| ATC: L01XE01 | Descrizione tipo ricetta: RNRL - LIMITATIVA NON RIPETIB. |
Presenza Glutine:
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| Classe 1: A | Forma farmaceutica: COMPRESSE RIVESTITE |
Presenza Lattosio:
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Imatinib Mylan è indicato per il trattamento di • pazienti adulti e pediatrici con leucemia mieloide cronica (LMC) con cromosoma Philadelphia (bcr-abl) positivo (Ph+) di nuova diagnosi, per i quali il trapianto di midollo osseo non è considerato come trattamento di prima linea. • pazienti adulti e pediatrici con LMC Ph+ in fase cronica dopo il fallimento della terapia con interferone-alfa, o in fase accelerata o in crisi blastica. • pazienti adulti e pediatrici con leucemia linfoblastica acuta con cromosoma Philadelphia positivo (LLA Ph+) di nuova diagnosi integrato con chemioterapia. • pazienti adulti con LLA Ph+ recidivante o refrattaria come monoterapia. • pazienti adulti con malattie mielodisplastiche/mieloproliferative (MDS/MPD) associate a riarrangiamenti del gene del recettore per il fattore di crescita di origine piastrinica (PDGFR).• pazienti adulti con sindrome ipereosinofila avanzata (HES) e/o con leucemia eosinofila cronica (LEC) con riarrangiamento FIP1L1-PDGFRα. L’effetto di imatinib sull’esito del trapianto di midollo osseo non è stato determinato. Imatinib è indicato per • il trattamento di pazienti adulti con dermatofibrosarcoma protuberans (DFSP) non resecabile e pazienti adulti con DFSP recidivante e/o metastatico non eleggibili per la chirurgia. Nei pazienti adulti e pediatrici, l'efficacia di imatinib si basa sui valori globali di risposta ematologica e citogenetica e di sopravvivenza libera da progressione nella LMC, su valori di risposta ematologica e citogenetica nella LLA Ph+, MDS/MPD, su valori di risposta ematologica nelle HES/LEC e su valori di risposta obiettiva nei pazienti adulti con DFSP non operabili e/o metastatici. L’esperienza con imatinib in pazienti con MDS/MPD associata a riarrangiamenti del gene PDGFR è molto limitata (vedere paragrafo 5.1). Tranne che per i pazienti con nuova diagnosi di LMC in fase cronica, non ci sono sperimentazioni cliniche controllate che dimostrano un beneficio clinico o un aumento della sopravvivenza per queste patologie.
Scheda tecnica (RCP) Eccipienti:
Principi attivi che potrebbero aumentare le concentrazioni plasmatiche di imatinib: Le sostanze che inibiscono l’attività dell’isoenzima CYP3A4 del citocromo P450 (es. inibitori delleproteasi quali indinavir, lopinavir/ritonavir, ritonavir, saquinavir, telaprevir, nelfinavir, boceprevir;antifungini azolici incluso ketoconazolo, itraconazolo, posaconazolo, voriconazolo; alcuni macrolidi come eritromicina, claritromicina e telitromicina) potrebbero ridurre il metabolismo ed aumentare le concentrazioni di imatinib. È stato riscontrato un significativo aumento dell’esposizione a imatinib (i valori medi di Cmax e di AUC di imatinib sono aumentati rispettivamente del 26% e del 40%) nei soggetti sani in caso di somministrazione contemporanea di una singola dose di chetoconazolo (un inibitore del CYP3A4). È necessaria cautela nella somministrazione di imatinib con la famiglia di inibitori CYP3A4. Principi attivi che potrebbero ridurre le concentrazioni plasmatiche di imatinib: Le sostanze che stimolano l’attività del CYP3A4 (es. desametasone, fenitoina, carbamazepina, rifampicina, fenobarbitale, fosfenitoina, primidone o Hypericum perforatum, anche noto come erba di San Giovanni) possono ridurre significativamente l’esposizione a Imatinib, aumentando potenzialmente il rischio di fallimento terapeutico. Il pretrattamento con dosi multiple di rifampicina 600 mg seguite da una dose singola di 400 mg di Imatinib, ha determinato una diminuzione di Cmax, e di AUC (0-∞) di almeno il 54% e il 74% rispetto ai relativi valori senza trattamento con rifampicina. Risultati simili sono stati osservati in pazienti con gliomi maligni trattati con imatinib mentre assumevano farmaci antiepilettici induttori enzimatici (EIAED) quali carbamazepina, oxcarbazepina e fenitoina. L’AUC plasmatica di imatinib è stata ridotta del 73% rispetto ai pazienti non trattati con EIAED. L’uso concomitante di rifampicina o di forti induttori del CYP3A4 e di imatinib deve essere evitato. Principi attivi la cui concentrazione plasmatica può essere alterata da imatinib Imatinib aumenta i valori medi Cmax e AUC della simvastatina (substrato del CYP3A4) rispettivamente di 2 e 3,5 volte, indicando un'inibizione del CYP3A4 da parte di imatinib. Si raccomanda quindi cautela nella somministrazione di Imatinib con substrati del CYP3A4 con una stretta finestra terapeutica (es. ciclosporina, pimozide, tacrolimus, sirolimus, ergotamina, diergotamina, fentanil, alfentanil, terfenadina, bortezomib, docetaxel e chinidina). Imatinib potrebbe aumentare le concentrazioni plasmatiche di altri farmaci metabolizzati dal CYP3A4 (es. triazolo-benzodiazepina, diidropiridina, bloccanti dei canali del calcio, alcuni inibitori della HMG-CoA reduttasi, es. statine etc.). A causa del noto aumento dei rischi di sanguinamento in concomitanza con l’uso di imatinib (es. emorragia), i pazienti che richiedono anticoagulanti dovrebbero ricevere eparina standard o di basso peso molecolare, invece di derivati cumarinici come la warfarina. In vitro imatinib inibisce l’attività dell’isoenzima CYP2D6 del citocromo P450 a concentrazioni simili a quelle che influiscono sull’attività del CYP3A4. Imatinib 400 mg due volte al giorno ha avuto un effetto inibitorio sul metabolismo del metoprololo mediato da CYP2D6, con un aumento della Cmax e dell’AUC di circa il 23% (90% IC [1,16-1,30]). Aggiustamenti della dose non sembrano essere necessari quando imatinib è somministrato in concomitanza con substrati del CYP2D6, tuttavia si consiglia cautela per i substrati del CYP2D6 con una stretta finestra terapeutica come il metoprololo. In pazienti trattati con metoprololo deve essere preso in considerazione il monitoraggio clinico. In vitro, imatinib inibisce la O-glucuronidazione del paracetamolo con un valore Ki di 58,5 micromoli/l. Questa inibizione non è stata osservata in vivo dopo la somministrazione di 400 mg di imatinib e di 1000 mg di paracetamolo. Dosi più elevate di imatinib e paracetamolo non sono state studiate. Deve essere pertanto prestata attenzione quando si usano in modo concomitante dosi elevate di imatinib e paracetamolo. Nei pazienti tiroidectomizzati in trattamento con levotiroxina, può essere diminuita l’esposizione plasmatica alla levotiroxina in caso di somministrazione concomitante di imatinib (vedere paragrafo 4.4). Si raccomanda pertanto cautela. Il meccanismo dell’interazione osservata è, comunque, al momento non noto. Nei pazienti con LLA Ph+ ci sono esperienze cliniche di imatinib somministrato in concomitanza alla chemioterapia (vedere paragrafo 5.1), ma non sono state completamente caratterizzate le interazioni farmacologiche tra imatinib e regimi chemioterapici. Gli eventi avversi di imatinib, come epatotossicità, mielosoppressione o altri, potrebbero aumentare ed è stato riportato che l’uso concomitante con L-asparaginasi può essere associato ad un’aumentata epatotossicità (vedere paragrafo 4.8). Pertanto l’uso di imatinib in combinazione richiede una speciale precauzione.
Scheda tecnica (RCP) Composizione:
Ogni compressa rivestita con film contiene 100 mg di imatinib (come imatinib mesilato). Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.
Controindicazioni
Ipersensibilità al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1.
Posologia
La terapia deve essere iniziata da un medico esperto nel trattamento di pazienti con tumori ematologici e sarcomi maligni, come appropriato. Per dosaggi di 400 mg e superiori è disponibile una compressa da 400 mg (vedere le raccomandazioni sul dosaggio sotto riportate). La dose prescritta deve essere somministrata per via orale, durante un pasto e con un abbondante bicchiere d’acqua per ridurre il rischio di irritazioni gastrointestinali. Dosi di 400 mg e di 600 mg devono essere somministrate in un’unica somministrazione giornaliera, mentre una dose giornaliera di 800 mg deve essere somministrata come 400 mg due volte al giorno, al mattino e alla sera. Per i pazienti che non riescono a deglutire le compresse rivestite con film, le compresse possono essere sciolte in un bicchiere di acqua non gassata o succo di mela. Il numero di compresse necessario deve essere posto in volume appropriato di bevanda (circa 50 ml per una compressa da 100 mg e 200 ml per una compressa da 400 mg) e mescolato con un cucchiaio. La sospensione deve essere somministrata subito dopo la completa dissoluzione della(e) compressa(e). Posologia per la LMC in pazienti adulti Per i pazienti adulti con LMC in fase cronica il dosaggio raccomandato di imatinib è di 400 mg /die. La LMC in fase cronica è definita quando sono soddisfatte tutte le seguenti condizioni: blasti nel sangue e nel midollo osseo <15%, basofili nel sangue periferico <20%, piastrine > 100 x 109/ l. Per i pazienti adulti in fase accelerata il dosaggio raccomandato di imatinib è di 600 mg/die. La fase accelerata è definita dalla presenza di una qualsiasi delle seguenti condizioni: blasti nel sangue o nel midollo osseo ≥ 15% e <30%, blasti e promielociti nel sangue o nel midollo osseo (purchè i blasti siano <30%) ≥ 30%, basofili nel sangue periferico ≥ 20%, piastrine <100 x 109/ l (non correlate alla terapia). Per i pazienti adulti in crisi blastica il dosaggio raccomandato di Imatinib Mylan è di 600 mg/die. La crisi blastica è definita dalla presenza di blasti nel sangue o nel midollo osseo ≥30% o da malattia extramidollare diversa dalla epatosplenomegalia. Durata del trattamento: Negli studi clinici, il trattamento con imatinib è continuato fino alla progressione della malattia. Non è stato studiato l'effetto dell'interruzione del trattamento dopo il raggiungimento di una risposta citogenetica completa. È possibile aumentare le dosi da 400 mg a 600 mg o 800 mg in pazienti con malattia in fase cronica o da 600 mg a un massimo di 800 mg (somministrati con dosi da 400 mg due volte al giorno) nei pazienti in fase accelerata o con crisi blastica in assenza di gravi reazioni avverse al farmaco e grave neutropenia o trombocitopenia non associata alla leucemia nelle seguenti condizioni: progressione della malattia (in qualsiasi momento); mancato ottenimento di una risposta ematologica soddisfacente dopo almeno 3 mesi di trattamento; mancato ottenimento della risposta citogenetica dopo 12 mesi di trattamento; o perdita di una risposta ematologica e/o citogenetica precedentemente ottenuta. I pazienti devono essere strettamente monitorati a seguito dell'aumento della dose dato il potenziale aumento di incidenza delle reazioni avverse a dosaggi superiori. Posologia per la LMC in pazienti pediatrici Il dosaggio per i pazienti pediatrici deve essere calcolato sulla base della superficie corporea (mg/m2). A bambini con LMC in fase cronica e in fase avanzata si raccomanda la dose giornaliera di 340 mg/m2 (non superare la dose totale di 800 mg). La dose totale giornaliera può essere assunta in un’unica somministrazione o in alternativa può essere suddivisa in due somministrazioni, una al mattino e una alla sera. Le raccomandazioni per il dosaggio si basano al momento su un numero limitato di pazienti pediatrici (vedere paragrafi 5.1 e 5.2). Non ci sono dati nel trattamento dei bambini di età inferiore ai 2 anni. È possibile aumentare la dose giornaliera da 340 mg/m2 a 570 mg/m2 (non superare la dose totale di 800 mg) nella popolazione pediatrica in assenza di gravi reazioni avverse al farmaco e grave neutropenia o trombocitopenia non associata alla leucemia nelle seguenti circostanze: progressione della malattia (in qualsiasi momento); mancato ottenimento di una risposta ematologica soddisfacente dopo almeno 3 mesi di trattamento, mancato ottenimento di una risposta citogenetica dopo 12 mesi di trattamento; o perdita di una risposta ematologica e/o citogenetica precedentemente ottenuta. I pazienti devono essere strettamente monitorati dopo l’aumento di dose, data la potenziale maggior incidenza di reazioni avverse a dosaggi più alti. Posologia per LLA Ph+ in pazienti adulti Per i pazienti adulti con LLA Ph+ la dose raccomandata di Imatinib Mylan è di 600 mg/die. Ematologi esperti nella gestione di questa malattia devono supervisionare la terapia in tutte le fasi del trattamento. Schema di trattamento: Sulla base dei dati esistenti, Imatinib Mylan ha mostrato di essere efficace e sicuro quando viene somministrato a 600 mg/die in associazione a chemioterapia nelle fasi d’induzione, consolidamento e mantenimento (vedere paragrafo 5.1) utilizzate nel trattamento di pazienti adulti con LLA Ph+ di nuova diagnosi. La durata della terapia con Imatinib Mylan può variare in funzione dello schema di trattamento scelto, ma generalmente risultati migliori si sono raggiunti con esposizioni più prolungate a Imatinib Mylan. Per i pazienti adulti con LLA Ph+ recidivante o refrattaria, Imatinib Mylan in monoterapia a 600 mg/die risulta sicuro, efficace e può essere somministrato fino a progressione della malattia. Posologia per LLA Ph+ in pazienti pediatrici Per i pazienti pediatrici il dosaggio deve essere stabilito sulla base della superficie corporea (mg/m²). La dose di 340 mg/m² al giorno è raccomandata per pazienti pediatrici con LLA Ph + (senza superare la dose totale di 600 mg). Posologia per MDS/MPD Per i pazienti adulti con MDS/MPD il dosaggio raccomandato di Imatinib Mylan è di 400 mg/die. Durata del trattamento: Nell’unico studio clinico condotto finora, il trattamento con Imatinib Mylan è stato continuato fino a progressione della malattia (vedere paragrafo 5.1). Al momento dell’analisi, la durata mediana del trattamento era di 47 mesi (24 giorni - 60 mesi). Posologia per HES/LEC Per i pazienti adulti con HES/LEC il dosaggio raccomandato di Imatinib Mylan è 100 mg/die. Si può considerare un incremento della dose da 100 mg a 400 mg in assenza di reazioni avverse al farmaco, se le valutazioni dimostrano una risposta terapeutica insufficiente. Il trattamento deve essere continuato finché il paziente continua a trarne beneficio. Posologia per DFSP Per i pazienti adulti con DFSP la dose raccomandata di Imatinib Mylan è di 800 mg/die. Adeguamento della dose in caso di reazioni avverse Reazioni avverse non ematologiche Se dovesse presentarsi una reazione avversa non ematologica con l'uso di Imatinib Mylan, il trattamento deve essere sospeso fino alla risoluzione dell’evento. In seguito il trattamento può essere ripreso in modo appropriato, a seconda della gravità iniziale dell’evento. Se si verificano innalzamenti dei livelli di bilirubina superiori a 3 volte il normale limite massimo istituzionale (“Institutional upper limit of normal” IULN) o dei livelli di transaminasi epatiche superiori a 5 volte il limite IULN, Imatinib Mylan deve essere sospeso fintanto che i livelli di bilirubina siano tornati a valori inferiori a 1,5 volte il limite IULN e i livelli di transaminasi inferiori a 2,5 volte il limite IULN. Il trattamento con Imatinib Mylan può essere continuato con un dosaggio giornaliero ridotto. Negli adulti la dose deve essere ridotta da 400 a 300 mg o da 600 a 400 mg, o da 800 mg a 600 mg e nei bambini da 340 a 260 mg/m2/die. Reazioni avverse ematologiche Si raccomanda una riduzione della dose o l’interruzione del trattamento in caso di grave neutropenia e trombocitopenia, come indicato nella tabella seguente. Aggiustamenti della dose in caso di neutropenia e trombocitopenia:
| HES/LEC (dose iniziale di 100 mg) | ANC < 1,0 x 109/l e/o piastrine < 50 x 109/l | 1. Sospendere Imatinib Mylan fino a ANC ≥ 1,5 x 109/l e piastrine ≥ 75 x 109/l. |
| 2. Riprendere il trattamento con Imatinib Mylan alla dose precedente (es. prima della reazione avversa grave). | ||
| LMC in fase cronica, MDS/MPD (dose iniziale 400 mg) HES/LEC (dose 400 mg) | ANC <1,0 x 109/l e/o piastrine <50 x 109/l | 1. Sospendere Imatinib Mylan fino a ANC ≥1,5 x 109/l e piastrine ≥75 x 109/l. |
| 2. Riprendere il trattamento con Imatinib Mylan alla dose precedente (es. prima della reazione avversa grave). | ||
| 3. In caso si ripresenti ANC <1,0 x 109/l e/o piastrine <50 x 109/l, ripetere la fase 1 e la somministrazione di Imatinib Mylan ad un dosaggio ridotto di 300 mg. | ||
| LMC in fase cronica in pediatria (dose 340 mg/m2) | ANC <1,0 x 109/l e/o piastrine <50 x 109/l | 1. Sospendere Imatinib Mylan fino a ANC ≥1,5 x 109/l e piastrine ≥75 x 109/l. |
| 2. Riprendere il trattamento con Imatinib Mylan alla dose precedente (es. prima della reazione avversa grave). | ||
| 3. In caso si ripresenti ANC <1,0 x 109/l e/o piastrine <50 x 109/l, ripetere la fase 1 e la somministrazione di Imatinib Mylan al dosaggio ridotto di 260 mg/m2. | ||
| LMC in fase accelerata e crisi blastica e LLA Ph+ (dose iniziale 600 mg) | aANC <0,5 x 109/l e/o piastrine <10 x 109/l | Controllare se la citopenia è correlata alla leucemia (aspirazione o biopsia del midollo). |
| 2. Se la citopenia non è correlata alla leucemia, ridurre la dose di Imatinib Mylan a 400 mg. | ||
| 3. Se la citopenia persiste per 2 settimane, ridurre ulteriormente a 300 mg. | ||
| 4. Se la citopenia persiste per 4 settimane e continua a non essere ancora correlata alla leucemia, sospendere Imatinib Mylan finché ANC ≥1 x 109/l e le piastrine ≥20 x 109/l, quindi riprendere il trattamento a 300 mg. | ||
| LMC in fase accelerata e crisi blastica in pediatria (dose iniziale 340 mg/m2) | aANC <0,5 x 109/l e/o piastrine <10 x 109/l | 1. Controllare se la citopenia è correlata alla leucemia (aspirazione o biopsia midollare). |
| 2. Se la citopenia non è correlata alla leucemia, ridurre la dose di Imatinib Mylan a 260 mg/m2. | ||
| 3. Se la citopenia persiste per 2 settimane ridurre ulteriormente a 200 mg/m2. | ||
| 4. Se la citopenia persiste per 4 settimane e continua a non essere correlata alla leucemia, sospendere Imatinib Mylan finché ANC ≥1 x 109/l e le piastrine ≥20 x 109/l, quindi riprendere il trattamento a 200 mg/m2. | ||
| DFSP (dose 800 mg) | aANC <1,0 x 109/l e/o piastrine <5 x 109/l | 1. Sospendere Imatinib Mylan fino a ANC ≥1,5 x 109/l e piastrine ≥75 x 109/l. |
| 2. Riprendere il trattamento con Imatinib Mylan a 600 mg. | ||
| 3. In caso si ripresenti ANC <1,0 x 109/l e/o piastrine <50 x 109/l, ripetere il punto 1 e riprendere Imatinib Mylan ad un dosaggio ridotto di 400 mg. |
| Disfunzione epatica | Analisi della funzione epatica |
| Lieve | Bilirubina totale: = 1,5 ULN |
| AST: >ULN (può essere normale o <ULN se la bilirubina totale è >ULN) | |
| Moderata | Bilirubina totale: >1,5-3,0 ULN AST: qualunque |
| AST: qualunque | |
| Grave | Bilirubina totale: >3-10 ULN AST: qualunque |
| AST: qualunque |
Avvertenze e precauzioni
Quando imatinib è somministrato insieme ad altri medicinali, sono possibili interazioni farmacologiche. Si deve prestare cautela quando si somministra imatinib con inibitori delle proteasi, antifungini azolici, alcuni macrolidi (vedere paragrafo 4.5), substrati del CYP3A4 con una ristretta finestra terapeutica (es. ciclosporina, pimozide, tacrolimus, sirolimus, ergotamina, diergotamina, fentanil, alfentanil, terfenadina, bortezomib, docetaxel, chinidina) o warfarina e altri derivati cumarinici (vedere paragrafo 4.5). L’uso concomitante di imatinib e di medicinali che inducono il CYP3A4 (es. desametasone, fenitoina, carbamazepina, rifampicina, fenobarbitale o Hypericum perforatum, anche noto come erba di San Giovanni) può ridurre significativamente l’esposizione a Imatinib Mylan, aumentando potenzialmente il rischio di fallimento terapeutico. Pertanto l’uso concomitante di forti induttori del CYP3A4 e di imatinib deve essere evitato (vedere paragrafo 4.5). Ipotiroidismo Sono stati riportati casi clinici di ipotiroidismo in pazienti tiroidectomizzati in trattamento sostitutivo con levotiroxina durante la terapia con imatinib (vedere paragrafo 4.5). In tali pazienti si devono monitorare attentamente i livelli dell’ormone tireostimolante (TSH). Epatotossicità Il metabolismo di imatinib è principalmente epatico, e solo il 13% dell'escrezione avviene attraverso i reni. Nei pazienti con disfunzione epatica (lieve, moderata o grave), l'esame del sangue periferico e gli enzimi epatici devono essere attentamente monitorati (vedere paragrafi 4.2, 4.8 e 5.2). Con imatinib sono stati osservati casi di danno epatico, comprendenti insufficienza epatica e necrosi epatica. Quando imatinib è associato a regimi di chemioterapia ad alte dosi, è stato riscontrato un aumento delle reazioni epatiche gravi. La funzione epatica deve essere attentamente monitorata in situazioni in cui imatinib è unito a regimi di chemioterapia, noti anche per essere associati a disfunzione epatica (vedere paragrafi 4.5 e 4.8). Ritenzione di fluidi Sono stati segnalati casi di grave ritenzione di fluidi (effusione pleurica, edema, edema polmonare, ascite, edema superficiale) approssimativamente nel 2,5% dei pazienti con LMC di nuova diagnosi trattati con Imatinib Mylan. Pertanto è altamente raccomandato di pesare regolarmente i pazienti. Un imprevisto rapido aumento di peso deve essere accuratamente esaminato e se necessario devono essere adottate appropriate cure di supporto e misure terapeutiche. Negli studi clinici, vi è un aumento dell'incidenza di questi eventi nelle persone anziane e in quelle con storia pregressa di malattie cardiache. Pertanto, si deve prestare attenzione nei pazienti con disfunzione cardiaca. Pazienti con malattia cardiaca I pazienti con malattia cardiaca, con fattori di rischio per l’insufficienza cardiaca o storia di insufficienza renale devono essere monitorati attentamente e tutti i pazienti con segni o sintomi correlati all’insufficienza cardiaca o renale devono essere valutati e trattati. In pazienti con sindrome ipereosinofila (HES) con infiltrazione occulta delle cellule HES all’interno del miocardio, casi isolati di shock cardiogeno/disfunzione del ventricolo sinistro sono stati associati con degranulazione delle cellule HES subito dopo l’inizio della terapia con imatinib. La condizione è stata riportata come reversibile con la somministrazione di steroidi per via sistemica, di misure di supporto emodinamico e con la sospensione temporanea di imatinib. Poiché sono stati riportati non comunemente eventi avversi cardiaci con imatinib, si deve valutare con attenzione il rapporto beneficio/rischio della terapia con imatinib nella popolazione di pazienti con HES/LEC prima di iniziare il trattamento. Le malattie mielodisplastiche/mieloproliferative con riarrangiamenti del gene PDGFR potrebbero essere associate a livelli elevati di eosinofili. Pertanto nei pazienti con HES/LEC e nei pazienti con MDS/MPD associate a livelli elevati di eosinofili, prima della somministrazione di imatinib, si deve considerare la valutazione di un cardiologo, l’esecuzione di un ecocardiogramma e la determinazione della troponina sierica. Se uno dei due è fuori dalla norma, si devono considerare, all’inizio della terapia, il controllo periodico di un cardiologo e l’uso profilattico di steroidi per via sistemica (1-2 mg/kg) da una a due settimane in concomitanza con l’inizio della terapia. Microangiopatia trombotica Gli inibitori della tirosina-chinasi Bcr-Abl (TKI) sono stati associati alla microangiopatia trombotica (TMA), incluse segnalazioni di casi individuali per Imatinib Mylan (vedere paragrafo 4.8). Se evidenze di laboratorio o cliniche associate alla TMA si verificano in un paziente che riceve Imatinib Mylan, il trattamento deve essere interrotto e deve essere completata una valutazione approfondita della TMA, inclusa l’attività di ADAMTS13 e la determinazione dell’anticorpo anti-ADAMTS13. Se gli anticorpi anti-ADAMTS13 sono elevati in presenza di una bassa attività di ADAMTS13, il trattamento con Imatinib Mylan non deve essere ripreso. Emorragia gastrointestinale Ectasia vascolare gastrica antrale (GAVE), una causa rara di emorragia gastrointestinale, è stata riportata nell’esperienza post-marketing in pazienti con LMC, LLA e altre malattie (vedere paragrafo 4.8). Quando necessario, può essere considerata la sospensione del trattamento con Imatinib Mylan. Sindrome da lisi tumorale A causa del possibile verificarsi della sindrome da lisi tumorale (TLS), prima di iniziare imatinib si raccomanda la correzione di una disidratazione clinicamente significativa e il trattamento di alti livelli di acido urico (vedere paragrafo 4.8). Riattivazione dell'epatite B Si sono verificati casi di riattivazione dell'epatite B in pazienti portatori cronici del virus dopo che questi pazienti hanno assunto inibitori della tirosina chinasi BCR-ABL. In alcuni casi si è verificata insufficienza epatica acuta o epatite fulminante che ha portato al trapianto di fegato o ad un esito fatale. I pazienti devono essere sottoposti al test per l’HBV prima di iniziare il trattamento con Imatinib Mylan. Un esperto in malattie epatiche e nel trattamento dell’epatite B deve essere consultato prima dell’inizio della terapia nei pazienti risultati positivi all’epatite B (inclusi i pazienti con malattia attiva) e nei pazienti che risultano positivi all’infezione da HBV durante il trattamento. I portatori di HBV che necessitano del trattamento con Imatinib Mylan devono essere attentamente monitorati per segni e sintomi di infezione attiva da HBV durante tutta la terapia e per diversi mesi dopo la cessazione della terapia (vedere paragrafo 4.8). Analisi di laboratorio Durante la terapia con imatinib effettuare regolarmente un conteggio ematico completo. Il trattamento con imatinib di pazienti affetti da LMC è stato associato a neutropenia o trombocitopenia. Tuttavia il verificarsi di queste citopenie è probabilmente correlato allo stadio della malattia trattata ed è risultato più frequente nei pazienti con LMC in fase accelerata o crisi blastica rispetto ai pazienti con LMC in fase cronica. Il trattamento con imatinib può essere interrotto o la dose può essere ridotta come raccomandato nel paragrafo 4.2. Nei pazienti trattati con imatinib la funzione epatica (transaminasi, bilirubina, fosfatasi alcalina) deve essere monitorata regolarmente. Nei pazienti con funzionalità renale compromessa, l’esposizione plasmatica di imatinib sembra essere maggiore rispetto a quella osservata in pazienti con normale funzionalità renale, probabilmente a causa di elevati livelli plasmatici di alfa glicoproteina acida (AGP), proteina a cui si lega imatinib, in questi pazienti. Ai pazienti con compromissione renale deve essere somministrata la minima dose iniziale. I pazienti con grave compromissione renale devono essere trattati con cautela. La dose può essereridotta se non tollerata (vedere paragrafi 4.2 e 5.2). Il trattamento a lungo termine con imatinib può essere associato ad una riduzione della funzione renale clinicamente significativa. Pertanto la funzionalità renale deve essere valutata prima dell’inizio della terapia con imatinib e strettamente monitorata durante la terapia, con particolare attenzione a quei pazienti che presentano fattori di rischio per disfunzione renale. Se si osserva disfunzione renale, deve essere appropriatamente gestita e trattata in conformità con le linee guida standard di trattamento. Popolazione pediatrica Casi di ritardo della crescita sono stati segnalati in bambini e pre-adolescenti in trattamento con imatinib. Gli effetti a lungo termine del trattamento prolungato con imatinib sulla crescita nei bambini non sono noti. Pertanto si raccomanda un attento monitoraggio della crescita nei bambini in trattamento con Imatinib Mylan (vedere paragrafo 4.8).
Interazioni
Principi attivi che potrebbero aumentare le concentrazioni plasmatiche di imatinib: Le sostanze che inibiscono l’attività dell’isoenzima CYP3A4 del citocromo P450 (es. inibitori delleproteasi quali indinavir, lopinavir/ritonavir, ritonavir, saquinavir, telaprevir, nelfinavir, boceprevir;antifungini azolici incluso ketoconazolo, itraconazolo, posaconazolo, voriconazolo; alcuni macrolidi come eritromicina, claritromicina e telitromicina) potrebbero ridurre il metabolismo ed aumentare le concentrazioni di imatinib. È stato riscontrato un significativo aumento dell’esposizione a imatinib (i valori medi di Cmax e di AUC di imatinib sono aumentati rispettivamente del 26% e del 40%) nei soggetti sani in caso di somministrazione contemporanea di una singola dose di chetoconazolo (un inibitore del CYP3A4). È necessaria cautela nella somministrazione di imatinib con la famiglia di inibitori CYP3A4. Principi attivi che potrebbero ridurre le concentrazioni plasmatiche di imatinib: Le sostanze che stimolano l’attività del CYP3A4 (es. desametasone, fenitoina, carbamazepina, rifampicina, fenobarbitale, fosfenitoina, primidone o Hypericum perforatum, anche noto come erba di San Giovanni) possono ridurre significativamente l’esposizione a Imatinib, aumentando potenzialmente il rischio di fallimento terapeutico. Il pretrattamento con dosi multiple di rifampicina 600 mg seguite da una dose singola di 400 mg di Imatinib, ha determinato una diminuzione di Cmax, e di AUC (0-∞) di almeno il 54% e il 74% rispetto ai relativi valori senza trattamento con rifampicina. Risultati simili sono stati osservati in pazienti con gliomi maligni trattati con imatinib mentre assumevano farmaci antiepilettici induttori enzimatici (EIAED) quali carbamazepina, oxcarbazepina e fenitoina. L’AUC plasmatica di imatinib è stata ridotta del 73% rispetto ai pazienti non trattati con EIAED. L’uso concomitante di rifampicina o di forti induttori del CYP3A4 e di imatinib deve essere evitato. Principi attivi la cui concentrazione plasmatica può essere alterata da imatinib Imatinib aumenta i valori medi Cmax e AUC della simvastatina (substrato del CYP3A4) rispettivamente di 2 e 3,5 volte, indicando un'inibizione del CYP3A4 da parte di imatinib. Si raccomanda quindi cautela nella somministrazione di Imatinib con substrati del CYP3A4 con una stretta finestra terapeutica (es. ciclosporina, pimozide, tacrolimus, sirolimus, ergotamina, diergotamina, fentanil, alfentanil, terfenadina, bortezomib, docetaxel e chinidina). Imatinib potrebbe aumentare le concentrazioni plasmatiche di altri farmaci metabolizzati dal CYP3A4 (es. triazolo-benzodiazepina, diidropiridina, bloccanti dei canali del calcio, alcuni inibitori della HMG-CoA reduttasi, es. statine etc.). A causa del noto aumento dei rischi di sanguinamento in concomitanza con l’uso di imatinib (es. emorragia), i pazienti che richiedono anticoagulanti dovrebbero ricevere eparina standard o di basso peso molecolare, invece di derivati cumarinici come la warfarina. In vitro imatinib inibisce l’attività dell’isoenzima CYP2D6 del citocromo P450 a concentrazioni simili a quelle che influiscono sull’attività del CYP3A4. Imatinib 400 mg due volte al giorno ha avuto un effetto inibitorio sul metabolismo del metoprololo mediato da CYP2D6, con un aumento della Cmax e dell’AUC di circa il 23% (90% IC [1,16-1,30]). Aggiustamenti della dose non sembrano essere necessari quando imatinib è somministrato in concomitanza con substrati del CYP2D6, tuttavia si consiglia cautela per i substrati del CYP2D6 con una stretta finestra terapeutica come il metoprololo. In pazienti trattati con metoprololo deve essere preso in considerazione il monitoraggio clinico. In vitro, imatinib inibisce la O-glucuronidazione del paracetamolo con un valore Ki di 58,5 micromoli/l. Questa inibizione non è stata osservata in vivo dopo la somministrazione di 400 mg di imatinib e di 1000 mg di paracetamolo. Dosi più elevate di imatinib e paracetamolo non sono state studiate. Deve essere pertanto prestata attenzione quando si usano in modo concomitante dosi elevate di imatinib e paracetamolo. Nei pazienti tiroidectomizzati in trattamento con levotiroxina, può essere diminuita l’esposizione plasmatica alla levotiroxina in caso di somministrazione concomitante di imatinib (vedere paragrafo 4.4). Si raccomanda pertanto cautela. Il meccanismo dell’interazione osservata è, comunque, al momento non noto. Nei pazienti con LLA Ph+ ci sono esperienze cliniche di imatinib somministrato in concomitanza alla chemioterapia (vedere paragrafo 5.1), ma non sono state completamente caratterizzate le interazioni farmacologiche tra imatinib e regimi chemioterapici. Gli eventi avversi di imatinib, come epatotossicità, mielosoppressione o altri, potrebbero aumentare ed è stato riportato che l’uso concomitante con L-asparaginasi può essere associato ad un’aumentata epatotossicità (vedere paragrafo 4.8). Pertanto l’uso di imatinib in combinazione richiede una speciale precauzione.
Effetti indesiderati
I pazienti con tumori in stadi avanzati potrebbero presentare numerose condizioni cliniche poco chiare che rendono difficile valutare la causa delle reazioni avverse data la varietà di sintomi correlati alla malattia di base, alla sua progressione e alla somministrazione contemporanea di numerosi medicinali. Negli studi clinici sulla LMC la sospensione del farmaco per reazioni avverse associate al farmaco stesso è stata osservata nel 2,4% dei pazienti di nuova diagnosi, nel 4% dei pazienti in fase cronica avanzata dopo fallimento della terapia con interferone, nel 4% dei pazienti in fase accelerata dopo fallimento della terapia con interferone e nel 5% dei pazienti con crisi blastica dopo fallimento della terapia con interferone. Le reazioni avverse erano simili in tutte le indicazioni. Le reazioni avverse associate al farmaco segnalate più comunemente (≥10%) sono state nausea lieve, vomito, diarrea, dolori addominali, fatica, mialgia, crampi muscolari ed eruzioni cutanee. In tutti gli studi sono stati comunemente riscontrati edemi superficiali, descritti primariamente come edemi periorbitali o agli arti inferiori. Tuttavia raramente questi edemi sono risultati gravi e possono essere gestiti con diuretici, altre misure di supporto o riducendo la dose di imatinib. Quando imatinib è stato associato a chemioterapia ad alte dosi nei pazienti con LLA Ph+, si è osservata tossicità epatica transitoria in termini di aumento delle transaminasi ed iperbilirubinemia. Considerati i limitati dati di sicurezza disponibili, gli eventi avversi riportati finora nei bambini sono in linea con il profilo di sicurezza noto nei pazienti adulti con LLA Ph +. Nonostante i dati di sicurezza per i bambini affetti da LLA Ph + siano molto limitati non è stato identificato nessun nuovo problema di safety. Varie reazioni avverse come effusione pleurica, ascite, edemi polmonari e rapido aumento del peso corporeo con o senza edemi superficiali possono essere descritte collettivamente come “ritenzione di fluidi”. Queste reazioni possono essere gestite generalmente sospendendo temporaneamente il trattamento con imatinib e con diuretici e altre misure terapeutiche di supporto adeguate. Alcune di queste reazioni, tuttavia, possono essere gravi o rischiose per la vita dei soggetti e diversi pazienti con crisi blastica sono deceduti con un complesso quadro clinico di effusione pleurica, insufficienza cardiaca congestizia e insufficienza renale. Nessun particolare aspetto di safety è emerso dagli studi clinici condotti in pazienti pediatrici. Reazioni avverse Le reazioni avverse riportate come più di un caso isolato, sono elencate di seguito, secondo classificazione sistemica organica e frequenza. Le categorie di frequenza sono definite utilizzando la seguente convenzione: molto comune (≥1/10), comune (≥1/100, <1/10), non comune (≥1/1.000, <1/100), raro (≥1/10.000, <1/1.000), molto raro (<1/10.000), non nota (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili). All’interno di ciascuna classe di frequenza, gli effetti indesiderati sono riportati in ordine di frequenza, il più frequente per primo. Le reazioni avverse e le loro frequenze sono riportate nella Tabella 1. Tabella 1 Tabella riepilogativa delle reazioni avverse
| Infezioni e infestazioni | ||
| Non comune: | Herpes zoster, herpes simplex, rinofaringite, polmonite 1, sinusite, cellulite, infezione delle vie respiratorie superiori, influenza, infezione del tratto urinario, gastroenterite, sepsi | |
| Raro: | Infezione micotica | |
| Non noto: | Riattivazione dell’epatite B | |
| Tumori benigni, maligni e non specificati (cisti e polipi compresi) | ||
| Raro: | Sindrome da lisi tumorale | |
| Non noto: | Emorragia tumorale/necrosi tumorale* | |
| Disturbi del sistema immunitario | ||
| Non noto: | Shock anafilattico* | |
| Patologie del sistema emolinfopoietico | ||
| Molto comune: | Neutropenia, trombocitopenia, anemia | |
| Comune: | Pancitopenia, neutropenia febbrile | |
| Non comune: | Trombocitemia, linfopenia, depressione midollare, eosinofilia, linfoadenopatia | |
| Raro: | Anemia emolitica, microangiopatia trombotica | |
| Disturbi del metabolismo e della nutrizione | ||
| Comune: | Anoressia | |
| Non comune: | Ipokaliemia, aumento dell’appetito, ipofosfatemia, diminuzione dell’appetito, disidratazione, gotta, iperuricemia, ipercalcemia, iperglicemia, iponatriemia | |
| Raro: | Iperkaliemia, ipomagnesiemia | |
| Disturbi psichiatrici | ||
| Comune: | Insonnia | |
| Non comune: | Depressione, riduzione della libido, ansia | |
| Raro: | Stato confusionale | |
| Patologie del sistema nervoso | ||
| Molto comune: | Cefalea² | |
| Comune: | Capogiri, parestesia, alterazioni del gusto, ipoestesia | |
| Non comune: | Emicrania, sonnolenza, sincope, neuropatia periferica, indebolimento della memoria, sciatalgia, sindrome delle gambe senza riposo, tremore, emorragia cerebrale | |
| Raro: | Aumento della pressione intracranica, convulsioni, neurite ottica | |
| Non noto: | Edema cerebrale* | |
| Patologie dell'occhio | ||
| Comune: | Edema delle palpebre, aumento della lacrimazione, emorragia congiuntivale, congiuntivite, secchezza oculare, offuscamento della visione | |
| Non comune: | Irritazione oculare, dolore oculare, edema orbitale, emorragia della sclera, emorragia retinica, blefarite, edema maculare | |
| Raro: | Cataratta, glaucoma, papilledema | |
| Non noto: | Emorragia del corpo vitreo* | |
| Patologie dell'orecchio e del labirinto | ||
| Non comune: | Vertigini, acufeni, perdita di udito | |
| Patologie cardiache | ||
| Non comune: | Palpitazioni, tachicardia, scompenso cardiaco congestizio³ , edema polmonare | |
| Raro: | Aritmia, fibrillazione atriale, arresto cardiaco, infarto miocardico, angina pectoris, effusione pericardica | |
| Non noto: | Pericardite*, tamponamento cardiaco* | |
| Patologie vascolari4 | ||
| Comune: | Vampate, emorragia | |
| Non comune: | Ipertensione, ematoma, ematoma subdurale, raffreddamento delle estremità, ipotensione, fenomeno di Raynaud | |
| Non noto: | Trombosi/embolia* | |
| Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche | ||
| Comune: | Dispnea, epistassi, tosse | |
| Non comune: | Effusione pleurica5, dolore faringolaringeo, faringite | |
| Raro: | Dolore pleuritico, fibrosi polmonare, ipertensione polmonare, emorragia polmonare | |
| Non noto: | Insufficienza respiratoria acuta10*, malattia polmonare interstiziale* | |
| Patologie gastrointestinali | ||
| Molto comune: | Nausea, diarrea, vomito, dispepsia, dolori addominali6 | |
| Comune: | Flatulenza, distensione addominale, reflusso gastroesofageo, stipsi, secchezza della bocca, gastrite | |
| Non comune: | Stomatite, ulcerazione della bocca, emorragia gastrointestinale7, eruttazione, melena, esofagite, ascite, ulcera gastrica, ematemesi, cheilite, disfagia, pancreatite | |
| Raro: | Colite, ileo, malattia infiammatoria intestinale | |
| Non noto: | Ostruzione ileo/intestinale*, perforazione gastrointestinale*, diverticolite*, ectasia vascolare gastrica antrale (GAVE)* | |
| Patologie epatobiliari | ||
| Comune: | Aumento degli enzimi epatici | |
| Non comune: | Iperbilirubinemia, epatite, ittero | |
| Raro: | Insufficienza epatica8, necrosi epatica | |
| Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo | ||
| Molto comune: | Edema periorbitale, dermatite/eczema/eruzione cutanea | |
| Comune: | Prurito, edema facciale, secchezza della cute, eritema, alopecia, sudorazione notturna, reazioni di fotosensibilità | |
| Non comune: | Eruzione cutanea pustolosa, contusioni, aumento della sudorazione, orticaria, ecchimosi, aumento della tendenza a sviluppare lividi, ipotricosi, ipopigmentazione cutanea, dermatite esfoliativa, onicoclasia, follicolite, petecchie, psoriasi, porpora, iperpigmentazione cutanea, eruzioni bollose | |
| Raro: | Dermatosi neutrofila febbrile acuta (sindrome di Sweet), alterazione del colore delle unghie, edema angioneurotico, eruzione cutanea vescicolare, eritema multiforme, vasculite leucocitoclastica, sindrome di Stevens-Johnson, pustolosi esantematosa generalizzata acuta (AGEP) | |
| Non noto: | Sindrome da eritrodisestesia palmo-plantare*, cheratosi lichenoide*, lichen Planus*, necrolisi epidermica tossica*, reazione cutanea da farmaco con eosinofilia e sintomi sistemici (DRESS)* | |
| Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo | ||
| Molto comune: | Spasmi e crampi muscolari, dolore muscoloscheletrico incluso mialgia, artralgia, dolore osseo9 | |
| Comune: | Gonfiore articolare | |
| Non comune: | Rigidità articolare e muscolare | |
| Raro: | Debolezza muscolare, artrite, rabdomiolisi/miopatia | |
| Non noto: | Necrosi avascolare/necrosi dell’anca*, ritardo della crescita nei bambini* | |
| Patologie renali e urinarie | ||
| Non comune: | Dolore renale, ematuria, insufficienza renale acuta, pollachiuria | |
| Non noto: | Insufficienza renale cronica | |
| Patologie dell'apparato riproduttivo e della mammella | ||
| Non comune: | Ginecomastia, disfunzione erettile, menorragia, mestruazioni irregolari, disfunzione sessuale, dolore al capezzolo, ingrossamento della mammella, edema scrotale | |
| Raro: | Corpo luteo emorragico/cisti ovarica emorragica | |
| Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione | ||
| Molto comune: | Ritenzione idrica ed edema, affaticamento | |
| Comune: | Debolezza, febbre, anasarca, brividi, tremore | |
| Non comune: | Dolore toracico, malessere | |
| Esami diagnostici | ||
| Molto comune: | Aumento di peso | |
| Comune: | Diminuzione di peso | |
| Non comune: | Aumento della creatinina ematica, aumento della creatinfosfochinasi ematica, aumento del lattato deidrogenasi ematica, aumento della fosfatasi alcalina ematica | |
| Raro: | Aumento dell’amilasi ematica | |
Gravidanza e allattamento
Donne potenzialmente fertili Alle donne in età fertile deve essere segnalata la necessità di utilizzare misure contraccettive efficaci durante il trattamento. Gravidanza Vi sono dati limitati riguardanti l’uso di imatinib in donne in gravidanza. Ci sono state segnalazioni post-marketing di aborti spontanei e anomalie congenite infantili in donne che erano in trattamento con imatinib. Tuttavia, gli studi sugli animali hanno mostrato una tossicità riproduttiva (vedere paragrafo 5.3) e il rischio potenziale per il feto non è noto. Imatinib non deve essere usato durante la gravidanza, se non in caso di assoluta necessità. In caso di somministrazione in gravidanza, informare la paziente circa il potenziale rischio per il feto. Allattamento Ci sono informazioni limitate riguardanti la distribuzione di imatinib nel latte materno. Valutazioni in due donne che allattavano hanno mostrato che sia imatinib sia il suo metabolita attivo possono essere distribuiti nel latte materno. Il rapporto latte/plasma, valutato in una singola paziente, è stato determinato essere 0,5 per imatinib e 0,9 per il metabolita, suggerendo una maggiore distribuzione del metabolita nel latte. Tenendo in considerazione la concentrazione combinata di imatinib e del metabolita e la massima assunzione giornaliera di latte dei neonati, l’esposizione totale sembrerebbe essere bassa (circa il 10% di una dose terapeutica). Tuttavia, poiché gli effetti di un’esposizione a basse dosi nei neonati non sono noti, le donne che stanno assumendo imatinib non devono allattare. Fertilità In studi non clinici, la fertilità dei ratti di sesso maschile e femminile non è stata influenzata (vedere paragrafo 5.3). Non sono stati condotti studi in pazienti trattati con imatinib per valutarne l’effetto sulla fertilità e la spermatogenesi. I pazienti che sono preoccupati per la loro fertilità durante il trattamento con imatinib devono consultare il medico.
Conservazione
Questo medicinale non richiede alcuna condizione particolare di conservazione.