ripreso dopo la sospensione avvenuta a causa di queste reazioni. I pazienti che hanno avuto precedenti reazioni allergiche gravi associate a talidomide o a lenalidomide sono stati esclusi dagli studi clinici. Tali pazienti potrebbero avere un rischio più elevato di reazioni di ipersensibilità e non devono essere trattati con pomalidomide. Deve essere considerata la sospensione o l’interruzione di pomalidomide in caso rash cutaneo di grado 2 o 3. Il trattamento con pomalidomide deve essere interrotto definitivamente in caso di angioedema. Capogiri e confusione Sono stati osservati capogiri e stato confusionale con pomalidomide. I pazienti devono evitare situazioni in cui capogiri o confusione possono rappresentare un problema e non devono assumere altri medicinali che possano causare capogiri o confusione senza prima informare il medico. Malattia polmonare interstiziale (Interstitial Lung Disease, ILD) ILD ed eventi correlati, includendo casi di polmonite, sono stati osservati con pomalidomide. Deve essere eseguita un’attenta valutazione dei pazienti con insorgenza acuta o improvviso peggioramento di sintomi polmonari preesistenti, al fine di escludere l’ILD. Pomalidomide deve essere interrotta nella fase di valutazione di questi sintomi e, in caso di conferma di ILD, deve essere istituito un trattamento appropriato. Il trattamento con pomalidomide deve essere ripreso solo dopo un’attenta valutazione dei benefici e dei rischi. Patologie epatiche Nei pazienti trattati con pomalidomide sono stati osservati livelli marcatamente elevati di alanina aminotransferasi e bilirubina (vedere paragrafo 4.8). Vi sono stati inoltre casi di epatite che hanno comportato l’interruzione di pomalidomide. Si raccomanda un monitoraggio regolare della funzionalità epatica per i primi 6 mesi di trattamento con pomalidomide e successivamente in base alle indicazioni cliniche. Infezioni Nei pazienti trattati con pomalidomide in associazione a desametasone, con pregressa infezione da virus dell'epatite B (HBV), è stata segnalata raramente la riattivazione dell’epatite B. Alcuni di questi casi sono progrediti in insufficienza epatica acuta, che ha comportato l’interruzione del trattamento con pomalidomide. Lo stato virale dell’epatite B deve essere stabilito prima di iniziare il trattamento con pomalidomide. Per i pazienti che risultano positivi al test per l’infezione da HBV, si raccomanda di consultare un medico esperto nel trattamento dell’epatite B. Si deve usare cautela quando pomalidomide in associazione a desametasone viene utilizzata in pazienti con pregressa infezione da HBV, inclusi i pazienti che sono anti-HBc positivi ma HBsAg negativi. Questi pazienti devono essere attentamente monitorati per rilevare segni e sintomi di infezione da HBV attiva durante la terapia. Contenuto di sodio Questo medicinale contiene meno di 1 mmol di sodio (23 mg) per capsula, cioè è essenzialmente privo di sodio. Per informazioni su altri medicinali somministrati in associazione con Imnovid, consultare il rispettivo Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto (RCP) aggiornato.
Interazioni
Effetto di pomalidomide su altri medicinali Non si prevede che pomalidomide causi interazioni farmacocinetiche farmaco-farmaco di rilievo clinico, dovute a inibizione o induzione degli isoenzimi del P450 o a inibizione dei trasportatori, in caso di somministrazione concomitante con substrati di tali enzimi o trasportatori. Il potenziale di tali interazioni farmaco-farmaco, incluso il potenziale impatto di pomalidomide sulla farmacocinetica dei contraccettivi orali combinati, non è stato valutato dal punto di vista clinico (vedere paragrafo 4.4 Teratogenicità). Effetto di altri medicinali su pomalidomide Pomalidomide è metabolizzata in parte dal CYP1A2 e dal CYP3A4/5. È inoltre un substrato per la glicoproteina-P. La somministrazione concomitante di pomalidomide e ketoconazolo, un forte inibitore del CYP3A4/5 e della P-gp, o carbamazepina, un forte induttore del CYP3A4/5, non ha avuto un effetto clinicamente rilevante sull’esposizione a pomalidomide. La somministrazione concomitante di fluvoxamina, un forte inibitore del CYP1A2, e pomalidomide in presenza di ketoconazolo ha aumentato l’esposizione media a pomalidomide del 107%, con un intervallo di confidenza al 90% [da 91% a 124%], rispetto a pomalidomide più ketoconazolo. In un secondo studio per valutare l’effetto sul metabolismo di un inibitore della CYP1A2 da solo, la co-somministrazione di fluvoxamina da sola con pomalidomide ha aumentato l’esposizione media a pomalidomide del 125%, con un intervallo di confidenza al 90% [da 98% a 157%], rispetto a pomalidomide da sola. In caso di somministrazione concomitante di pomalidomide con forti inibitori del CYP1A2 (ad es. ciprofloxacina, enoxacina e fluvoxamina), ridurre la dose di pomalidomide del 50%. Desametasone La somministrazione concomitante di dosi ripetute fino a 4 mg di pomalidomide con 20-40 mg di desametasone (un debole-moderato induttore di diversi enzimi del CYP, incluso CYP3A) a pazienti con mieloma multiplo non ha avuto alcun effetto sulla farmacocinetica di pomalidomide, rispetto alla somministrazione di pomalidomide da sola. L’effetto del desametasone su warfarin non è noto. Si consiglia un attento monitoraggio della concentrazione di warfarin durante il trattamento. Per informazioni su altri medicinali somministrati in associazione con Imnovid, consultare il rispettivo Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto (RCP) aggiornato.
Effetti indesiderati
Riassunto del profilo di sicurezza • Pomalidomide in associazione con bortezomib e desametasone Le patologie del sistema emolinfopoietico più comunemente segnalate sono state neutropenia (46,8%), trombocitopenia (36,7%) e anemia (28,4%). La reazione avversa segnalata con maggiore frequenza è stata neuropatia sensitiva periferica (47,8%). Le reazioni avverse di grado 3 o 4 più comunemente segnalate sono state le patologie del sistema emolinfopoietico, incluse neutropenia (41,7%), trombocitopenia (27,3%) e anemia (14,0%). La reazione avversa grave più comunemente segnalata è stata polmonite (11,5%). Altre reazioni avverse gravi osservate comprendevano piressia (4,0%), infezione delle vie respiratorie inferiori (2,9%), embolia polmonare (2,9%), influenza (2,9%) e danno renale acuto (2,9%). • Pomalidomide in associazione con desametasone Le reazioni avverse più comunemente segnalate negli studi clinici sono state le patologie del sistema emolinfopoietico, incluse anemia (45,7%), neutropenia (45,3%) e trombocitopenia (27%); tra le patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione: affaticamento (28,3%), piressia (21%) ed edema periferico (13%); e tra le infezioni ed infestazioni: polmonite (10,7%). Sono state osservate reazioni avverse di neuropatia periferica nel 12,3% dei pazienti e sono stati riportati eventi trombotici o embolici venosi (VTE) nel 3,3% dei pazienti. Le reazioni avverse di grado 3 o 4 più comunemente segnalate rientravano tra le patologie del sistema emolinfopoietico, e includevano neutropenia (41,7%), anemia (27%) e trombocitopenia (20,7%); tra le infezioni ed infestazioni: polmonite (9%); e tra le patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione: affaticamento (4,7%), piressia (3%) ed edema periferico (1,3%). La reazione avversa grave più comunemente segnalata è stata la polmonite (9,3%). Altre reazioni avverse gravi osservate comprendevano neutropenia febbrile (4,0%), neutropenia (2,0%), trombocitopenia (1,7%) e reazioni avverse di VTE (1,7%). Le reazioni avverse tendevano a comparire con maggiore frequenza entro i primi 2 cicli di trattamento con pomalidomide. Elenco delle reazioni avverse • Pomalidomide in associazione con bortezomib e desametasone Nello studio randomizzato CC-4047-MM-007, 278 pazienti sono stati trattati con pomalidomide, bortezomib e desametasone (braccio Pom + Btz +Dex). Per informazioni sulla posologia, vedere paragrafo 4.2. Le reazioni avverse osservate in pazienti trattati con pomalidomide in associazione con bortezomib e desametasone sono elencate nella Tabella 7 in base alla classificazione per sistemi e organi e per frequenza per tutte le reazioni avverse e per le reazioni avverse di grado 3 o 4. In conformità all’orientamento attuale, le frequenze per Pom + Btz +Dex (qualsiasi grado) sono definite come segue: molto comune (≥ 1/10), comune (≥ 1/100, < 1/10), non comune (≥ 1/1.000, < 1/100). Tabella 7. Tutte le reazioni avverse (ADR) segnalate nello studio clinico MM-007 nei pazienti trattati con pomalidomide in associazione con bortezomib e desametasone.
| Classificazione per sistemi e organi/Termine preferito | Tutte le reazioni avverse/Frequenza | Reazioni avverse di grado 3-4/Frequenza |
| Infezioni ed infestazioni | Molto comune: Polmonite, Bronchite, Infezione delle vie respiratorie superiori, Infezione virale delle vie respiratorie superiori | Molto comune: Polmonite |
| Comune: Sepsi, Shock settico, Colite da Clostridium difficile, Infezione delle vie respiratorie, Infezione delle vie respiratorie inferiori, Infezione polmonare, Influenza, Bronchiolite, Infezione delle vie urinarie | Comune: Sepsi, Shock settico, Colite da Clostridium difficile, Bronchite, Infezione delle vie respiratorie superiori, Infezione delle vie respiratorie, Infezione delle vie respiratorie inferiori, Infezione polmonare, Influenza, Bronchiolite, Infezione delle vie urinarie | |
| Tumori benigni, maligni e non specificati (cisti e polipi compresi) | Comune: Carcinoma basocellulare | |
| Patologie del sistema emolinfopoietico | Molto comune: Neutropenia, Trombocitopenia, Leucopenia, Anemia | Molto comune: Neutropenia, Trombocitopenia, Anemia |
| Comune: Neutropenia febbrile, Linfopenia | Comune: Neutropenia febbrile, Leucopenia, Linfopenia | |
| Disturbi del metabolismo e della nutrizione | Molto comune: Ipokaliemia, Iperglicemia | Comune: Ipokaliemia, Iperglicemia, Ipomagnesiemia, Ipocalcemia, Ipofosfatemia, Iperkaliemia, Ipercalcemia |
| Comune: Ipomagnesiemia, Ipocalcemia, Ipofosfatemia, Iperkaliemia, Ipercalcemia | ||
| Disturbi psichiatrici | Molto comune: Insonnia | Comune: Depressione, Insonnia |
| Comune: Depressione | ||
| Patologie del sistema nervoso | Molto comune: Neuropatia sensitiva periferica, Capogiro, Tremore | Comune: Sincope Neuropatia sensitiva periferica Neuropatia sensitivo-motoria periferica |
| Comune: Sincope, Neuropatia sensitivo-motoria Periferica, Parestesia, Disgeusia | Non comune: Capogiro, Tremore | |
| Patologie dell'occhio | Comune: Cataratta | Comune: Cataratta |
| Patologie cardiache | Comune: Fibrillazione atriale | Comune: Fibrillazione atriale |
| Patologie vascolari | Comune: Trombosi venosa profonda, Ipotensione, Ipertensione | Comune: Ipotensione, Ipertensione |
| Non comune: Trombosi venosa profonda | ||
| Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche | Molto comune: Dispnea, Tosse | Comune: Embolia polmonare, Dispnea |
| Comune: Embolia polmonare | ||
| Patologie gastrointestinali | Molto comune: Diarrea, Vomito, Nausea, Costipazione | Comune: Diarrea, Vomito, Dolore addominale, Costipazione |
| Comune: Dolore addominale, Dolore addominale superiore, Stomatite, Bocca secca, Distensione addominale | Non comune: Dolore addominale superiore, Stomatite, Nausea, Distensione addominale | |
| Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo | Comune: Eruzione cutanea | Comune: Eruzione cutanea |
| Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo | Molto comune: Debolezza muscolare, Dolore dorsale | Comune: Debolezza muscolare, Dolore dorsale |
| Comune: Dolore osseo, Spasmi muscolari | Non comune: Dolore osseo | |
| Patologie renali e urinarie | Comune: Danno renale acuto, Danno renale cronico, Ritenzione urinaria | Comune: Danno renale acuto, Danno renale cronico, Ritenzione urinaria |
| Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione | Molto comune: Affaticamento, Piressia, Edema periferico | Comune: Affaticamento, Piressia, Dolore toracico non cardiaco, Edema periferico, Edema |
| Comune: Dolore toracico non cardiaco, Edema | ||
| Esami diagnostici | Comune: Alanina amminotransferasi Aumentata, Peso diminuito | Comune: Peso diminuito |
| Non comune: Alanina amminotransferasi aumentata | ||
| Traumatismo, avvelenamento e complicazioni da procedura | Comune: Caduta | Non comune: Caduta |
| Classificazione per sistemi e organi/ Termine preferito | Tutte le ADR/Frequenza | ADR di grado 3-4/Frequenza |
| Infezioni ed infestazioni | Molto comune: Polmonite (infezioni batteriche, virali e micotiche, incluse infezioni opportunistiche) | Comune: Sepsi neutropenica, Polmonite (infezioni batteriche, virali e micotiche, incluse infezioni opportunistiche), Broncopolmonite, Infezione delle vie respiratorie, Infezione delle vie respiratorie superiori |
| Comune: Sepsi neutropenica, Broncopolmonite, Bronchite, Infezione delle vie respiratorie, Infezione delle vie respiratorie Superiori, Nasofaringite, Herpes zoster | Non comune: Bronchite, Herpes zoster | |
| Tumori benigni, maligni e nonspecificati (cisti e polipi compresi) | Non comune: Carcinoma cutaneo basocellulare, carcinoma cutaneo squamocellulare | Non comune: Carcinoma cutaneo basocellulare, carcinoma cutaneo squamocellulare |
| Patologie del sistema emolinfopoietico | Molto comune: Neutropenia, Trombocitopenia, Leucopenia, Anemia | Molto comune: Neutropenia, Trombocitopenia, Anemia |
| Comune: Neutropenia febbrile | Comune: Neutropenia febbrile, Leucopenia | |
| Disturbi del metabolismo e della nutrizione | Molto comune: Appetito ridotto | Comune: Iperkaliemia, Iponatriemia |
| Comune: Iperkaliemia, Iponatriemia | Non comune: Appetito ridotto | |
| Disturbi psichiatrici | Comune: Stato confusionale | Comune: Stato confusionale |
| Patologie del sistema nervoso | Comune: Riduzione del livello di coscienza, Neuropatia sensitiva periferica, Capogiro, Tremore | Comune: Riduzione del livello di coscienza |
| Non comune: Neuropatia sensitiva periferica, Capogiro, Tremore | ||
| Patologie dell’orecchio e del labirinto | Comune: Vertigine | Comune: Vertigine |
| Patologie vascolari | Comune: Trombosi venosa profonda | Non comune: Trombosi venosa profonda |
| Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche | Molto comune: Dispnea, Tosse | Comune: Dispnea |
| Comune: Embolia polmonare | Non comune: Embolia polmonare, Tosse | |
| Patologie gastrointestinali | Molto comune: Diarrea, Nausea, Costipazione | Comune: Diarrea, Vomito, Costipazione |
| Comune: Vomito, Emorragia gastrointestinale | Non comune: Nausea, Emorragia gastrointestinale | |
| Patologie epatobiliari | Non comune: Iperbilirubinemia | Non comune: Iperbilirubinemia |
| Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo | Comune: Eruzione cutanea, Prurito | Comune: Eruzione cutanea |
| Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo | Molto comune: Dolore osseo, Spasmi muscolari | Comune: Dolore osseo |
| Non comune Spasmi muscolari | ||
| Patologie renali e urinarie | Comune: Insufficienza renale, Ritenzione di urina | Comune: Insufficienza renale |
| Non comune: Ritenzione di urina | ||
| Patologie dell’apparato riproduttivo e dellamammella | Comune: Dolore pelvico | Comune: Dolore pelvico |
| Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione | Molto comune: Affaticamento, Piressia, Edema periferico | Comune: Affaticamento, Piressia, Edema periferico |
| Esami diagnostici | Comune: Conta dei neutrofili diminuita, Conta dei leucociti diminuita, Conta delle piastrine diminuita, Alanina amminotransferasi aumentata | Comune: Conta dei neutrofili diminuita, Conta dei leucociti diminuita, Conta delle piastrine diminuita, Alanina amminotransferasi aumentata |
| Classificazione per sistemi e organi/Termine preferito | Tutte le reazioni avverse /Frequenza | Reazioni avverse di grado 3-4 /Frequenza |
| Infezioni ed infestazioni | Non nota: Riattivazione dell’epatite B | Non nota: Riattivazione dell’epatite B |
| Patologie del sistema emolinfopoietico | Comune: Pancitopenia | Comune: Pancitopenia |
| Disturbi del metabolismo e della nutrizione | Comune: Iperuricemia | Comune: Iperuricemia |
| Non comune: Sindrome da lisi tumorale | Non comune: Sindrome da lisi tumorale | |
| Patologie del sistema nervoso | Comune: Emorragia intracranica | Non comune: Evento cerebrovascolare, Emorragia intracranica |
| Non comune: Evento cerebrovascolare | ||
| Patologie cardiache | Comune: Insufficienza cardiaca, Fibrillazione atriale, Infarto del miocardio | Comune: Insufficienza cardiaca, Fibrillazione atriale |
| Non comune: Infarto del miocardio | ||
| Disturbi del sistema immunitario | Comune: Angioedema, Orticaria | Non comune: Angioedema, Orticaria |
| Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche | Comune: Epistassi, Malattia polmonare interstiziale | Non comune: Epistassi, Malattia polmonare interstiziale |
| Patologie epatobiliari | Non comune: Epatite | |
| Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo | Non nota: Reazione da farmaci con eosinofilia e sintomi sistemici, Necrolisi epidermica tossica, Sindrome di Stevens-Johnson | Non nota: Reazione da farmaci con eosinofilia e sintomi sistemici, Necrolisi epidermica tossica, Sindrome di Stevens-Johnson |
| Esami diagnostici | Comune: Acido urico ematico aumentato | Non comune: Acido urico ematico aumentato |
Gravidanza e allattamento
Donne potenzialmente fertili / Contraccezione negli uomini e nelle donne Le donne potenzialmente fertili devono adottare un metodo contraccettivo efficace. In caso di gravidanza durante il trattamento con pomalidomide, la terapia deve essere sospesa e la paziente deve recarsi da un medico specialista con esperienza in teratologia che possa valutare la situazione ed esprimere un parere. In caso di gravidanza della partner di un paziente di sesso maschile che assume pomalidomide la partner deve essere informata di recarsi da un medico specialista o con esperienza in teratologia che possa valutare la situazione ed esprimere un parere. Pomalidomide è presente nel liquido seminale. Per precauzione, tutti i pazienti di sesso maschile che assumono pomalidomide devono utilizzare profilattici per l’intera durata del trattamento, durante la sospensione della dose e per 7 giorni dopo l’interruzione della terapia, qualora la propria partner sia in stato di gravidanza o potenzialmente fertile e non utilizzi alcun metodo anticoncezionale (vedere paragrafi 4.3 e 4.4). Gravidanza È atteso un effetto teratogeno di pomalidomide nell’uomo. Pomalidomide è controindicata durante la gravidanza e nelle donne potenzialmente fertili a meno che non siano soddisfatte tutte le condizioni per la prevenzione della gravidanza, vedere paragrafo 4.3 e paragrafo 4.4. Allattamento Non è noto se pomalidomide sia secreta nel latte materno umano. Pomalidomide è stata rilevata nel latte di ratto dopo somministrazione alla madre. Dato il potenziale di pomalidomide di causare reazioni avverse nei bambini allattati con latte materno, si deve decidere se sospendere l’allattamento con latte materno o l’assunzione del medicinale, tenendo conto del beneficio dell’allattamento con latte materno per il bambino e del beneficio della terapia per la donna. Fertilità È stato riscontrato che pomalidomide ha un impatto negativo sulla fertilità ed è teratogena negli animali. Pomalidomide ha attraversato la placenta ed è stata rilevata nel sangue fetale, dopo somministrazione a femmine di coniglio gravide, vedere paragrafo 5.3.
Conservazione
Questo medicinale non richiede alcuna condizione particolare di conservazione.