EXVIERA56CPR RIV 250MG

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€1.668,23
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ATC: J05AP09	Descrizione tipo ricetta: RNRL - LIMITATIVA NON RIPETIB.	Presenza Glutine:
Classe 1: A	Forma farmaceutica: COMPRESSE RIVESTITE	Presenza Lattosio:

Exviera è indicato in associazione ad altri medicinali per il trattamento dell’epatite C cronica (chronic hepatitis C, CHC) negli adulti (vedere paragrafi 4.2, 4.4 e 5.1). Per l’attività specifica per il genotipo del virus dell’epatite C (HCV), vedere paragrafi 4.4 e 5.1.

Scheda tecnica (RCP) Eccipienti:

Dasabuvir deve essere sempre somministrato insieme a ombitasvir/paritaprevir/ritonavir. Quando co-somministrati, essi esercitano effetti reciproci l’uno sull’altro (vedere paragrafo 5.2). Pertanto, il profilo di interazione dei composti deve essere considerato come una combinazione. Interazioni farmacodinamiche La co-somministrazione con induttori enzimatici può aumentare il rischio di eventi avversi e di aumento dei livelli di ALT (vedere la Tabella 2). La co-somministrazione con etinilestradiolo può aumentare il rischio di aumento dei livelli di ALT (vedere paragrafi 4.3 e 4.4). Gli induttori enzimatici controindicati sono elencati nel paragrafo 4.3. Interazioni farmacocinetiche Potenziale di dasabuvir di influenzare la farmacocinetica di altri medicinali Gli studi di interazione farmacologica in vivo hanno valutato l’effetto netto del trattamento di associazione, incluso quello con ritonavir. La sezione che segue descrive gli specifici trasportatori ed enzimi metabolizzanti che sono influenzati da dasabuvir quando associato con ombitasvir/paritaprevir/ritonavir. Vedere la Tabella 2 per una guida alle interazioni potenziali con altri medicinali e alle raccomandazioni posologiche relative a dasabuvir somministrato con ombitasvir/paritaprevir/ritonavir. Medicinali metabolizzati dal CYP3A4 Si rimanda al Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto di ombitasvir/paritaprevir/ritonavir per maggiori dettagli (vedere anche la Tabella 2). Medicinali trasportati dalla famiglia dei polipeptidi trasportatori di anioni organici (organic anion transporting polypeptides, OATP) Si rimanda al Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto di ombitasvir/paritaprevir/ritonavir per i dettagli sui substrati di OATP1B1, OATP1B3 e OATP2B1 (vedere anche la Tabella 2). Medicinali trasportati dalla proteina di resistenza del cancro al seno (Breast Cancer Resistance Protein, BCRP) Dasabuvir è un inibitore della BCRP in vivo. La co-somministrazione di dasabuvir con ombitasvir/paritaprevir/ritonavir insieme a medicinali che sono substrati di BCRP può aumentare le concentrazioni plasmatiche di tali substrati trasportatori, con possibile necessità di aggiustamenti di dose/monitoraggio clinico. Tali medicinali includono sulfasalazina, imatinib e alcune statine (vedere la Tabella 2). Vedere anche la Tabella 2 per avvertenze specifiche relative a rosuvastatina, che è stata valutata in uno studio di interazione farmacologica. Medicinali trasportati dalla P-gp a livello intestinale Sebbene dasabuvir sia un inibitore in vitro della P-gp, nessuna variazione significativa è stata osservata nell’esposizione al substrato della P-gp, digossina, quando somministrato con dasabuvir e ombitasvir/paritaprevir/ritonavir. Non si può escludere che dasabuvir aumenti l’esposizione sistemica a dabigatran etexilato a causa dell’inibizione della P-gp a livello intestinale. Medicinali metabolizzati per glucuronidazione Dasabuvir è un inibitore di UGT1A1 in vivo. La co-somministrazione di dasabuvir con medicinali che sono principalmente metabolizzati da UGT1A1 conduce a un aumento delle concentrazioni plasmatiche di tali medicinali; un monitoraggio clinico di routine è raccomandato per i medicinali con indice terapeutico ristretto (ad es., levotiroxina). Vedere anche la Tabella 2 per le avvertenze specifiche relative a raltegravir e buprenorfina, che sono stati valutati in studi di interazione farmacologica. Inoltre, è stato scoperto che dasabuvir inibisce UGT1A4, 1A6 e UGT2B7 intestinale in vitro a concentrazioni rilevanti in vivo. Medicinali metabolizzati dal CYP2C19 La co-somministrazione di dasabuvir con ombitasvir/paritaprevir/ritonavir può ridurre l’esposizione ai medicinali che sono metabolizzati dal CYP2C19 (ad es., lansoprazolo, esomeprazolo, s-mefenitoina), tale effetto può richiedere un aggiustamento della dose/di monitoraggio clinico. I substrati del CYP2C19 valutati in studi di interazione farmacologica includono omeprazolo ed escitalopram (Tabella 2). Medicinali metabolizzati dal CYP2C9 Dasabuvir somministrato con ombitasvir/paritaprevir/ritonavir non ha influenzato l’esposizione al substrato del CYP2C9 warfarin. Altri substrati del CYP2C9 (FANS [ad es., ibuprofene], antidiabetici [ad es., glimepiride, glipizide]) non dovrebbero richiedere aggiustamenti della dose. Medicinali metabolizzati dal CYP2D6 o dal CYP1A2 Dasabuvir somministrato con ombitasvir/paritaprevir/ritonavir non ha influenzato l’esposizione al substrato del CYP2D6/CYP1A2 duloxetina. L’esposizione alla ciclobenzaprina, un substrato del CYP1A2, diminuisce. Un monitoraggio clinico e un aggiustamento della dose possono essere necessari per altri substrati del CYP1A2 (ad es., ciprofloxacina, ciclobenzaprina, teofillina e caffeina). I substrati del CYP2D6 (ad es., desipramina, metoprololo e destrometorfano) non dovrebbero richiedere aggiustamenti della dose. Medicinali escreti per via renale mediante proteine di trasporto Dasabuvir non inibisce in vivo il trasportatore di anioni organici (OAT1), come dimostrato dall’assenza di interazione con tenofovir (substrato di OAT1). Studi in vitro dimostrano che dasabuvir non è un inibitore dei trasportatori di cationi organici (OCT2), dei trasportatori di anioni organici (OAT3) o delle proteine di estrusione multifarmaco e di tossine (MATE1 e MATE2K) a concentrazioni clinicamente rilevanti. Pertanto, dasabuvir non dovrebbe influire sui medicinali che sono principalmente escreti per via renale attraverso questi trasportatori (vedere paragrafo 5.2). Potenziale di altri medicinali di influenzare la farmacocinetica di dasabuvir Medicinali che inibiscono il CYP2C8 La co-somministrazione di dasabuvir con medicinali che inibiscono il CYP2C8 (ad es., teriflunomide, deferasirox) può aumentare la concentrazione plasmatica di dasabuvir. La co-somministrazione di inibitori forti del CYP2C8 è controindicata con dasabuvir (vedere paragrafo 4.3 e Tabella 2). Induttori enzimatici Si prevede che la co-somministrazione di dasabuvir con medicinali che sono induttori enzimatici moderati o forti riduca le concentrazioni plasmatiche di dasabuvir e il suo effetto terapeutico. Gli induttori enzimatici controindicati sono elencati nel paragrafo 4.3 e nella Tabella 2. Dasabuvir è un substrato della P-gp e di BCRP e il suo principale metabolita M1 è un substrato di OCT1 in vitro. L’inibizione della P-gp e di BCRP non dovrebbe associarsi ad aumenti clinicamente rilevanti nell’esposizione a dasabuvir (Tabella 2). Il metabolita M1 di dasabuvir è stato quantificato in tutti gli studi di interazione farmacologica. Le variazioni nell’esposizione al metabolita sono state generalmente coerenti con quelle osservate con dasabuvir, tranne che per gli studi con l’inibitore del CYP2C8 gemfibrozil, nei quali le esposizioni al metabolita sono diminuite fino al 95%, e con l’induttore del CYP3A carbamazepina, nei quali le esposizioni al metabolita sono diminuite solo fino al 39%. Pazienti trattati con antagonisti della vitamina K Si raccomanda di eseguire un attento monitoraggio del rapporto internazionale normalizzato (International Normalised Ratio, INR), poichè possono verificarsi alterazioni della funzione epatica durante il trattamento con dasabuvir somministrato con ombitasvir/paritaprevir/ritonavir. Studi di interazione farmacologica Le raccomandazioni per la co-somministrazione di dasabuvir con ombitasvir/paritaprevir/ritonavir per diversi medicinali sono riportate nella Tabella 2. Se un paziente, mentre sta assumendo dasabuvir e ombitasvir/paritaprevir/ritonavir, è già in trattamento o sta iniziando un trattamento con uno o più medicinali per i quali ci si aspetta una potenziale interazione farmacologica, deve essere preso in considerazione un aggiustamento della dose del(i) medicinale(i) concomitante(i) o deve essere considerata l’opportunità di un appropriato monitoraggio clinico (Tabella 2). Se sono stati effettuati aggiustamenti della dose dei medicinali in co-somministrazione a causa del trattamento con dasabuvir e ombitasvir/paritaprevir/ritonavir, le dosi devono essere aggiustate nuovamente una volta che il trattamento con dasabuvir e ombitasvir/paritaprevir/ritonavir è stato completato. La Tabella 2 riporta l’effetto del rapporto delle medie dei minimi quadrati (intervallo di confidenza al 90%) sulla concentrazione di dasabuvir e ombitasvir/paritaprevir/ritonavir e dei medicinali concomitanti. La direzione della freccia indica la direzione della variazione nell’esposizione (C_max e AUC) a paritaprevir, ombitasvir, dasabuvir e al medicinale co-somministrato (↑ = aumento maggiore del 20%, ↓ = diminuzione maggiore del 20%, ↔ = nessun cambiamento o cambiamento inferiore al 20%). Questo elenco non è esaustivo. Dasabuvir è somministrato con ombitasvir/paritaprevir/ritonavir. Per le interazioni con ombitasvir/ paritaprevir /ritonavir si rimanda al Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto. Tabella 2. Interazioni tra dasabuvir e ombitasvir/paritaprevir/ritonavir e altri medicinali

Medicinale/Possibile meccanismo di interazione	SOMMINISTRATO CON	EFFETTI	Cmax	AUC	Ctrough	Commenti clinici
AMINOSALICILATI
Sulfasalazina	dasabuvir + ombitasvir/ paritaprevir /ritonavir	Non studiato. Attesi:				Deve essere prestata cautela quando sulfasalazina è cosomministrata con dasabuvir + ombitasvir/paritaprevir/ ritonavir.
Meccanismo: inibizione di BCRP da parte di paritaprevir, ritonavir e dasabuvir.	dasabuvir + ombitasvir/ paritaprevir /ritonavir	↑ sulfasalazina
ANTIARITMICI
Digossina 0,5 mg in dose singola	dasabuvir + ombitasvir/ paritaprevir /ritonavir	↔ digossina	1,15 (1,04-1,27)	1,16 (1,09-1,23)	1,01 (0,97-1,05)	Sebbene non sia necessario un aggiustamento della dose di digossina, è raccomandato un appropriato monitoraggio dei livelli sierici di digossina.
Digossina 0,5 mg in dose singola		↔ dasabuvir	0,99 (0,92-1,07)	0,97 (0,91-1,02)	0,99 (0,92-1,07)
Meccanismo: inibizione della P-gp da parte di dasabuvir, paritaprevir e ritonavir.		↔ dasabuvir	0,99 (0,92-1,07)	0,97 (0,91-1,02)	0,99 (0,92-1,07)
		↔ ombitasvir	1,03 (0,97-1,10)	1,00 (0,98-1,03)	0,99 (0,961,02)
		↔ paritaprevir	0,92 (0,80-1,06)	0,94 (0,81-1,08)	0,92 (0,821,02)
ANTIBIOTICI (SOMMINISTRAZIONE SISTEMICA)
Sulfametossazolo, trimetoprim 800/160 mg due volte al giorno	dasabuvir + ombitasvir/ paritaprevir / ritonavir	↑ Sulfameto ssazolo	1,21 (1,15-1,28)	1,17 (1,14-1,20)	1,15 (1,101,20)	Non è necessario un aggiustamento della dose per dasabuvir + ombitasvir/paritaprevir/ri tonavir.
		↑ trimetoprim	1,17 (1,12-1,22)	1,22 (1,18-1,26)	1,25 (1,191,31)
Meccanismo: aumento del dasabuvir probabilmente dovuto all’inibizione del CYP2C8 da parte di trimetoprim		↑ dasabuvir	1,15 (1,02-1,31)	1,33 (1,23-1,44)	NA
		↔ ombitasvir	0,88 (0,83-0,94)	0,85 (0,80-0,90)	NA
		↓ paritaprevir	0,78 (0,61-1,01)	0,87 (0,72-1,06)	NA
AGENTI ANTITUMORALI
Apalutamide, Enzalutamide, Mitotane.	dasabuvir + ombitasvir/ paritaprevir /ritonavir	Non studiato. Attesi:				L’uso concomitante è controindicato (vedere paragrafo 4.3).
		↓ dasabuvir
		↓ ombitasvir
Meccanismo: induzione di CYP3A4 da parte di apalutamide, enzalutamide o mitotane.		↓ paritaprevir
Imatinib	dasabuvir + ombitasvir/ paritaprevir /ritonavir	Non studiato. Attesi:				Si raccomandano un monitoraggio clinico e/o dosi più basse di imatinib.
Meccanismo: inibizione di BCRP da parte di paritaprevir, ritonavir e dasabuvir.	dasabuvir + ombitasvir/ paritaprevir /ritonavir	↑ imatinib
ANTICOAGULANTI
Warfarin 5 mg in dose singola e altri antagonisti della vitamina K	dasabuvir + ombitasvir/ paritaprevir /ritonavir	↔ R-warfarin	1,05 (0,95-1,17)	0,88 (0,81-0,95)	0,94 (0,84-1,0 5)	Sebbene non siano attese variazioni della farmacocinetica di warfarin, si raccomanda di eseguire un attento monitoraggio dell’INR durante il trattamento con tutti gli antagonisti della vitamina K. Tale raccomandazione è motivata dalle alterazioni della funzione epatica durante il trattamento con dasabuvir + ombitasvir/paritaprevir/rit onavir.
		↔ S-warfarin	0,96 (0,85-1,08)	0,88 (0,81-0,96)	0,95 (0,88-1,0 2)
		↔ dasabuvir	0,97 (0,89-1,06)	0,98 (0,91-1,06)	1,03 (0,94-1,1 3)
		↔ ombitasvir	0,94 (0,891,00)	0,96 (0,93-1,00)	0,98 (0,951,02)
		↔ paritaprevir	0,98 (0,821,18)	1,07 (0,89-1,27)	0,96 (0,851,09)
Dabigatran etexilato	dasabuvir + ombitasvir/ paritaprevir /ritonavir	Non studiato. Attesi:				dasabuvir + ombitasvir/paritaprevir/ ritonavir possono aumentare le concentrazioni plasmatiche di dabigatran etexilato. Usare con cautela.
Meccanismo: inibizione della Pgp a livello intestinale da parte di paritaprevir e ritonavir.	dasabuvir + ombitasvir/ paritaprevir /ritonavir	↑ dabigatran etexilato
ANTICONVULSIVANTI
carbamazepina 200 mg una volta al giorno, seguita da 200 mg due volte al giorno	dasabuvir + ombitasvir/ paritaprevir /ritonavir	↔ carbamazepina	1,10 (1,07-1,14)	1,17 (1,13-1,22)	1,35 (1,27-1,4 5)	L’uso concomitante è controindicato (vedere paragrafo 4.3).
	dasabuvir + ombitasvir/ paritaprevir /ritonavir	↓ carbamazepina 10, 11-epossido	0,84 (0,82-0,87)	0,75 (0,73-0,77)	0,57 (0,54-0,6 1)
Meccanismo: induzione del CYP3A4 da parte di carbamazepina.		↓ dasabuvir	0,45 (0,41-0,50)	0,30 (0,27-0,33)	NA
		↓ ombitasvir	0,69 (0,610,78)	0,69 (0,64-0,74)	NA
		↓ paritaprevir	0,34 (0,25-0,48)	0,30 (0,23-0,38)	NA
Fenobarbitale	dasabuvir + ombitasvir/ paritaprevir /ritonavir	Non studiato. Attesi:				L’uso concomitante è controindicato (vedere paragrafo 4.3).
Meccanismo: induzione del CYP3A4 da parte di fenobarbitale.		↓ dasabuvir
		↓ paritaprevir
		↓ ombitasvir
Fenitoina	dasabuvir + ombitasvir/ paritaprevir /ritonavir	Non studiato. Attesi:				L’uso concomitante è controindicato (vedere paragrafo 4.3).
Meccanismo: induzione del CYP3A4 da parte di fenitoina.		↓ dasabuvir
		↓ paritaprevir
		↓ ombitasvir
S-mefenitoina	dasabuvir + ombitasvir/ paritaprevir /ritonavir	Non studiato. Attesi:				Monitoraggio clinico e aggiustamento della dose possono rendersi necessari per smefenitoina.
Meccanismo: induzione del CYP2C19 da parte di ritonavir.	dasabuvir + ombitasvir/ paritaprevir /ritonavir	↓ s-mefenitoina
ANTIDEPRESSIVI
Escitalopram 10 mg in dose singola	dasabuvir + ombitasvir/ paritaprevir /ritonavir	↔ escitalopram	1,00 (0,96-1,05)	0,87 (0,80-0,95)	NA	Non è necessario alcun aggiustamento della dose per escitalopram.
		↑ S-dismetil citalopram	1,15 (1,10-1,21)	1,36 (1,03-1,80)	NA
		↔ dasabuvir	1,10 (0,95-1,27)	1,01 (0,93-1,10)	0,89 (0,79-1,0 0)
		↔ ombitasvir	1,09 (1,01-1,18)	1,02 (1,00-1,05)	0,97 (0,921,02)
		↔ paritaprevir	1,12 (0,88-1,43)	0,98 (0,85-1,14)	0,71 (0,560,89)
Duloxetina 60 mg in dose singola	dasabuvir + ombitasvir/ paritaprevir /ritonavir	↓ duloxetina	0,79 (0,67-0,94)	0,75 (0,67-0,83)	NA	Non è necessario alcun aggiustamento della dose per duloxetina Non è necessario alcun aggiustamento della dose per dasabuvir + ombitasvir/paritaprevir/ ritonavir.
		↔ dasabuvir	0,94 (0,81-1,09)	0,92 (0,81-1,04)	0,88 (0,76-1,0 1)
		↔ ombitasvir	0,98 (0,88-1,08)	1,00 (0,95-1,06)	1,01 (0,961,06)
		↓ paritaprevir	0,79 (0,53-1,16)	0,83 (0,62-1,10)	0,77 (0,650,91)
ANTIFUNGINI
Ketoconazolo 400 mg una volta al giorno	dasabuvir + ombitasvir/ paritaprevir /ritonavir	↑ ketoconazolo	1,15 (1,09-1,21)	2,17 (2,05-2,29)	NA	L’uso concomitante è controindicato (vedere il Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto per ombitasvir/paritaprevir/ ritonavir).
Meccanismo: inibizione di CYP3A4/P-gp da parte di ketoconazolo e paritaprevir/ritonavi r/ombitasvir.		↑ dasabuvir	1,16 (1,03-1,32)	1,42 (1,26-1,59)	NA
		↔ ombitasvir	0,98 (0,90-1,06)	1,17 (1,11-1,24)	NA
		↑ paritaprevir	1,37 (1,11-1,69)	1,98 (1,63-2,42)	NA
IPOLIPEMIZZANTI
Gemfibrozil 600 mg due volte al giorno	dasabuvir + paritaprevir /ritonavir	↑ dasabuvir	2,01 (1,71-2,38)	11,25 (9,05-13,99)	NA	L’uso concomitante è controindicato (vedere paragrafo 4.3).
Meccanismo: l’incremento dell’esposizione a dasabuvir è dovuto all’inibizione del CYP2C8 e l’aumento dell’esposizione a paritaprevir è dovuto probabilmente all’inibizione di OATP1B1 da parte di gemfibrozil.	dasabuvir + paritaprevir /ritonavir	↑ paritaprevir	1,21 (0,94-1,57)	1,38 (1,18-1,61)	NA	L’uso concomitante è controindicato (vedere paragrafo 4.3).
ANTIMICOBATTERICI
Rifampicina	dasabuvir + ombitasvir/ paritaprevir /ritonavir	Non studiato. Attesi:				L’uso concomitante è controindicato (vedere paragrafo 4.3).
Meccanismo: induzione del CYP3A4/CYP2C8 da parte di rifampicina.		↓ dasabuvir
		↓ ombitasvir
		↓ paritaprevir
IPOGLICEMIZZANTI ORALI BIGUANIDI
Metformina 500 mg in dose singola	dasabuvir + ombitasvir/ paritaprevi r/ritonavir	↓ metformina	0,77 (0,71-0,83)	0,90 (0,84-0,97)	NA	Non è necessario alcun aggiustamento della dose di metformina quando cosomministrata con dasabuvir + ombitasvir/paritaprevir/rit onavir.
		↔ dasabuvir	0,83 (0,74-0,93)	0,86 (0,78-0,94)	0,95 (0,841,07)
		↔ ombitasvir	0,92 (0,87-0,98)	1,01 (0,97-1,05)	1,01 (0,981,04)
		↓ paritaprevir	0,63 (0,44-0,91)	0,80 (0,61-1,03)	1,22 (1,131,31)
CALCIO-ANTAGONISTI
Amlodipina 5 mg in dose singola	dasabuvir + ombitasvir/ paritaprevir /ritonavir	↑ amlodipina	1,26 (1,11-1,44)	2,57 (2,31-2,86)	NA	Ridurre la dose di amlodipina del 50% e monitorare i pazienti per gli effetti clinici.
Meccanismo: inibizione del CYP3A4 da parte di ritonavir.		↔ dasabuvir	1,05 (0,97-1,14)	1,01 (0,96-1,06)	0,95 (0,89-1,0 1)
		↔ ombitasvir	1,00 (0,95-1,06)	1,00 (0,97-1,04)	1,00 (0,971,04)
		↓ paritaprevir	0,77 (0,64-0,94)	0,78 (0,68-0,88)	0,88 (0,80- 0,95)
CONTRACCETTIVI
Etinil estradiolo/ Norgestimato 0,035/0,25 mg una volta al giorno	dasabuvir + ombitasvir/ paritaprevir/ ritonavir	↔ etinil estradiolo	1,16 (0,90-1,50)	1,06 (0,96-1,17)	1,12 (0,94-1,3 3)	I contraccettivi orali contenenti etinilestradiolo sono controindicati (vedere paragrafo 4.3).
		Metaboliti del norgestimato:
		↑ norgestrel	2,26 (1,91-2,67)	2,54 (2,09-3,09)	2,93 (2,39-3,5 7)
Meccanismo: dovuto probabilmente all’inibizione di UGT da parte di paritaprevir, ombitasvir e dasabuvir.		↑ norelgestromina	2,01 (1,77-2,29)	2,60 (2,30-2,95)	3,11 (2,51-3,8 5)
		↓ dasabuvir	0,51 (0,22-1,18)	0,48 (0,23-1,02)	0,53 (0,30-0,9 5)
		↔ ombitasvir	1,05 (0,81-1,35)	0,97 (0,81-1,15)	1,00 (0,88- 1,12)
		↓ paritaprevir	0,70 (0,40-1,21)	0,66 (0,42-1,04)	0,87 (0,671,14)
Noretindrone (pillola contenente solo progestinico) 0,35 mg una volta al giorno	dasabuvir + ombitasvir/ paritaprevir/ ritonavir	↔ noretindrone	0,83 (0,69-1,01)	0,91 (0,76-1,09)	0,85 (0,64-1,1 3)	Non è necessario alcun aggiustamento della dose per noretindrone o dasabuvir + ombitasvir/paritaprevir/ ritonavir.
		↔ dasabuvir	1,01 (0,90-1,14)	0,96 (0,85-1,09)	0,95 (0,80-1,1 3)
		↔ ombitasvir	1,00 (0,93-1,08)	0,99 (0,94-1,04)	0,97 (0,901,03)
		↑ paritaprevir	1,24 (0,95-1,62)	1,23 (0,96-1,57)	1,43 (1,131,80)
DIURETICI
Furosemide 20 mg in dose singola	dasabuvir + ombitasvir /paritaprevir/ritonavir	↑ furosemide	1,42 (1,17-1,72)	1,08 (1,00-1,17)	NA	Monitorare i pazienti per gli effetti clinici; può essere richiesta una riduzione della dose di furosemide fino al 50%. Nessun aggiustamento di dose necessario per dasabuvir + ombitasvir/paritaprevir/ ritonavir.
Furosemide 20 mg in dose singola		↔ dasabuvir	1,12 (0,96-1,31)	1,09 (0,96-1,23)	1,06 (0,98-1,1 4)
Meccanismo: dovuto probabilmente all’inibizione di UGT1A1 da parte di paritaprevir, ombitasvir e dasabuvir.		↔ ombitasvir	1,14 (1,03-1,26)	1,07 (1,01-1,12)	1,12 (1,081,16)
		↔ paritaprevir	0,93 (0,63-1,36)	0,92 (0,70-1,21)	1,26 (1,161,38)
MEDICINALI ANTIVIRALI ANTI-HCV
Sofosbuvir 400 mg una volta al giorno	dasabuvir + ombitasvir/ paritaprevir /ritonavir	↑ sofosbuvir	1,61 (1,38-1,88)	2,12 (1,91-2,37)	NA	Non è necessario alcun aggiustamento della dose per sofosbuvir quando somministrato con dasabuvir + ombitasvir/paritaprevir/rit onavir.
Sofosbuvir 400 mg una volta al giorno		↑ GS331007	1,02 (0,90-1,16)	1,27 (1,14-1,42)	NA
Meccanismo: inibizione del BCRP e P-gp da parte di paritaprevir. ritonavir e dasabuvir		↔ dasabuvir	1,09 (0,98-1,22)	1,02 (0,95-1,10)	0,85 (0,760,95)
		↔ ombitasvir	0,93 (0,84-1,03)	0,93 (0,87-0,99)	0,92 (0,880,96)
		↔ paritaprevir	0,81 (0,65-1,01)	0,85 (0,71-1,01)	0,82 (0,671,01)
PRODOTTI ERBORISTICI
Erba di San Giovanni (hypericum perforatum)	dasabuvir + ombitasvir /paritaprevir/ritonavir	Non studiato. Attesi:				L’uso concomitante è controindicato (vedere paragrafo 4.3).
		↓ dasabuvir
		↓ ombitasvir
Meccanismo: induzione del CYP3A4 da parte dell’erba di San Giovanni.		↓ paritaprevir
MEDICINALI ANTIVIRALI ANTI-HIV: INIBITORI DELLA PROTEASI Per un commento generale sul trattamento dei pazienti con co-infezione da HIV, tra cui una discussione sui diversi regimi antiretrovirali che possono essere adottati, si rimanda al paragrafo 4.4 (Trattamento dei pazienti con co-infezione da HIV) e al Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto di ombitasvir/paritaprevir/ritonavir.
Atazanavir 300 mg una volta al giorno (somministrato contemporaneamente) Meccanismo: l’aumento nell’esposizione a paritaprevir può essere dovuto all’inibizione degli OATP da parte di atazanavir.	dasabuvir + ombitasvir/ paritaprevir /ritonavir	↔ atazanavir	0,91 (0,84-0,99)	1,01 (0,93-1,10)	0,90 (0,81-1,01)	La dose raccomandata di atazanavir è di 300 mg, senza ritonavir, in associazione con dasabuvir + ombitasvir/paritaprevir/ri tonavir. Atazanavir deve essere somministrato contemporaneamente a dasabuvir +ombitasvir/paritaprevir/ ritonavir.La dose di ritonavir all’interno di ombitasvir/paritaprevir/ri tonavir produrrà un potenziamento farmacocinetico di atazanavir. Nessun aggiustamento di dose necessario per dasabuvir + ombitasvir/paritaprevir/ri tonavir. L’associazione di atazanavir e ombitasvir/paritaprevir/ri tonavir + dasabuvir aumenta i livelli di bilirubina, soprattutto quando il regime di trattamento dell’HCV include la ribavirina, vedere paragrafi 4.4 e 4.8.
		↔ dasabuvir	0,83 (0,71-0,96)	0,82 (0,71-0,94)	0,79 (0,66-0,94)
		↓ ombitasvir	0,77 (0,70-0,85)	0,83 (0,74-0,94)	0,89 (0,781,02)
		↑ paritaprevir	1,46 (1,06-1,99)	1,94 (1,34-2,81)	3,26 (2,065,16)
Atazanavir/ ritonavir 300/100 mg una volta al giorno (somministrato alla sera)	dasabuvir + ombitasvir/ paritaprevir /ritonavir	↔ atazanavir	1,02 (0,92-1,13)	1,19 (1,11-1,28)	1,68 (1,441,95)
Meccanismo: l’aumento nell’esposizione a paritaprevir può essere dovuto all’inibizione di OATP1B1/B3 e del CYP3A da parte di atazanavir e del CYP3A da parte della dose aggiuntiva di ritonavir.		↔ dasabuvir	0,81 (0,73-0,91)	0,81 (0,71-0,92)	0,80 (0,650,98)
		↔ ombitasvir	0,83 (0,72-0,96)	0,90 (0,78-1,02)	1,00 (0,891,13)
		↑ paritaprevir	2,19 (1,61-2,98)	3,16 (2,40-4,17)	11,95 (8,9415,98)
Darunavir 800 mg una volta al giorno (somministrato contemporaneamente)	dasabuvir + ombitasvir/ paritaprevir /ritonavir	↓ darunavir	0,92 (0,87-0,98)	0,76 (0,71-0,82)	0,52 (0,47-0,58)	La dose raccomandata di darunavir è di 800 mg una volta al giorno, senza ritonavir, quando somministrato contemporaneamente a ombitasvir/paritaprevir/ ritonavir + dasabuvir (la dose di ritonavir all’interno di ombitasvir/paritaprevir/ ritonavir produrrà un potenziamento farmacocinetico di darunavir). Questo regime può essere impiegato in assenza di resistenza estesa ai PI (ovvero, assenza di mutazioni di resistenza [resistance associated mutations, RAM] associate a darunavir), vedere anche paragrafo 4.4. Darunavir associato con ombitasvir/paritaprevir/ ritonavir + dasabuvir non è raccomandato in pazienti con resistenza estesa ai PI. Nessun aggiustamento di dose necessario per dasabuvir + ombitasvir/paritaprevir/ri tonavir.
		↔ dasabuvir	1,10 (0,88-1,37)	0,94 (0,78-1,14)	0,90 (0,76-1,06)
		↔ ombitasvir	0,86 (0,77-0,95)	0,86 (0,79-0,94)	0,87 (0,820,92)
Meccanismo: non noto.		↑ paritaprevir	1,54 (1,14-2,09)	1,29 (1,04-1,61)	1,30 (1,091,54)
Darunavir/ ritonavir 600/100 mg due volte al giorno. Meccanismo: non noto.	dasabuvir + ombitasvir/ paritaprevir /ritonavir	↔ darunavir	0,87 (0,79-0,96)	0,80 (0,74-0,86)	0,57 (0,48-0,67)
		↓ dasabuvir	0,84 (0,67-1,05)	0,73 (0,62-0,86)	0,54 (0,49-0,61)
		↓ ombitasvir	0,76 (0,65-0,88)	0,73 (0,66-0,80)	0,73 (0,640,83)
		↓ paritaprevir	0,70 (0,43-1,12)	0,59 (0,44-0,79)	0,83 (0,691,01)
Darunavir/ ritonavir 800/100 mg una volta al giorno (somministrato alla sera)	dasabuvir + ombitasvir/ paritaprevir /ritonavir	↑ darunavir	0,79 (0,70-0,90)	1,34 (1,25-1,43)	0,54 (0,48-0,62)
		↓ dasabuvir	0,75 (0,64-0,88)	0,72 (0,64-0,82)	0,65 (0,58-0,72)
		↔ ombitasvir	0,87 (0,82-0,93)	0,87 (0,81-0,93)	0,87 (0,800,95)
Meccanismo: non noto.		↓ paritaprevir	0,70 (0,50-0,99)	0,81 (0,60-1,09)	1,59 (1,232,05)
Lopinavir/ritonavir 400/100 mg due volte al giorno¹	dasabuvir + ombitasvir/ paritaprevir /ritonavir	↔ lopinavir	0,87 (0,76-0,99)	0,94 (0,81-1,10)	1,15 (0,931,42)	Lopinavir/ritonavir 400/100 mg due volte al giorno o 800/200 mg una volta al giorno è controindicato con dasabuvir e ombitasvir/paritaprevir/ ritonavir a causa dell’aumento dell’esposizione a paritaprevir (vedere il Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto di ombitasvir/paritaprevir/ ritonavir).
Meccanismo: l’aumento dell’esposizione a paritaprevir può essere dovuto all’inibizione del CYP3A/dei trasportatori di efflusso da parte di lopinavir e di dosi più alte di ritonavir.		↔ dasabuvir	0,99 (0,75-1,31)	0,93 (0,75-1,15)	0,68 (0,570,80)
		↔ ombitasvir	1,14 (1,01-1,28)	1,17 (1,07-1,28)	1,24 (1,141,34)
		↑ paritaprevir	2,04 (1,30-3,20)	2,17 (1,63-2,89)	2,36 (1,005,55)
MEDICINALI ANTIVIRALI ANTI-HIV: INIBITORI NON NUCLEOSIDICI DELLA TRASCRITTASI INVERSA
Rilpivirina² 25 mg una volta al giorno, al mattino, con il cibo	dasabuvir + ombitasvir/ paritaprevir /ritonavir	↑ rilpivirina	2,55 (2,08-3,12)	3,25 (2,80-3,77)	3,62 (3,12-4,2 1)	La co-somministrazione di Exviera e ombitasvir/paritaprevir/ ritonavir con rilpivirina una volta al giorno deve essere considerata solo nei pazienti senza prolungamento noto del QT e che non stiano assumendo in concomitanza altri farmaci che prolungano il QT. In caso di impiego dell’associazione, è necessario effettuare monitoraggi ECG ripetuti, vedere paragrafo 4.4. Nessun aggiustamento di dose necessario per dasabuvir + ombitasvir/paritaprevir/ ritonavir.
		↔ dasabuvir	1,18 (1,02-1,37)	1,17 (0,99-1,38)	1,10 (0,89-1,3 7)
Meccanismo: inibizione del CYP3A da parte di ritonavir.		↔ ombitasvir	1,11 (1,02-1,20)	1,09 (1,04-1,14)	1,05 (1,01-1,0 8)
Meccanismo: inibizione del CYP3A da parte di ritonavir.		↑ paritaprevir	1,30 (0,94-1,81)	1,23 (0,93-1,64)	0,95 (0,84-1,0 7)
Efavirenz/ emtricitabina/ tenofovir disoproxil fumarato 600/300/200 mg una volta al giorno	dasabuvir + ombitasvir/ paritaprevir /ritonavir	La co-somministrazione di regimi a base di efavirenz (induttore enzimatico) con paritaprevir/ritonavir + dasabuvir ha portato a un aumento dei livelli di ALT e, quindi, a un’interruzione precoce dello studio.				L’impiego concomitante con regimi a base di efavirenz è controindicato (vedere paragrafo 4.3).
Meccanismo: possibile induzione enzimatica da parte di efavirenz.	dasabuvir + ombitasvir/ paritaprevir /ritonavir
Nevirapina, Etravirina	dasabuvir + ombitasvir/ paritaprevir /ritonavir	Non studiato. Attesi:				L’uso concomitante è controindicato (vedere paragrafo 4.3).
		↓ dasabuvir
		↓ ombitasvir
		↓ paritaprevir
MEDICINALI ANTIVIRALI ANTI-HIV: INIBITORI DELL’INTEGRASI
Dolutegravir 50 mg una volta al giorno	dasabuvir + ombitasvir/paritaprevir/ritonavir	↑ dolutegravi r	1.22 (1.15-1.29)	1.38 (1.30-1.47)	1.36 (1.191.55)	Non è necessario alcun aggiustamento della dose per dolutegravir quando somministrato con dasabuvir + ombitasvir/paritaprevir/rit onavir.
Dolutegravir 50 mg una volta al giorno		↔ dasabuvir	1.01 (0.92-1.11)	0.98 (0.92-1.05)	0.92 (0.850.99)
Meccanismo: probabilmente dovuto all’inibizione di UGT1A1 da parte di paritaprevir, dasabuvir e ombitasvir e all’inibizione del CYP3A4 da parte di ritonavir		↔ ombitasvir	0.96 (0.89-1.03)	0.95 (0.90-1.00)	0.92 (0.870.98)
		↔ paritaprevir	0.89 (0.69-1.14)	0.84 (0.67-1.04)	0.66 (0.590.75)
Raltegravir 400 mg due volte al giorno	dasabuvir + ombitasvir/ paritaprevir /ritonavir	↑ raltegravir	2,33 (1,66-3,27)	2,34 (1,70-3,24)	2,00 (1,17-3,4 2)	Non è necessario alcun aggiustamento della dose per raltegravir o dasabuvir + ombitasvir/paritaprevir/ ritonavir.
Meccanismo: inibizione di UGT1A1 da parte di paritaprevir, ombitasvir e dasabuvir.	dasabuvir + ombitasvir/ paritaprevir /ritonavir	Durante la co-somministrazione, non sono state osservate variazioni clinicamente rilevanti delle concentrazioni di dasabuvir, paritaprevir e ombitasvir (in base al confronto con dati storici).
MEDICINALI ANTIVIRALI ANTI-HIV: INIBITORI NUCLEOSIDICI
Abacavir/ Lamivudina 600/300 mg una volta al giorno	dasabuvir + ombitasvir/paritaprevir/ritonavir	↔ abacavir	0.87 (0.78-0.98)	0.94 (0.90-0.99)	NA	Non è necessario alcun aggiustamento della dose per abacavir o lamivudina quando somministrati con dasabuvir + ombitasvir/paritaprevir/rit onavir.
		↓ lamivudina	0.78 (0.72-0.84)	0.88 (0.82-0.93)	1.29 (1.051.58)
		↔ dasabuvir	0.94 (0.86-1.03)	0.91 (0.86-0.96)	0.95 (0.881.02)
		↔ ombitasvir	0.82 (0.76-0.89)	0.91 (0.87-0.95)	0.92 (0.880.96)
		↔ paritaprevir	0.84 (0.69-1.02)	0.82 (0.70-0.97)	0.73 (0.630.85)
Emtricitabina/ Tenofovir 200 mg una volta al giorno/300 mg una volta al giorno	dasabuvir + ombitasvir/ paritaprevir /ritonavir	↔ emtricitabina	1,05 (1,00-1,12)	1,07 (1,00-1,14)	1,09 (1,01-1,1 7)	Non è necessario alcun aggiustamento della dose per emtricitabina/ tenofovir ed dasabuvir + ombitasvir/paritaprevir/ ritonavir.
		↔ tenofovir	1,07 (0,93-1,24)	1,13 (1,07-1,20)	1,24 (1,13-1,3 6)
		↔ dasabuvir	0,85 (0,74-0,98)	0,85 (0,75-0,96)	0,85 (0,73-0,9 8)
		↔ ombitasvir	0,89 (0,81-0,97)	0,99 (0,93-1,05)	0,97 (0,901,04)
		↓ paritaprevir	0,68 (0,42-1,11)	0,84 (0,59-1,17)	1,06 (0,831,35)
INIBITORI DELLA HMG CoA REDUTTASI
Rosuvastatina 5 mg una volta al giorno	dasabuvir + ombitasvir/ paritaprevir /ritonavir	↑ rosuvastatina	7,13 (5,11-9,96)	2,59 (2,09-3,21)	0,59 (0,51-0,6 9)	La dose massima giornaliera di rosuvastatina deve essere di 5 mg (vedere paragrafo 4.4). Nessun aggiustamento di dose necessario per dasabuvir + ombitasvir/paritaprevir/ ritonavir.
Rosuvastatina 5 mg una volta al giorno		↔ dasabuvir	1,07 (0,92-1,24)	1,08 (0,92-1,26)	1,15 (1,05-1,2 5)
Meccanismo: inibizione di OATP1B da parte di paritaprevir e inibizione di BCRP da parte di paritaprevir e ritonavir o dasabuvir.		↔ ombitasvir	0,92 (0,82-1,04)	0,89 (0,83-0,95)	0,88 (0,830,94)
		↑ paritaprevir	1,59 (1,13-2,23)	1,52 (1,23-1,90)	1,43 (1,221,68)
Pravastatina 10 mg una volta al giorno	dasabuvir + ombitasvir/ paritaprevir /ritonavir	↑ pravastatina	1,37 (1,11-1,69)	1,82 (1,60-2,08)		Ridurre la dose di pravastatina del 50%. Nessun aggiustamento di dose necessario per dasabuvir + ombitasvir/paritaprevir/ ritonavir.
Pravastatina 10 mg una volta al giorno		↔ dasabuvir	1,00 (0,87-1,14)	0,96 (0,85-1,09)	1,03 (0,91-1,1 5)
Meccanismo: inibizione di OATP1B1 da parte di paritaprevir.		↔ ombitasvir	0,95 (0,89-1,02)	0,94 (0,89-0,99)	0,94 (0,890,99)
Meccanismo: inibizione di OATP1B1 da parte di paritaprevir.		↔ paritaprevir	0,96 (0,69-1,32)	1,13 (0,92-1,38)	1,39 (1,211,59)
Fluvastatina	dasabuvir + ombitasvir/ paritaprevir /ritonavir	Non studiato. Attesi:				L’uso concomitante con fluvastatina e pitavastatina non è raccomandato (vedere paragrafo 4.4). Una sospensione temporanea della terapia con fluvastatina e pitavastatina è raccomandata per la durata del trattamento. Se durante il periodo di trattamento è richiesta una terapia con statine, è possibile passare a pravastatina o rosuvastatina a dose ridotta. Nessun aggiustamento di dose necessario per dasabuvir + ombitasvir/paritaprevir/ ritonavir.
Meccanismo: inibizione di OATP1B/BCRP da parte di paritaprevir.		↑ fluvastatina
		↑ pitavastatina
		↔ dasabuvir
Pitavastatina. Meccanismo: inibizione di OATP1B da parte di paritaprevir.		↔ ombitasvir
		↔ paritaprevir
IMMUNOSOPPRESSORI
Ciclosporina 30 mg una volta al giorno in dose singola³	dasabuvir + ombitasvir/ paritaprevir /ritonavir	↑ ciclosporina	1,01 (0,85-1,20)	5,82 (4,73-7,14)	15,8 (13,8-18, 09)	Quando si inizia la cosomministrazione di dasabuvir e ombitasvir/paritaprevir/ ritonavir, somministrare un quinto della dose giornaliera totale di ciclosporina una volta al giorno con ombitasvir/ paritaprevir/ritonavir. Monitorare i livelli di ciclosporina e, se necessario, aggiustare la dose e/o la frequenza di somministrazione. Nessun aggiustamento di dose necessario per dasabuvir + ombitasvir/paritaprevir/ ritonavir.
Ciclosporina 30 mg una volta al giorno in dose singola³		↓ dasabuvir	0,66 (0,58-0,75)	0,70 (0,65-0,76)	0,76 (0,71-0,8 2)
Meccanismo: gli effetti sulla ciclosporina sono dovuti all’inibizione del CYP3A4 da parte di ritonavir e l’aumento della concentrazione di paritaprevir può essere dovuto all’inibizione di OATP/BCRP/P-gp da parte di ciclosporina.		↔ ombitasvir	0,99 (0,92-1,07)	1,08 (1,05-1,11)	1,15 (1,081,23)
		↑ paritaprevir	1,44 (1,16-1,78)	1,72 (1,49-1,99)	1,85 (1,582,18)
Everolimus 0,75 mg in dose singola	dasabuvir + ombitasvir/ paritaprevir /ritonavir	↑ everolimus	4,74 (4,29-5,25)	27,1 (24,5-30,1)	16,1 (14,517,9)⁴	La co-somministrazione di dasabuvir + ombitasvir/paritaprevir/rit onavir con everolimus non è raccomandata, a causa di un aumento significativo delle esposizioni a everolimus, che non possono essere adeguatamente aggiustate con i dosaggi disponibili.
Everolimus 0,75 mg in dose singola		↔ dasabuvir	1,03 (0,90-1,18)	1,08 (0,98-1,20)	1,14 (1,051,23)
Meccanismo: l’effetto su everolimus è dovuto alla inibizione del CYP3A4 da parte di ritonavir		↔ ombitasvir	0,99 (0,95-1,03)	1,02 (0,99-1,05)	1,02 (0,991,06)
		↔ paritaprevi r	1,22 (1,03-1,43)	1,26 (1,07-1,49)	1,06 (0,971,16)
Sirolimus 0.5 mg in dose singola⁵	dasabuvir + ombitasvir/ paritaprevir /ritonavir	↑ Sirolimus	6,40 (5,34-7,68)	38,0 (31,5-45,8)	19,6 (16,722,9)⁶	L’uso concomitante di sirolimus con dasabuvir + ombitasvir/paritaprevir/rit onavir non è raccomandato a meno che i benefici non superino i rischi (vedere paragrafo 4.4). Se sirolimus viene utilizzato con dasabuvir + ombitasvir/paritaprevir/rit onavir, somministrare 0,2 mg di sirolimus due volte a settimana (ogni 3 o 4 giorni sempre negli stessi due giorni ogni settimana). Le concentrazioni ematiche di sirolimus devono essere monitorate ogni 4 - 7 giorni finché le concentrazioni di sirolimus non risultino stabili per 3 rilevazioni ematiche consecutive. La dose di sirolimus e/o la frequenza delle somministrazioni devono essere aggiustate in base alle necessità. 5 giorni dopo il completamento del trattamento con dasabuvir + ombitasvir/paritaprevir/rit onavir, devono essere riprese la dose e la frequenza delle somministrazioni di sirolimus stabilite prima dell’inizio della somministrazione di dasabuvir + ombitasvir/paritaprevir/rit onavir, insieme al monitoraggio di routine delle concentrazioni ematiche di sirolimus.
Meccanismo: l’effetto su sirolimus è dovuto alla inibizione del CYP3A4 da parte di ritonavir.		↔ dasabuvir	1,04 (0,89-1,22)	1,07 (0,95-1,22)	1,13 (1,011,25)
		↔ ombitasvir	1,03 (0,93-1,15)	1,02 (0,96-1,09)	1,05 (0,981,12)
		↔ paritaprevir	1,18 (0,91-1,54)	1,19 (0,97-1,46)	1,16 (1,001,34)
Tacrolimus 2 mg in dose singola⁷	dasabuvir + ombitasvir/ paritaprevir /ritonavir	↑ tacrolimus	3,99 (3,21-4,97)	57,1 (45,5-71,7)	16,6 (13,0-21, 2)	L’uso concomitante di tacrolimus con dasabuvir + ombitasvir/paritaprevir/rit onavir non è raccomandato a meno che i benefici non superino i rischi (vedere paragrafo 4.4).
Meccanismo: gli effetti su tacrolimus sono dovuti all’inibizione del CYP3A4 da parte di ritonavir.		↔ dasabuvir	0,85 (0,73-0,98)	0,90 (0,80-1,02)	1,01 (0,91-1,1 1)
		↔ ombitasvir	0,93 (0,88-0,99)	0,94 (0,89-0,98)	0,94 (0,910,96)
		↓ paritaprevir	0,57 (0,42-0,78)	0,66 (0,54-0,81)	0,73 (0,660,80)	Se si utilizzano in concomitanza tacrolimus con dasabuvir + ombitasvir/paritaprevir/rit onavir, tacrolimus non deve essere somministrato il giorno dell’inizio della somministrazione di dasabuvir+ ombitasvir/paritaprevir/rit onavir. Iniziare la somministrazione il giorno dopo l’inizio della somministrazione di dasabuvir + ombitasvir/paritaprevir/rit onavir; riprendere la somministrazione di tacrolimus ad un dosaggio ridotto in base alle concentrazioni ematiche di tacrolimus. Il dosaggio raccomandato di tacrolimus è di 0,5 mg ogni 7 giorni. Le concentrazioni ematiche di tacrolimus devono essere monitorate dopo l’avvio della somministrazione e durante la cosomministrazione con dasabuvir + ombitasvir/paritaprevir/rit onavir e la dose e/o frequenza di somministrazione deve essere aggiustata in base alle necessità. Al completamento del trattamento con dasabuvir + ombitasvir/paritaprevir/rit onavir, la dose e la frequenza di somministrazioni appropriate per tacrolimus devono essere valutate in base alle concentrazioni ematiche di tacrolimus.
CHELANTI DEL FERRO
Deferasirox	dasabuvir + ombitasvir/ paritaprevir /ritonavir	Non studiato. Attesi:				Deferasirox può aumentare l’esposizione di dasabuvir e deve essere usato con cautela.
Deferasirox	dasabuvir + ombitasvir/ paritaprevir /ritonavir	↑ dasabuvir
MEDICINALI UTILIZZATI NELLA SCLEROSI MULTIPLA
Teriflunomide	dasabuvir + ombitasvir/ paritaprevir /ritonavir	Non studiato. Attesi:				Teriflunomide può aumentare l’esposizione di dasabuvir e deve essere usato con cautela.
Teriflunomide	dasabuvir + ombitasvir/ paritaprevir /ritonavir	↑ dasabuvir
OPPIOIDI
Metadone 20-120 mg una volta al giorno⁸	dasabuvir + ombitasvir/ paritaprevir /ritonavir	↔ R-metadone	1,04 (0,98-1,11)	1,05 (0,98-1,11)	0,94 (0,87-1,0 1)	Non è necessario alcun aggiustamento della dose per metadone e dasabuvir + ombitasvir/paritaprevir/ ritonavir.
		↔ S-metadone	0,99 (0,91-1,08)	0,99 (0,89-1,09)	0,86 (0,76-0,9 6)
		↔ ombitasvir/paritaprevir e dasabuvir (in base ad un confronto incrociato tra studi)
Buprenorfina/ Naloxone 4-24 mg/1-6 mg una volta al giorno⁸	dasabuvir + ombitasvir/ paritaprevir /ritonavir	↑ buprenorfina	2,18 (1,78-2,68)	2,07 (1,78-2,40)	3,12 (2,29-4,2 7)	Non è necessario alcun aggiustamento della dose per buprenorfina/naloxone e dasabuvir + ombitasvir/paritaprevir/ ritonavir.
Buprenorfina/ Naloxone 4-24 mg/1-6 mg una volta al giorno⁸		↑ norbuprenorfina	2,07 (1,42-3,01)	1,84 (1,30-2,60)	2,10 (1,49-2,9 7)
Meccanismo: inibizione del CYP3A4 da parte di ritonavir e inibizione di UGT da parte di paritaprevir, ombitasvir e dasabuvir.		↑ naloxone	1,18 (0,81-1,73)	1,28 (0,92-1,79)	NA
		↔ ombitasvir/paritaprevir e dasabuvir (in base a un confronto incrociato tra studi)
MIORILASSANTI
Carisoprodolo 250 mg dose singola	dasabuvir + ombitasvir/ paritaprevir /ritonavir	↓ Carisoprodolo	0,54 (0,470,63)	0,62 (0,55-0,70)	NA	Non è necessario alcun aggiustamento della dose per carisoprodolo; incrementare la dose se clinicamente indicato.
Meccanismo: induzione di CYP2C19 da parte di ritonavir		↔ dasabuvir	0,96 (0,911,01)	1,02 (0,97-1,07)	1,00 (0,921,10)
		↔ ombitasvi r	0,98 (0,921,04)	0,95 (0,92-0,97)	0,96 (0,920,99)
		↔ paritaprevir	0,88 (0,751,03)	0,96 (0,85-1,08)	1,14 (1,021,27)
Ciclobenzaprina 5 mg dose singola	dasabuvir + ombitasvir/ paritaprevir /ritonavir	↓ ciclobenzaprina	0,68 (0,610,75)	0,60 (0,53-0,68)	NA	Non è necessario alcun aggiustamento della dose per ciclobenzaprina; incrementare la dose se clinicamente indicato.
Meccanismo: diminuzione probabilmente dovuta all’induzione di CYP1A2 da parte di ritonavir		↔ dasabuvir	0,98 (0,901,07)	1,01 (0,96-1,06)	1,13 (1,071,18)
		↔ ombitasvir	0,98 (0,921,04)	1,00 (0,97-1,03)	1,01 (0,981,04)
		↔ paritaprevir	1,14 (0,991,32)	1,13 (1,00-1,28)	1,13 (1,011,25)
ANALGESICI NARCOTICI
Paracetamolo (somministrato in dose fissa idrocodone/ paracetamolo) 300 mg dose singola	dasabuvir + ombitasvir/ paritaprevir/ ritonavir	↔ Paracetamolo	1,02 (0,89-1,18)	1,17 (1,09-1,26)	NA	Non è necessario alcun aggiustamento della dose per paracetamolo quando somministrato con dasabuvir + ombitasvir/paritaprevir/ri tonavir.
		↔ ombitasvir	1,13 (1,01-1,26)	1,12 (1,05- 1,19)	1,16 (1,08-1,25)
		↔ paritaprevir	1,01 (0,80-1,27)	1,03 (0,89-1,18)	1,10 (0,97-1,26)
Idrocodone (somministrato in dose fissa idrocodone/ paracetamolo) 5 mg dose singola	dasabuvir + ombitasvir/ paritaprevir/ ritonavir	↑ idrocodone	1,27 (1,14-1,40)	1,90 (1,72-2,10)	NA	Deve essere presa in considerazione una riduzione della dose di idrocodone pari al 50% e/o un monitoraggio clinico quando somministrato con dasabuvir + ombitasvir/paritaprevir/ri tonavir.
Meccanismo: inibizione di CYP3A4 da parte di ritonavir	dasabuvir + ombitasvir/ paritaprevir/ ritonavir	Le variazioni per dasabuvir, ombitasvir e paritaprevir sono le stesse descritte sopra per il paracetamolo.
INIBITORI DELLA POMPA PROTONICA
Omeprazolo 40 mg una volta al giorno	dasabuvir + ombitasvir/ paritaprevir /ritonavir	↓ omeprazolo	0,62 (0,48-0,80)	0,62 (0,51-0,75)	NA	Dosi più elevate di omeprazolo devono essere usate, se clinicamente indicato. Nessun aggiustamento di dose necessario per dasabuvir + ombitasvir/paritaprevir/ ritonavir.
Omeprazolo 40 mg una volta al giorno		↔ dasabuvir	1,13 (1,03-1,25)	1,08 (0,98-1,20)	1,05 (0,93-1,1 9)
Meccanismo: induzione del CYP2C19 da parte di ritonavir.		↔ ombitasvir	1,02 (0,95-1,09)	1,05 (0,98-1,12)	1,04 (0,981,11)
Meccanismo: induzione del CYP2C19 da parte di ritonavir.		↔ paritaprevir	1,19 (1,04-1,36)	1,18 (1,03-1,37)	0,92 (0,761,12)
Esomeprazolo, Lansoprazolo	dasabuvir + ombitasvir/ paritaprevir /ritonavir	Non studiato. Attesi:				Possono essere necessarie dosi più elevate di esomeprazolo/ lansoprazolo, se clinicamente indicato.
Meccanismo: induzione del CYP2C19 da parte di ritonavir.	dasabuvir + ombitasvir/ paritaprevir /ritonavir	↓ esomeprazolo, lansoprazolo
SEDATIVI/IPNOTICI
Zolpidem 5 mg in dose singola	dasabuvir + ombitasvir/ paritaprevir /ritonavir	↔ zolpidem	0,94 (0,76-1,16)	0,95 (0,74-1,23)	NA	Non è necessario alcun aggiustamento della dose per zolpidem. Non è necessario alcun aggiustamento della dose per dasabuvir + ombitasvir/paritaprevir/ ritonavir.
		↔ dasabuvir	0,93 (0,84-1,03)	0,95 (0,84-1,08)	0,92 (0,83-1,0 1)
		↔ ombitasvir	1,07 (1,00-1,15)	1,03 (1,00-1,07)	1,04 (1,001,08)
		↓ paritaprevir	0,63 (0,46-0,86)	0,68 (0,55-0,85)	1,23 (1,101,38)
Diazepam 2 mg in dose singola	dasabuvir + ombitasvir/ paritaprevir /ritonavir	↓diazepam	1,18 (1,07-1,30)	0,78 (0,73-0,82)	NA	Non è necessario alcun aggiustamento della dose di diazepam: incrementare la dose se clinicamente indicato.
Diazepam 2 mg in dose singola		↓ nordiazepam	1,10 (1,03-1,19)	0,56 (0,45-0,70)	NA
Meccanismo: Induzione di CYP2C19 da parte del ritonavir		↔ dasabuvir	1,05 (0,98-1,13)	1,01 (0,94-1,08)	1,05 (0,981,12)
		↔ ombitasvir	1,00 (0,93-1,08)	0,98 (0,93-1,03)	0,93 (0,880,98)
		↔ paritaprevir	0,95 (0,77-1,18)	0,91 (0,78-1,07)	0,92 (0,821,03)
Alprazolam 0,5 mg in dose singola	dasabuvir + ombitasvir/ paritaprevir /ritonavir	↑ alprazolam	1,09 (1,03-1,15)	1,34 (1,15-1,55)	NA	È raccomandato un monitoraggio clinico dei pazienti. In base alla risposta clinica, si può considerare una riduzione della dose di alprazolam. Nessun aggiustamento di dose necessario per dasabuvir + ombitasvir/paritaprevir/ ritonavir.
Alprazolam 0,5 mg in dose singola		↔ dasabuvir	0,93 (0,83-1,04)	0,98 (0,87-1,11)	1,00 (0,87-1,1 5)
Meccanismo: inibizione del CYP3A4 da parte di ritonavir.		↔ ombitasvir	0,98 (0,93-1,04)	1,00 (0,96-1,04)	0,98 (0,931,04)
Meccanismo: inibizione del CYP3A4 da parte di ritonavir.		↔ paritaprevir	0,91 (0,64-1,31)	0,96 (0,73-1,27)	1,12 (1,021,23)
ORMONI TIROIDEI
Levotiroxina	dasabuvir + ombitasvir/ paritaprevir /ritonavir	Non studiato. Attesi:				Monitoraggio clinico e aggiustamento della dose possono rendersi necessari per levotiroxina.
Meccanismo: inibizione di UGT1A1 da parte di paritaprevir, ombitasvir e dasabuvir.	dasabuvir + ombitasvir/ paritaprevir /ritonavir	↑ levotiroxina
1. Anche lopinavir/ritonavir 800/200 mg una volta al giorno (somministrato alla sera) è stato somministrato con dasabuvir e ombitasvir/paritaprevir/ritonavir. Gli effetti su C_max e AUC dei DAA e di lopinavir sono stati simili a quelli osservati quando lopinavir/ritonavir 400/100 mg due volte al giorno è stato somministrato con dasabuvir e ombitasvir/paritaprevir/ritonavir.
2. Nell’ambito dello studio, rilpivirina è stata somministrata anche alla sera con il cibo e 4 ore dopo la cena insieme a dasabuvir + ombitasvir/paritaprevir/ritonavir. Gli effetti sull’esposizione a rilpivirina sono stati simili a quelli osservati quando rilpivirina è stata somministrata al mattino con il cibo insieme a dasabuvir + ombitasvir/paritaprevir/ritonavir.
3. Ciclosporina 100 mg somministrata da sola e ciclosporina 30 mg somministrata con dasabuvir + ombitasvir/paritaprevir/ritonavir. Sono mostrati i rapporti normalizzati per la dose di ciclosporina per l’interazione con dasabuvir + ombitasvir/paritaprevir/ritonavir.
4. C₁₂:= concentrazione 12 ore dopo la somministrazione di una singola dose di everolimus.
5. Sirolimus 2 mg è stato somministrato da solo, 0,5 mg somministrato con dasabuvir + ombitasvir/paritaprevir/ritonavir. I rapporti normalizzati tra le dosi di sirolimus sono indicati per l’interazione con dasabuvir + ombitasvir/paritaprevir/ritonavir.
6. C₂₄:= concentrazione 24 ore dopo la somministrazione di una singola dose di ciclosporina, tacrolimus o sirolimus.
7. Tacrolimus 2 mg è stato somministrato da solo e con dasabuvir + ombitasvir/paritaprevir/ritonavir. Sono mostrati i rapporti normalizzati per la dose di tacrolimus relativi all’interazione con dasabuvir + ombitasvir/paritaprevir/ritonavir.
8. Per metadone, buprenorfina e naloxone sono riportati i parametri normalizzati per la dose.
Nota: Le dosi utilizzate per dasabuvir+ ombitasvir/paritaprevir/ritonavir sono state: ombitasvir 25 mg, paritaprevir 150 mg, ritonavir 100 mg e dasabuvir 400 mg due volte al giorno o 250 mg due volte al giorno. L’esposizione a dasabuvir riscontrata con la formulazione da 400 mg e la compressa da 250 mg è simile. Dasabuvir + ombitasvir/paritaprevir/ritonavir è stato somministrato come dosi multiple in tutti gli studi di interazione farmacologica, ad eccezione degli studi di interazione farmacologica con carbamazepina, gemfibrozil, ketoconazolo e sulfametossazolo/trimetoprim.

Popolazione pediatrica Sono stati effettuati studi d’interazione farmacologica solo negli adulti.

Scheda tecnica (RCP) Composizione:

Ogni compressa rivestita con film contiene 250 mg di dasabuvir (come sodio monoidrato). Eccipiente con effetti noti: Ogni compressa rivestita con film contiene 45 mg di lattosio (come monoidrato). Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.

Controindicazioni

Ipersensibilità al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1. Pazienti con insufficienza epatica da moderata a severa (Classe B o C secondo Child-Pugh) (vedere paragrafo 5.2). Impiego di medicinali contenenti etinilestradiolo, quali la maggior parte dei contraccettivi orali di tipo combinato o degli anelli vaginali contraccettivi (vedere paragrafi 4.4 e 4.5). Si prevede che la co-somministrazione di dasabuvir con medicinali che sono induttori enzimatici forti o moderati riduca le concentrazioni plasmatiche di dasabuvir e il suo effetto terapeutico (vedere paragrafo 4.5). Esempi di induttori controindicati sono elencati di seguito. Induttori enzimatici: • carbamazapina, fenitoina, fenobarbitale • efavirenz, nevirapina, etravirina • apalutamide, enzalutamide • mitotane • rifampicina • erba di San Giovanni (Hypericum perforatum) I medicinali che sono inibitori forti del CYP2C8 possono aumentare le concentrazioni plasmatiche di dasabuvir e non devono essere co-somministrati con dasabuvir (vedere paragrafo 4.5). Esempi di inibitori del CYP2C8 controindicati sono elencati di seguito.Inibitori del CYP2C8: • gemfibrozil Dasabuvir è somministrato con ombitasvir/paritaprevir/ritonavir. Per le controindicazioni con ombitasvir/paritaprevir/ritonavir si rimanda al Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto.

Posologia

Il trattamento con dasabuvir deve essere iniziato e monitorato da un medico esperto nella gestione dell’epatite C cronica.Posologia La dose raccomandata è pari a 250 mg di dasabuvir (una compressa) due volte al giorno (mattina e sera). Dasabuvir non deve essere somministrato come monoterapia. Dasabuvir deve essere usato in associazione con altri medicinali per il trattamento dell’infezione da HCV (vedere paragrafo 5.1). Si rimanda anche al Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto dei medicinali usati in associazione con dasabuvir. Il(I) medicinale(i) raccomandato(i) in co-somministrazione con dasabuvir e la durata del trattamento sono riportati nella Tabella 1. Tabella 1. Medicinale(i) raccomandato(i) co-somministrato (i) con dasabuvir e durata del trattamento in base alla popolazione di pazienti

Popolazione di pazienti	Trattamento*	Durata
Genotipo 1b, senza cirrosi o con cirrosi compensata	dasabuvir + ombitasvir/paritaprevir/ritonavir	12 settimane 8 settimane possono essere prese in considerazione per i pazienti con infezione da genotipo 1b non trattati in precedenza con fibrosi di intensità da minima a moderata** (vedere sezione 5.1, studio GARNET)
Genotipo 1a, senza cirrosi	dasabuvir + ombitasvir/paritaprevir/ritonavir + ribavirina*	12 settimane
Genotipo 1a, con cirrosi compensata	dasabuvir + ombitasvir/paritaprevir/ritonavir + ribavirina*	24 settimane (vedere paragrafo 5.1)
*Nota: Seguire le raccomandazioni posologiche per il genotipo 1a nei pazienti con infezione da sottotipo non noto del genotipo 1 o con infezione da genotipo 1 misto.
** Durante la valutazione della gravità della malattia epatica tramite metodologie non invasive, la combinazione di biomarcatori del sangue o una combinazione della misurazione della rigidità epatica e dell’esame del sangue migliorano l’accuratezza e devono essere tenuti in considerazione in tutti i pazienti con fibrosi di intensità moderata prima del trattamento per 8 settimane.

Dosi dimenticate Nel caso in cui una dose di dasabuvir venga dimenticata, la dose prescritta può essere assunta entro 6 ore. Se sono trascorse più di 6 ore dall’orario abituale di assunzione di dasabuvir, la dose dimenticata NON deve essere assunta e il paziente deve assumere la dose successiva in base allo schema posologico abituale. I pazienti devono essere istruiti a non assumere una dose doppia. Popolazioni speciali Co-infezione da HIV-1 Devono essere seguite le raccomandazioni posologiche riportate nella Tabella 1. Per le raccomandazioni posologiche relative ai medicinali antivirali anti-HIV, fare riferimento ai paragrafi 4.4 e 4.5. Vedere i paragrafi 4.8 e 5.1 per informazioni aggiuntive. Pazienti trapiantati di fegato Si raccomanda un trattamento di associazione di dasabuvir e ombitasvir/paritaprevir/ritonavir con ribavirina di durata pari a 24 settimane nei pazienti trapiantati di fegato. Può essere appropriato l’impiego di una dose iniziale ridotta di ribavirina. Nello studio su pazienti dopo trapianto di fegato, la posologia di ribavirina è stata personalizzata e la maggior parte dei soggetti ha ricevuto una dose compresa tra 600 e 800 mg al giorno (vedere paragrafo 5.1). Per le raccomandazioni posologiche con gli inibitori della calcineurina vedere il paragrafo 4.5. Anziani Un aggiustamento della dose di dasabuvir nei pazienti anziani non è giustificato (vedere paragrafo 5.2). Compromissione renale Nei pazienti con compromissione renale lieve, moderata o severa o malattia renale allo stadio terminale in dialisi non è necessario alcun aggiustamento della dose di dasabuvir (vedere paragrafo 5.2). Per i pazienti che necessitano di ribavirina, fare riferimento al riassunto delle caratteristiche di prodotto di ribavirina per le informazioni sull’uso in pazienti con compromissione renale. Compromissione epatica Nei pazienti con compromissione epatica lieve (Classe A secondo Child-Pugh) non è necessario alcun aggiustamento della dose di dasabuvir. Dasabuvir non deve essere impiegato nei pazienti con compromissione epatica da moderata a severa (Classe B o C secondo Child-Pugh) (vedere paragrafo 5.2). Popolazione pediatrica La sicurezza e l’efficacia di dasabuvir nei bambini e negli adolescenti di età inferiore a 18 anni non sono state stabilite. Non ci sono dati disponibili. Modo di somministrazione Le compresse rivestite con film sono per uso orale. I pazienti devono essere istruiti a deglutire le compresse intere (ovvero i pazienti non devono masticare, frantumare o sciogliere la compressa). Per ottimizzare l’assorbimento, le compresse di dasabuvir devono essere assunte con il cibo, indipendentemente dal contenuto di grassi o di calorie del cibo stesso (vedere paragrafo 5.2).

Avvertenze e precauzioni

Avvertenze generali Dasabuvir non è raccomandato per la somministrazione in monoterapia e deve essere utilizzato in associazione ad altri medicinali per il trattamento dell’infezione da virus dell’epatite C (vedere paragrafi 4.2 e 5.1). Rischio di scompenso epatico e insufficienza epatica in pazienti con cirrosi Lo scompenso epatico e l’insufficienza epatica, inclusi il trapianto di fegato o gli esiti fatali, sono stati riportati successivamente all’immissione in commercio in pazienti trattati con dasabuvir con ombitasvir/paritaprevir/ritonavir con e senza ribavirina. La maggior parte dei pazienti, che ha manifestato tali esiti gravi, presentava evidenza di cirrosi avanzata o scompensata prima di iniziare la terapia. Sebbene a causa della malattia epatica avanzata di base sia difficile determinarne la causalità, non è possibile escludere un potenziale rischio. Dasabuvir non deve essere impiegato nei pazienti con compromissione epatica da moderata a grave (Classe B o C secondo Child-Pugh) (vedere paragrafi 4.2, 4.3, 4.8 e 5.2). Per i pazienti con cirrosi: • I segni e sintomi clinici di scompenso epatico (come ascite, encefalopatia epatica, emorragia da varici) devono essere monitorati. • Le analisi di laboratorio sulla funzione epatica, compresi i livelli della bilirubina diretta, devono essere eseguite al basale, entro le prime 4 settimane dall’inizio del trattamento e, successivamente, laddove clinicamente indicato. • Il trattamento deve essere interrotto nei pazienti che sviluppano evidenza di scompenso epatico. Aumento dei livelli di ALT Nel corso degli studi clinici con dasabuvir e ombitasvir/paritaprevir/ritonavir con o senza ribavirina, innalzamenti transitori di ALT a livelli fino a 5 volte superiori il limite superiore di normalità si sono verificati in circa l’1% dei soggetti (35 su 3.039). Gli aumenti dei livelli di ALT sono stati asintomatici e si sono verificati in genere nel corso delle prime 4 settimane di trattamento, senza innalzamenti concomitanti della bilirubina, scendendo entro circa due settimane dall’esordio con la prosecuzione della somministrazione di dasabuvir e ombitasvir/paritaprevir/ritonavir con o senza ribavirina. Questi aumenti dei livelli di ALT sono stati significativamente più frequenti nel sottogruppo dei soggetti che stava utilizzando medicinali contenenti etinilestradiolo, quali contraccettivi orali di tipo combinato o anelli vaginali contraccettivi (6 soggetti su 25); (vedere paragrafo 4.3). Al contrario, il tasso di aumento dei livelli di ALT in soggetti che utilizzavano altri tipi di estrogeni, come quelli tipicamente impiegati nella terapia ormonale sostitutiva (ad es., estradiolo per uso orale e topico ed estrogeni coniugati), è stato simile al tasso osservato in soggetti che non stavano assumendo prodotti contenenti estrogeni (circa l’1% in ciascun gruppo). I pazienti che stanno assumendo medicinali contenenti etinilestradiolo (ovvero, la maggior parte dei contraccettivi orali di tipo combinato o degli anelli vaginali contraccettivi) devono passare a un metodo contraccettivo alternativo (ad es., contraccezione con solo progestinico o metodi non ormonali) prima di iniziare la terapia con dasabuvir e ombitasvir/paritaprevir/ritonavir (vedere paragrafi 4.3 e 4.5). Sebbene gli aumenti dei livelli di ALT associati a dasabuvir e ombitasvir/paritaprevir/ritonavir siano stati asintomatici, i pazienti devono porre attenzione ai primi segnali di infiammazione del fegato, quali affaticamento, debolezza, mancanza di appetito, nausea e vomito, così come a segni più tardivi come ittero e ipocolia (colore chiaro delle feci), e a consultare il prima possibile un medico in caso di comparsa di tali sintomi. Non è necessario un monitoraggio di routine degli enzimi epatici. L’interruzione precoce può condurre a resistenza farmacologica, ma le implicazioni per la terapia successiva non sono note. Gravidanza e uso concomitante di ribavirina Si rimanda anche al paragrafo 4.6. Quando dasabuvir è utilizzato in associazione con ribavirina, deve essere usata estrema cautela per evitare una gravidanza nelle pazienti di sesso femminile e nelle partner dei pazienti di sesso maschile (vedere paragrafo 4.6 e fare riferimento al riassunto delle caratteristiche del prodotto di ribavirina per informazioni aggiuntive). Utilizzo con tacrolimus, sirolimus e everolimus La co-somministrazione di dasabuvire ombitasvir/paritaprevir/ritonavir con tacrolimus sistemico, sirolimus o everolimus aumenta le concentrazioni dell’immunosoppressore a causa dell’inibizione del CYP3A da parte di ritonavir (vedere paragrafo 4.5). Eventi gravi e/o potenzialmente letali sono stati osservati con la co-somministrazione di dasabuvir e ombitasvir/paritaprevir/ritonavir con tacrolimus sistemico, e un rischio analogo è previsto con sirolimus e everolimus. Evitare l’uso concomitante di tacrolimus o sirolimus con dasabuvir e ombitasvir/paritaprevir/ritonavir a meno che i benefici non superino i rischi. Se tacrolimus o sirolimus sono utilizzati insieme a dasabuvire ombitasvir/paritaprevir/ritonavir, si raccomanda cautela, consultare il paragrafo 4.5 per le dosi consigliate e le strategie di monitoraggio. Everolimus non può essere utilizzato a causa della mancanza di dosaggi adeguati ad un eventuale aggiustamento della dose. Le concentrazioni ematiche di tacrolimus o sirolimus devono essere monitorate dopo l’inizio e durante la co-somministrazione con dasabuvire ombitasvir/paritaprevir/ritonavir e la dose e/o la frequenza di somministrazione deve essere regolata in base alle necessità. I pazienti devono essere monitorati frequentemente per eventuali variazioni nella funzionalità renale o reazioniavverseassociate a tacrolimus o sirolimus. Consultare il Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto di tacrolimus o sirolimus per istruzioni di dosaggio e di monitoraggio aggiuntive. Depressione o malattia psichiatrica Casi di depressione e più raramente di ideazione suicidaria e tentativi di suicidio sono stati segnalati con il trattamento con dasabuvircon o senza ombitasvir/paritaprevir/ritonavir nella maggior parte dei casi in combinazione con ribavirina. Sebbene alcuni casi avessero una precedente anamnesi di depressione, malattia psichiatrica e/o abuso di sostanze stupefacenti, non può essere esclusa una relazione causale con il trattamento con dasabuvircon o senza ombitasvir/paritaprevir/ritonavir. Si raccomanda cautela nei pazienti con una preesistente anamnesi di depressione o malattia psichiatrica. I pazienti e coloro che li assistono devono essere istruiti a segnalare al medico prescrittore ogni alterazione del comportamento o dell’umore e qualsiasi ideazione suicidaria. Attività specifica per genotipo Per i regimi raccomandati con i diversi genotipi di HCV, vedere il paragrafo 4.2. Per l’attività virologica e clinica specifica per genotipo, vedere il paragrafo 5.1. L’efficacia di dasabuvir non è stata stabilita in pazienti con infezione da HCV di genotipo diverso dal genotipo 1; dasabuvir non deve essere usato per il trattamento di pazienti con infezione da genotipi diversi dal genotipo 1. Co-somministrazione con altri antivirali ad azione diretta nei confronti dell’HCV La sicurezza e l’efficacia di dasabuvir sono state stabilite in associazione con ombitasvir/paritaprevir/ritonavir con o senza ribavirina. La co-somministrazione di dasabuvir con altri antivirali non è stata studiata e, quindi, non può essere raccomandata. Ri-trattamento L’efficacia di dasabuvir in pazienti precedentemente esposti a dasabuvir, o a medicinali che si prevede presentino resistenza crociata, non è stata dimostrata. Uso con statine Rosuvastatina Si prevede che dasabuvir con ombitasvir/paritaprevir/ritonavir aumenti l’esposizione a rosuvastatina di oltre 3 volte. Se durante il periodo di trattamento è richiesta una terapia con rosuvastatina, la dose giornaliera massima raccomandata deve essere pari a 5 mg (vedere paragrafo 4.5, Tabella 2). Pitavastatina e fluvastatina Le interazioni con pitavastatina e fluvastatina non sono state studiate. Teoricamente, dasabuvir con ombitasvir/paritaprevir/ritonavir dovrebbe aumentare l’esposizione a pitavastatina e fluvastatina. Una sospensione temporanea dell’assunzione di pitavastatina/fluvastatina è raccomandata per la durata del trattamento con ombitasvir/paritaprevir/ritonavir. Se durante il periodo di trattamento è richiesta una terapia con statine, è possibile passare a una dose ridotta di pravastatina/rosuvastatina (vedere paragrafo 4.5, Tabella 2). Trattamento dei pazienti con co-infezione da HIV Dasabuvir è raccomandato in associazione con ombitasvir/paritaprevir/ritonavir, e ritonavir può indurre una resistenza agli inibitori delle proteasi (protease inhibitors, PI) nei pazienti con coinfezione da HIV che non stanno ricevendo una terapia antiretrovirale. I pazienti con co-infezione da HIV non devono essere trattati con dasabuvir in assenza di una terapia antiretrovirale soppressiva. La possibilità di interazioni farmacologiche deve essere presa in attenta considerazione nel contesto della co-infezione da HIV (per i dettagli, vedere paragrafo 4.5, Tabella2): Atazanavir può essere impiegato in associazione con dasabuvir e ombitasvir/paritaprevir/ritonavir se somministrati contemporaneamente. È importante osservare che atazanavir deve essere assunto senza ritonavir, poiché ritonavir 100 mg una volta al giorno è fornito come componente dell’associazione a dose fissa ombitasvir/paritaprevir/ritonavir. L’associazione causa un aumento del rischio di iperbilirubinemia (incluso ittero sclerale), soprattutto quando il regime di trattamento dell’epatite C comprende la ribavirina. Darunavir, alla dose di 800 mg una volta al giorno, se somministrato contemporaneamente a ombitasvir/paritaprevir/ritonavir, può essere usato in assenza di resistenza estesa ai PI (riduzione dell’esposizione a darunavir). È importante osservare che darunavir deve essere assunto senza ritonavir, poiché ritonavir 100 mg una volta al giorno è fornito come componente dell’associazione a dose fissa ombitasvir/paritaprevir/ritonavir. Per l’impiego di inibitori delle proteasi dell’HIV diversi da atazanavir e darunavir si rimanda al Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto di ombitasvir/paritaprevir/ritonavir. L’esposizione a raltegravir aumenta in modo rilevante (di 2 volte). L’associazione non era legata ad alcun problema particolare di sicurezza in un gruppo limitato di pazienti trattati per 12-24 settimane. L’esposizione a rilpivirina aumenta in modo rilevante (di 3 volte) quando rilpivirina viene somministrata in associazione a dasabuvir con ombitasvir/paritaprevir/ritonavir, con conseguente possibilità di un prolungamento del QT. Se viene aggiunto un inibitore delle proteasi dell’HIV (atazanavir, darunavir), l’esposizione a rilpivirina può ulteriormente aumentare, pertanto tale aggiunta non è raccomandata. Rilpivirina deve essere impiegata con cautela, nel contesto di un monitoraggio ECG ripetuto. Gli inibitori non nucleosidici della trascrittasi inversa (non-nucleoside reverse-transcriptase inhibitors, NNRTI) diversi da rilpivirina (efavirenz, etravirina e nevirapina) sono controindicati (vedere paragrafo 4.3). Riattivazione del virus dell’epatite B Casi di riattivazione del virus dell’epatite B (HBV), alcuni dei quali fatali, sono stati segnalati durante o dopo il trattamento con agenti antivirali ad azione diretta. Il test di accertamento dell’HBV deve essere eseguito in tutti i pazienti prima dell’inizio del trattamento. I pazienti con co-infezione HBV/HCV sono a rischio di riattivazione di HBV e devono, quindi, essere controllati e gestiti in accordo alle attuali linee guida cliniche. Uso nei pazienti diabetici I pazienti diabetici possono presentare un miglioramento nel controllo del glucosio, che potenzialmente può causare ipoglicemia sintomatica, dopo l’inizio del trattamento per il virus dell’epatite C con un antivirale ad azione diretta. I livelli di glucosio dei pazienti diabetici che iniziano la terapia con un antivirale ad azione diretta devono essere attentamente monitorati, in particolare nei primi 3 mesi, e i medicinali antidiabetici devono essere adeguati di conseguenza, qualora necessario. Il medico che ha in cura il paziente diabetico deve essere informato nel momento in cui viene iniziata la terapia con un antivirale ad azione diretta. Lattosio Exviera contiene lattosio. I pazienti affetti da rari problemi ereditari di intolleranza al galattosio, da deficit totale di lattasi o da malassorbimento di glucosio-galattosio non devono assumere questo medicinale.

Interazioni

Medicinale/Possibile meccanismo di interazione	SOMMINISTRATO CON	EFFETTI	Cmax	AUC	Ctrough	Commenti clinici
AMINOSALICILATI
Sulfasalazina	dasabuvir + ombitasvir/ paritaprevir /ritonavir	Non studiato. Attesi:				Deve essere prestata cautela quando sulfasalazina è cosomministrata con dasabuvir + ombitasvir/paritaprevir/ ritonavir.
Meccanismo: inibizione di BCRP da parte di paritaprevir, ritonavir e dasabuvir.	dasabuvir + ombitasvir/ paritaprevir /ritonavir	↑ sulfasalazina
ANTIARITMICI
Digossina 0,5 mg in dose singola	dasabuvir + ombitasvir/ paritaprevir /ritonavir	↔ digossina	1,15 (1,04-1,27)	1,16 (1,09-1,23)	1,01 (0,97-1,05)	Sebbene non sia necessario un aggiustamento della dose di digossina, è raccomandato un appropriato monitoraggio dei livelli sierici di digossina.
Digossina 0,5 mg in dose singola		↔ dasabuvir	0,99 (0,92-1,07)	0,97 (0,91-1,02)	0,99 (0,92-1,07)
Meccanismo: inibizione della P-gp da parte di dasabuvir, paritaprevir e ritonavir.		↔ dasabuvir	0,99 (0,92-1,07)	0,97 (0,91-1,02)	0,99 (0,92-1,07)
		↔ ombitasvir	1,03 (0,97-1,10)	1,00 (0,98-1,03)	0,99 (0,961,02)
		↔ paritaprevir	0,92 (0,80-1,06)	0,94 (0,81-1,08)	0,92 (0,821,02)
ANTIBIOTICI (SOMMINISTRAZIONE SISTEMICA)
Sulfametossazolo, trimetoprim 800/160 mg due volte al giorno	dasabuvir + ombitasvir/ paritaprevir / ritonavir	↑ Sulfameto ssazolo	1,21 (1,15-1,28)	1,17 (1,14-1,20)	1,15 (1,101,20)	Non è necessario un aggiustamento della dose per dasabuvir + ombitasvir/paritaprevir/ri tonavir.
		↑ trimetoprim	1,17 (1,12-1,22)	1,22 (1,18-1,26)	1,25 (1,191,31)
Meccanismo: aumento del dasabuvir probabilmente dovuto all’inibizione del CYP2C8 da parte di trimetoprim		↑ dasabuvir	1,15 (1,02-1,31)	1,33 (1,23-1,44)	NA
		↔ ombitasvir	0,88 (0,83-0,94)	0,85 (0,80-0,90)	NA
		↓ paritaprevir	0,78 (0,61-1,01)	0,87 (0,72-1,06)	NA
AGENTI ANTITUMORALI
Apalutamide, Enzalutamide, Mitotane.	dasabuvir + ombitasvir/ paritaprevir /ritonavir	Non studiato. Attesi:				L’uso concomitante è controindicato (vedere paragrafo 4.3).
		↓ dasabuvir
		↓ ombitasvir
Meccanismo: induzione di CYP3A4 da parte di apalutamide, enzalutamide o mitotane.		↓ paritaprevir
Imatinib	dasabuvir + ombitasvir/ paritaprevir /ritonavir	Non studiato. Attesi:				Si raccomandano un monitoraggio clinico e/o dosi più basse di imatinib.
Meccanismo: inibizione di BCRP da parte di paritaprevir, ritonavir e dasabuvir.	dasabuvir + ombitasvir/ paritaprevir /ritonavir	↑ imatinib
ANTICOAGULANTI
Warfarin 5 mg in dose singola e altri antagonisti della vitamina K	dasabuvir + ombitasvir/ paritaprevir /ritonavir	↔ R-warfarin	1,05 (0,95-1,17)	0,88 (0,81-0,95)	0,94 (0,84-1,0 5)	Sebbene non siano attese variazioni della farmacocinetica di warfarin, si raccomanda di eseguire un attento monitoraggio dell’INR durante il trattamento con tutti gli antagonisti della vitamina K. Tale raccomandazione è motivata dalle alterazioni della funzione epatica durante il trattamento con dasabuvir + ombitasvir/paritaprevir/rit onavir.
		↔ S-warfarin	0,96 (0,85-1,08)	0,88 (0,81-0,96)	0,95 (0,88-1,0 2)
		↔ dasabuvir	0,97 (0,89-1,06)	0,98 (0,91-1,06)	1,03 (0,94-1,1 3)
		↔ ombitasvir	0,94 (0,891,00)	0,96 (0,93-1,00)	0,98 (0,951,02)
		↔ paritaprevir	0,98 (0,821,18)	1,07 (0,89-1,27)	0,96 (0,851,09)
Dabigatran etexilato	dasabuvir + ombitasvir/ paritaprevir /ritonavir	Non studiato. Attesi:				dasabuvir + ombitasvir/paritaprevir/ ritonavir possono aumentare le concentrazioni plasmatiche di dabigatran etexilato. Usare con cautela.
Meccanismo: inibizione della Pgp a livello intestinale da parte di paritaprevir e ritonavir.	dasabuvir + ombitasvir/ paritaprevir /ritonavir	↑ dabigatran etexilato
ANTICONVULSIVANTI
carbamazepina 200 mg una volta al giorno, seguita da 200 mg due volte al giorno	dasabuvir + ombitasvir/ paritaprevir /ritonavir	↔ carbamazepina	1,10 (1,07-1,14)	1,17 (1,13-1,22)	1,35 (1,27-1,4 5)	L’uso concomitante è controindicato (vedere paragrafo 4.3).
	dasabuvir + ombitasvir/ paritaprevir /ritonavir	↓ carbamazepina 10, 11-epossido	0,84 (0,82-0,87)	0,75 (0,73-0,77)	0,57 (0,54-0,6 1)
Meccanismo: induzione del CYP3A4 da parte di carbamazepina.		↓ dasabuvir	0,45 (0,41-0,50)	0,30 (0,27-0,33)	NA
		↓ ombitasvir	0,69 (0,610,78)	0,69 (0,64-0,74)	NA
		↓ paritaprevir	0,34 (0,25-0,48)	0,30 (0,23-0,38)	NA
Fenobarbitale	dasabuvir + ombitasvir/ paritaprevir /ritonavir	Non studiato. Attesi:				L’uso concomitante è controindicato (vedere paragrafo 4.3).
Meccanismo: induzione del CYP3A4 da parte di fenobarbitale.		↓ dasabuvir
		↓ paritaprevir
		↓ ombitasvir
Fenitoina	dasabuvir + ombitasvir/ paritaprevir /ritonavir	Non studiato. Attesi:				L’uso concomitante è controindicato (vedere paragrafo 4.3).
Meccanismo: induzione del CYP3A4 da parte di fenitoina.		↓ dasabuvir
		↓ paritaprevir
		↓ ombitasvir
S-mefenitoina	dasabuvir + ombitasvir/ paritaprevir /ritonavir	Non studiato. Attesi:				Monitoraggio clinico e aggiustamento della dose possono rendersi necessari per smefenitoina.
Meccanismo: induzione del CYP2C19 da parte di ritonavir.	dasabuvir + ombitasvir/ paritaprevir /ritonavir	↓ s-mefenitoina
ANTIDEPRESSIVI
Escitalopram 10 mg in dose singola	dasabuvir + ombitasvir/ paritaprevir /ritonavir	↔ escitalopram	1,00 (0,96-1,05)	0,87 (0,80-0,95)	NA	Non è necessario alcun aggiustamento della dose per escitalopram.
		↑ S-dismetil citalopram	1,15 (1,10-1,21)	1,36 (1,03-1,80)	NA
		↔ dasabuvir	1,10 (0,95-1,27)	1,01 (0,93-1,10)	0,89 (0,79-1,0 0)
		↔ ombitasvir	1,09 (1,01-1,18)	1,02 (1,00-1,05)	0,97 (0,921,02)
		↔ paritaprevir	1,12 (0,88-1,43)	0,98 (0,85-1,14)	0,71 (0,560,89)
Duloxetina 60 mg in dose singola	dasabuvir + ombitasvir/ paritaprevir /ritonavir	↓ duloxetina	0,79 (0,67-0,94)	0,75 (0,67-0,83)	NA	Non è necessario alcun aggiustamento della dose per duloxetina Non è necessario alcun aggiustamento della dose per dasabuvir + ombitasvir/paritaprevir/ ritonavir.
		↔ dasabuvir	0,94 (0,81-1,09)	0,92 (0,81-1,04)	0,88 (0,76-1,0 1)
		↔ ombitasvir	0,98 (0,88-1,08)	1,00 (0,95-1,06)	1,01 (0,961,06)
		↓ paritaprevir	0,79 (0,53-1,16)	0,83 (0,62-1,10)	0,77 (0,650,91)
ANTIFUNGINI
Ketoconazolo 400 mg una volta al giorno	dasabuvir + ombitasvir/ paritaprevir /ritonavir	↑ ketoconazolo	1,15 (1,09-1,21)	2,17 (2,05-2,29)	NA	L’uso concomitante è controindicato (vedere il Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto per ombitasvir/paritaprevir/ ritonavir).
Meccanismo: inibizione di CYP3A4/P-gp da parte di ketoconazolo e paritaprevir/ritonavi r/ombitasvir.		↑ dasabuvir	1,16 (1,03-1,32)	1,42 (1,26-1,59)	NA
		↔ ombitasvir	0,98 (0,90-1,06)	1,17 (1,11-1,24)	NA
		↑ paritaprevir	1,37 (1,11-1,69)	1,98 (1,63-2,42)	NA
IPOLIPEMIZZANTI
Gemfibrozil 600 mg due volte al giorno	dasabuvir + paritaprevir /ritonavir	↑ dasabuvir	2,01 (1,71-2,38)	11,25 (9,05-13,99)	NA	L’uso concomitante è controindicato (vedere paragrafo 4.3).
Meccanismo: l’incremento dell’esposizione a dasabuvir è dovuto all’inibizione del CYP2C8 e l’aumento dell’esposizione a paritaprevir è dovuto probabilmente all’inibizione di OATP1B1 da parte di gemfibrozil.	dasabuvir + paritaprevir /ritonavir	↑ paritaprevir	1,21 (0,94-1,57)	1,38 (1,18-1,61)	NA	L’uso concomitante è controindicato (vedere paragrafo 4.3).
ANTIMICOBATTERICI
Rifampicina	dasabuvir + ombitasvir/ paritaprevir /ritonavir	Non studiato. Attesi:				L’uso concomitante è controindicato (vedere paragrafo 4.3).
Meccanismo: induzione del CYP3A4/CYP2C8 da parte di rifampicina.		↓ dasabuvir
		↓ ombitasvir
		↓ paritaprevir
IPOGLICEMIZZANTI ORALI BIGUANIDI
Metformina 500 mg in dose singola	dasabuvir + ombitasvir/ paritaprevi r/ritonavir	↓ metformina	0,77 (0,71-0,83)	0,90 (0,84-0,97)	NA	Non è necessario alcun aggiustamento della dose di metformina quando cosomministrata con dasabuvir + ombitasvir/paritaprevir/rit onavir.
		↔ dasabuvir	0,83 (0,74-0,93)	0,86 (0,78-0,94)	0,95 (0,841,07)
		↔ ombitasvir	0,92 (0,87-0,98)	1,01 (0,97-1,05)	1,01 (0,981,04)
		↓ paritaprevir	0,63 (0,44-0,91)	0,80 (0,61-1,03)	1,22 (1,131,31)
CALCIO-ANTAGONISTI
Amlodipina 5 mg in dose singola	dasabuvir + ombitasvir/ paritaprevir /ritonavir	↑ amlodipina	1,26 (1,11-1,44)	2,57 (2,31-2,86)	NA	Ridurre la dose di amlodipina del 50% e monitorare i pazienti per gli effetti clinici.
Meccanismo: inibizione del CYP3A4 da parte di ritonavir.		↔ dasabuvir	1,05 (0,97-1,14)	1,01 (0,96-1,06)	0,95 (0,89-1,0 1)
		↔ ombitasvir	1,00 (0,95-1,06)	1,00 (0,97-1,04)	1,00 (0,971,04)
		↓ paritaprevir	0,77 (0,64-0,94)	0,78 (0,68-0,88)	0,88 (0,80- 0,95)
CONTRACCETTIVI
Etinil estradiolo/ Norgestimato 0,035/0,25 mg una volta al giorno	dasabuvir + ombitasvir/ paritaprevir/ ritonavir	↔ etinil estradiolo	1,16 (0,90-1,50)	1,06 (0,96-1,17)	1,12 (0,94-1,3 3)	I contraccettivi orali contenenti etinilestradiolo sono controindicati (vedere paragrafo 4.3).
		Metaboliti del norgestimato:
		↑ norgestrel	2,26 (1,91-2,67)	2,54 (2,09-3,09)	2,93 (2,39-3,5 7)
Meccanismo: dovuto probabilmente all’inibizione di UGT da parte di paritaprevir, ombitasvir e dasabuvir.		↑ norelgestromina	2,01 (1,77-2,29)	2,60 (2,30-2,95)	3,11 (2,51-3,8 5)
		↓ dasabuvir	0,51 (0,22-1,18)	0,48 (0,23-1,02)	0,53 (0,30-0,9 5)
		↔ ombitasvir	1,05 (0,81-1,35)	0,97 (0,81-1,15)	1,00 (0,88- 1,12)
		↓ paritaprevir	0,70 (0,40-1,21)	0,66 (0,42-1,04)	0,87 (0,671,14)
Noretindrone (pillola contenente solo progestinico) 0,35 mg una volta al giorno	dasabuvir + ombitasvir/ paritaprevir/ ritonavir	↔ noretindrone	0,83 (0,69-1,01)	0,91 (0,76-1,09)	0,85 (0,64-1,1 3)	Non è necessario alcun aggiustamento della dose per noretindrone o dasabuvir + ombitasvir/paritaprevir/ ritonavir.
		↔ dasabuvir	1,01 (0,90-1,14)	0,96 (0,85-1,09)	0,95 (0,80-1,1 3)
		↔ ombitasvir	1,00 (0,93-1,08)	0,99 (0,94-1,04)	0,97 (0,901,03)
		↑ paritaprevir	1,24 (0,95-1,62)	1,23 (0,96-1,57)	1,43 (1,131,80)
DIURETICI
Furosemide 20 mg in dose singola	dasabuvir + ombitasvir /paritaprevir/ritonavir	↑ furosemide	1,42 (1,17-1,72)	1,08 (1,00-1,17)	NA	Monitorare i pazienti per gli effetti clinici; può essere richiesta una riduzione della dose di furosemide fino al 50%. Nessun aggiustamento di dose necessario per dasabuvir + ombitasvir/paritaprevir/ ritonavir.
Furosemide 20 mg in dose singola		↔ dasabuvir	1,12 (0,96-1,31)	1,09 (0,96-1,23)	1,06 (0,98-1,1 4)
Meccanismo: dovuto probabilmente all’inibizione di UGT1A1 da parte di paritaprevir, ombitasvir e dasabuvir.		↔ ombitasvir	1,14 (1,03-1,26)	1,07 (1,01-1,12)	1,12 (1,081,16)
		↔ paritaprevir	0,93 (0,63-1,36)	0,92 (0,70-1,21)	1,26 (1,161,38)
MEDICINALI ANTIVIRALI ANTI-HCV
Sofosbuvir 400 mg una volta al giorno	dasabuvir + ombitasvir/ paritaprevir /ritonavir	↑ sofosbuvir	1,61 (1,38-1,88)	2,12 (1,91-2,37)	NA	Non è necessario alcun aggiustamento della dose per sofosbuvir quando somministrato con dasabuvir + ombitasvir/paritaprevir/rit onavir.
Sofosbuvir 400 mg una volta al giorno		↑ GS331007	1,02 (0,90-1,16)	1,27 (1,14-1,42)	NA
Meccanismo: inibizione del BCRP e P-gp da parte di paritaprevir. ritonavir e dasabuvir		↔ dasabuvir	1,09 (0,98-1,22)	1,02 (0,95-1,10)	0,85 (0,760,95)
		↔ ombitasvir	0,93 (0,84-1,03)	0,93 (0,87-0,99)	0,92 (0,880,96)
		↔ paritaprevir	0,81 (0,65-1,01)	0,85 (0,71-1,01)	0,82 (0,671,01)
PRODOTTI ERBORISTICI
Erba di San Giovanni (hypericum perforatum)	dasabuvir + ombitasvir /paritaprevir/ritonavir	Non studiato. Attesi:				L’uso concomitante è controindicato (vedere paragrafo 4.3).
		↓ dasabuvir
		↓ ombitasvir
Meccanismo: induzione del CYP3A4 da parte dell’erba di San Giovanni.		↓ paritaprevir
MEDICINALI ANTIVIRALI ANTI-HIV: INIBITORI DELLA PROTEASI Per un commento generale sul trattamento dei pazienti con co-infezione da HIV, tra cui una discussione sui diversi regimi antiretrovirali che possono essere adottati, si rimanda al paragrafo 4.4 (Trattamento dei pazienti con co-infezione da HIV) e al Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto di ombitasvir/paritaprevir/ritonavir.
Atazanavir 300 mg una volta al giorno (somministrato contemporaneamente) Meccanismo: l’aumento nell’esposizione a paritaprevir può essere dovuto all’inibizione degli OATP da parte di atazanavir.	dasabuvir + ombitasvir/ paritaprevir /ritonavir	↔ atazanavir	0,91 (0,84-0,99)	1,01 (0,93-1,10)	0,90 (0,81-1,01)	La dose raccomandata di atazanavir è di 300 mg, senza ritonavir, in associazione con dasabuvir + ombitasvir/paritaprevir/ri tonavir. Atazanavir deve essere somministrato contemporaneamente a dasabuvir +ombitasvir/paritaprevir/ ritonavir.La dose di ritonavir all’interno di ombitasvir/paritaprevir/ri tonavir produrrà un potenziamento farmacocinetico di atazanavir. Nessun aggiustamento di dose necessario per dasabuvir + ombitasvir/paritaprevir/ri tonavir. L’associazione di atazanavir e ombitasvir/paritaprevir/ri tonavir + dasabuvir aumenta i livelli di bilirubina, soprattutto quando il regime di trattamento dell’HCV include la ribavirina, vedere paragrafi 4.4 e 4.8.
		↔ dasabuvir	0,83 (0,71-0,96)	0,82 (0,71-0,94)	0,79 (0,66-0,94)
		↓ ombitasvir	0,77 (0,70-0,85)	0,83 (0,74-0,94)	0,89 (0,781,02)
		↑ paritaprevir	1,46 (1,06-1,99)	1,94 (1,34-2,81)	3,26 (2,065,16)
Atazanavir/ ritonavir 300/100 mg una volta al giorno (somministrato alla sera)	dasabuvir + ombitasvir/ paritaprevir /ritonavir	↔ atazanavir	1,02 (0,92-1,13)	1,19 (1,11-1,28)	1,68 (1,441,95)
Meccanismo: l’aumento nell’esposizione a paritaprevir può essere dovuto all’inibizione di OATP1B1/B3 e del CYP3A da parte di atazanavir e del CYP3A da parte della dose aggiuntiva di ritonavir.		↔ dasabuvir	0,81 (0,73-0,91)	0,81 (0,71-0,92)	0,80 (0,650,98)
		↔ ombitasvir	0,83 (0,72-0,96)	0,90 (0,78-1,02)	1,00 (0,891,13)
		↑ paritaprevir	2,19 (1,61-2,98)	3,16 (2,40-4,17)	11,95 (8,9415,98)
Darunavir 800 mg una volta al giorno (somministrato contemporaneamente)	dasabuvir + ombitasvir/ paritaprevir /ritonavir	↓ darunavir	0,92 (0,87-0,98)	0,76 (0,71-0,82)	0,52 (0,47-0,58)	La dose raccomandata di darunavir è di 800 mg una volta al giorno, senza ritonavir, quando somministrato contemporaneamente a ombitasvir/paritaprevir/ ritonavir + dasabuvir (la dose di ritonavir all’interno di ombitasvir/paritaprevir/ ritonavir produrrà un potenziamento farmacocinetico di darunavir). Questo regime può essere impiegato in assenza di resistenza estesa ai PI (ovvero, assenza di mutazioni di resistenza [resistance associated mutations, RAM] associate a darunavir), vedere anche paragrafo 4.4. Darunavir associato con ombitasvir/paritaprevir/ ritonavir + dasabuvir non è raccomandato in pazienti con resistenza estesa ai PI. Nessun aggiustamento di dose necessario per dasabuvir + ombitasvir/paritaprevir/ri tonavir.
		↔ dasabuvir	1,10 (0,88-1,37)	0,94 (0,78-1,14)	0,90 (0,76-1,06)
		↔ ombitasvir	0,86 (0,77-0,95)	0,86 (0,79-0,94)	0,87 (0,820,92)
Meccanismo: non noto.		↑ paritaprevir	1,54 (1,14-2,09)	1,29 (1,04-1,61)	1,30 (1,091,54)
Darunavir/ ritonavir 600/100 mg due volte al giorno. Meccanismo: non noto.	dasabuvir + ombitasvir/ paritaprevir /ritonavir	↔ darunavir	0,87 (0,79-0,96)	0,80 (0,74-0,86)	0,57 (0,48-0,67)
		↓ dasabuvir	0,84 (0,67-1,05)	0,73 (0,62-0,86)	0,54 (0,49-0,61)
		↓ ombitasvir	0,76 (0,65-0,88)	0,73 (0,66-0,80)	0,73 (0,640,83)
		↓ paritaprevir	0,70 (0,43-1,12)	0,59 (0,44-0,79)	0,83 (0,691,01)
Darunavir/ ritonavir 800/100 mg una volta al giorno (somministrato alla sera)	dasabuvir + ombitasvir/ paritaprevir /ritonavir	↑ darunavir	0,79 (0,70-0,90)	1,34 (1,25-1,43)	0,54 (0,48-0,62)
		↓ dasabuvir	0,75 (0,64-0,88)	0,72 (0,64-0,82)	0,65 (0,58-0,72)
		↔ ombitasvir	0,87 (0,82-0,93)	0,87 (0,81-0,93)	0,87 (0,800,95)
Meccanismo: non noto.		↓ paritaprevir	0,70 (0,50-0,99)	0,81 (0,60-1,09)	1,59 (1,232,05)
Lopinavir/ritonavir 400/100 mg due volte al giorno¹	dasabuvir + ombitasvir/ paritaprevir /ritonavir	↔ lopinavir	0,87 (0,76-0,99)	0,94 (0,81-1,10)	1,15 (0,931,42)	Lopinavir/ritonavir 400/100 mg due volte al giorno o 800/200 mg una volta al giorno è controindicato con dasabuvir e ombitasvir/paritaprevir/ ritonavir a causa dell’aumento dell’esposizione a paritaprevir (vedere il Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto di ombitasvir/paritaprevir/ ritonavir).
Meccanismo: l’aumento dell’esposizione a paritaprevir può essere dovuto all’inibizione del CYP3A/dei trasportatori di efflusso da parte di lopinavir e di dosi più alte di ritonavir.		↔ dasabuvir	0,99 (0,75-1,31)	0,93 (0,75-1,15)	0,68 (0,570,80)
		↔ ombitasvir	1,14 (1,01-1,28)	1,17 (1,07-1,28)	1,24 (1,141,34)
		↑ paritaprevir	2,04 (1,30-3,20)	2,17 (1,63-2,89)	2,36 (1,005,55)
MEDICINALI ANTIVIRALI ANTI-HIV: INIBITORI NON NUCLEOSIDICI DELLA TRASCRITTASI INVERSA
Rilpivirina² 25 mg una volta al giorno, al mattino, con il cibo	dasabuvir + ombitasvir/ paritaprevir /ritonavir	↑ rilpivirina	2,55 (2,08-3,12)	3,25 (2,80-3,77)	3,62 (3,12-4,2 1)	La co-somministrazione di Exviera e ombitasvir/paritaprevir/ ritonavir con rilpivirina una volta al giorno deve essere considerata solo nei pazienti senza prolungamento noto del QT e che non stiano assumendo in concomitanza altri farmaci che prolungano il QT. In caso di impiego dell’associazione, è necessario effettuare monitoraggi ECG ripetuti, vedere paragrafo 4.4. Nessun aggiustamento di dose necessario per dasabuvir + ombitasvir/paritaprevir/ ritonavir.
		↔ dasabuvir	1,18 (1,02-1,37)	1,17 (0,99-1,38)	1,10 (0,89-1,3 7)
Meccanismo: inibizione del CYP3A da parte di ritonavir.		↔ ombitasvir	1,11 (1,02-1,20)	1,09 (1,04-1,14)	1,05 (1,01-1,0 8)
Meccanismo: inibizione del CYP3A da parte di ritonavir.		↑ paritaprevir	1,30 (0,94-1,81)	1,23 (0,93-1,64)	0,95 (0,84-1,0 7)
Efavirenz/ emtricitabina/ tenofovir disoproxil fumarato 600/300/200 mg una volta al giorno	dasabuvir + ombitasvir/ paritaprevir /ritonavir	La co-somministrazione di regimi a base di efavirenz (induttore enzimatico) con paritaprevir/ritonavir + dasabuvir ha portato a un aumento dei livelli di ALT e, quindi, a un’interruzione precoce dello studio.				L’impiego concomitante con regimi a base di efavirenz è controindicato (vedere paragrafo 4.3).
Meccanismo: possibile induzione enzimatica da parte di efavirenz.	dasabuvir + ombitasvir/ paritaprevir /ritonavir
Nevirapina, Etravirina	dasabuvir + ombitasvir/ paritaprevir /ritonavir	Non studiato. Attesi:				L’uso concomitante è controindicato (vedere paragrafo 4.3).
		↓ dasabuvir
		↓ ombitasvir
		↓ paritaprevir
MEDICINALI ANTIVIRALI ANTI-HIV: INIBITORI DELL’INTEGRASI
Dolutegravir 50 mg una volta al giorno	dasabuvir + ombitasvir/paritaprevir/ritonavir	↑ dolutegravi r	1.22 (1.15-1.29)	1.38 (1.30-1.47)	1.36 (1.191.55)	Non è necessario alcun aggiustamento della dose per dolutegravir quando somministrato con dasabuvir + ombitasvir/paritaprevir/rit onavir.
Dolutegravir 50 mg una volta al giorno		↔ dasabuvir	1.01 (0.92-1.11)	0.98 (0.92-1.05)	0.92 (0.850.99)
Meccanismo: probabilmente dovuto all’inibizione di UGT1A1 da parte di paritaprevir, dasabuvir e ombitasvir e all’inibizione del CYP3A4 da parte di ritonavir		↔ ombitasvir	0.96 (0.89-1.03)	0.95 (0.90-1.00)	0.92 (0.870.98)
		↔ paritaprevir	0.89 (0.69-1.14)	0.84 (0.67-1.04)	0.66 (0.590.75)
Raltegravir 400 mg due volte al giorno	dasabuvir + ombitasvir/ paritaprevir /ritonavir	↑ raltegravir	2,33 (1,66-3,27)	2,34 (1,70-3,24)	2,00 (1,17-3,4 2)	Non è necessario alcun aggiustamento della dose per raltegravir o dasabuvir + ombitasvir/paritaprevir/ ritonavir.
Meccanismo: inibizione di UGT1A1 da parte di paritaprevir, ombitasvir e dasabuvir.	dasabuvir + ombitasvir/ paritaprevir /ritonavir	Durante la co-somministrazione, non sono state osservate variazioni clinicamente rilevanti delle concentrazioni di dasabuvir, paritaprevir e ombitasvir (in base al confronto con dati storici).
MEDICINALI ANTIVIRALI ANTI-HIV: INIBITORI NUCLEOSIDICI
Abacavir/ Lamivudina 600/300 mg una volta al giorno	dasabuvir + ombitasvir/paritaprevir/ritonavir	↔ abacavir	0.87 (0.78-0.98)	0.94 (0.90-0.99)	NA	Non è necessario alcun aggiustamento della dose per abacavir o lamivudina quando somministrati con dasabuvir + ombitasvir/paritaprevir/rit onavir.
		↓ lamivudina	0.78 (0.72-0.84)	0.88 (0.82-0.93)	1.29 (1.051.58)
		↔ dasabuvir	0.94 (0.86-1.03)	0.91 (0.86-0.96)	0.95 (0.881.02)
		↔ ombitasvir	0.82 (0.76-0.89)	0.91 (0.87-0.95)	0.92 (0.880.96)
		↔ paritaprevir	0.84 (0.69-1.02)	0.82 (0.70-0.97)	0.73 (0.630.85)
Emtricitabina/ Tenofovir 200 mg una volta al giorno/300 mg una volta al giorno	dasabuvir + ombitasvir/ paritaprevir /ritonavir	↔ emtricitabina	1,05 (1,00-1,12)	1,07 (1,00-1,14)	1,09 (1,01-1,1 7)	Non è necessario alcun aggiustamento della dose per emtricitabina/ tenofovir ed dasabuvir + ombitasvir/paritaprevir/ ritonavir.
		↔ tenofovir	1,07 (0,93-1,24)	1,13 (1,07-1,20)	1,24 (1,13-1,3 6)
		↔ dasabuvir	0,85 (0,74-0,98)	0,85 (0,75-0,96)	0,85 (0,73-0,9 8)
		↔ ombitasvir	0,89 (0,81-0,97)	0,99 (0,93-1,05)	0,97 (0,901,04)
		↓ paritaprevir	0,68 (0,42-1,11)	0,84 (0,59-1,17)	1,06 (0,831,35)
INIBITORI DELLA HMG CoA REDUTTASI
Rosuvastatina 5 mg una volta al giorno	dasabuvir + ombitasvir/ paritaprevir /ritonavir	↑ rosuvastatina	7,13 (5,11-9,96)	2,59 (2,09-3,21)	0,59 (0,51-0,6 9)	La dose massima giornaliera di rosuvastatina deve essere di 5 mg (vedere paragrafo 4.4). Nessun aggiustamento di dose necessario per dasabuvir + ombitasvir/paritaprevir/ ritonavir.
Rosuvastatina 5 mg una volta al giorno		↔ dasabuvir	1,07 (0,92-1,24)	1,08 (0,92-1,26)	1,15 (1,05-1,2 5)
Meccanismo: inibizione di OATP1B da parte di paritaprevir e inibizione di BCRP da parte di paritaprevir e ritonavir o dasabuvir.		↔ ombitasvir	0,92 (0,82-1,04)	0,89 (0,83-0,95)	0,88 (0,830,94)
		↑ paritaprevir	1,59 (1,13-2,23)	1,52 (1,23-1,90)	1,43 (1,221,68)
Pravastatina 10 mg una volta al giorno	dasabuvir + ombitasvir/ paritaprevir /ritonavir	↑ pravastatina	1,37 (1,11-1,69)	1,82 (1,60-2,08)		Ridurre la dose di pravastatina del 50%. Nessun aggiustamento di dose necessario per dasabuvir + ombitasvir/paritaprevir/ ritonavir.
Pravastatina 10 mg una volta al giorno		↔ dasabuvir	1,00 (0,87-1,14)	0,96 (0,85-1,09)	1,03 (0,91-1,1 5)
Meccanismo: inibizione di OATP1B1 da parte di paritaprevir.		↔ ombitasvir	0,95 (0,89-1,02)	0,94 (0,89-0,99)	0,94 (0,890,99)
Meccanismo: inibizione di OATP1B1 da parte di paritaprevir.		↔ paritaprevir	0,96 (0,69-1,32)	1,13 (0,92-1,38)	1,39 (1,211,59)
Fluvastatina	dasabuvir + ombitasvir/ paritaprevir /ritonavir	Non studiato. Attesi:				L’uso concomitante con fluvastatina e pitavastatina non è raccomandato (vedere paragrafo 4.4). Una sospensione temporanea della terapia con fluvastatina e pitavastatina è raccomandata per la durata del trattamento. Se durante il periodo di trattamento è richiesta una terapia con statine, è possibile passare a pravastatina o rosuvastatina a dose ridotta. Nessun aggiustamento di dose necessario per dasabuvir + ombitasvir/paritaprevir/ ritonavir.
Meccanismo: inibizione di OATP1B/BCRP da parte di paritaprevir.		↑ fluvastatina
		↑ pitavastatina
		↔ dasabuvir
Pitavastatina. Meccanismo: inibizione di OATP1B da parte di paritaprevir.		↔ ombitasvir
		↔ paritaprevir
IMMUNOSOPPRESSORI
Ciclosporina 30 mg una volta al giorno in dose singola³	dasabuvir + ombitasvir/ paritaprevir /ritonavir	↑ ciclosporina	1,01 (0,85-1,20)	5,82 (4,73-7,14)	15,8 (13,8-18, 09)	Quando si inizia la cosomministrazione di dasabuvir e ombitasvir/paritaprevir/ ritonavir, somministrare un quinto della dose giornaliera totale di ciclosporina una volta al giorno con ombitasvir/ paritaprevir/ritonavir. Monitorare i livelli di ciclosporina e, se necessario, aggiustare la dose e/o la frequenza di somministrazione. Nessun aggiustamento di dose necessario per dasabuvir + ombitasvir/paritaprevir/ ritonavir.
Ciclosporina 30 mg una volta al giorno in dose singola³		↓ dasabuvir	0,66 (0,58-0,75)	0,70 (0,65-0,76)	0,76 (0,71-0,8 2)
Meccanismo: gli effetti sulla ciclosporina sono dovuti all’inibizione del CYP3A4 da parte di ritonavir e l’aumento della concentrazione di paritaprevir può essere dovuto all’inibizione di OATP/BCRP/P-gp da parte di ciclosporina.		↔ ombitasvir	0,99 (0,92-1,07)	1,08 (1,05-1,11)	1,15 (1,081,23)
		↑ paritaprevir	1,44 (1,16-1,78)	1,72 (1,49-1,99)	1,85 (1,582,18)
Everolimus 0,75 mg in dose singola	dasabuvir + ombitasvir/ paritaprevir /ritonavir	↑ everolimus	4,74 (4,29-5,25)	27,1 (24,5-30,1)	16,1 (14,517,9)⁴	La co-somministrazione di dasabuvir + ombitasvir/paritaprevir/rit onavir con everolimus non è raccomandata, a causa di un aumento significativo delle esposizioni a everolimus, che non possono essere adeguatamente aggiustate con i dosaggi disponibili.
Everolimus 0,75 mg in dose singola		↔ dasabuvir	1,03 (0,90-1,18)	1,08 (0,98-1,20)	1,14 (1,051,23)
Meccanismo: l’effetto su everolimus è dovuto alla inibizione del CYP3A4 da parte di ritonavir		↔ ombitasvir	0,99 (0,95-1,03)	1,02 (0,99-1,05)	1,02 (0,991,06)
		↔ paritaprevi r	1,22 (1,03-1,43)	1,26 (1,07-1,49)	1,06 (0,971,16)
Sirolimus 0.5 mg in dose singola⁵	dasabuvir + ombitasvir/ paritaprevir /ritonavir	↑ Sirolimus	6,40 (5,34-7,68)	38,0 (31,5-45,8)	19,6 (16,722,9)⁶	L’uso concomitante di sirolimus con dasabuvir + ombitasvir/paritaprevir/rit onavir non è raccomandato a meno che i benefici non superino i rischi (vedere paragrafo 4.4). Se sirolimus viene utilizzato con dasabuvir + ombitasvir/paritaprevir/rit onavir, somministrare 0,2 mg di sirolimus due volte a settimana (ogni 3 o 4 giorni sempre negli stessi due giorni ogni settimana). Le concentrazioni ematiche di sirolimus devono essere monitorate ogni 4 - 7 giorni finché le concentrazioni di sirolimus non risultino stabili per 3 rilevazioni ematiche consecutive. La dose di sirolimus e/o la frequenza delle somministrazioni devono essere aggiustate in base alle necessità. 5 giorni dopo il completamento del trattamento con dasabuvir + ombitasvir/paritaprevir/rit onavir, devono essere riprese la dose e la frequenza delle somministrazioni di sirolimus stabilite prima dell’inizio della somministrazione di dasabuvir + ombitasvir/paritaprevir/rit onavir, insieme al monitoraggio di routine delle concentrazioni ematiche di sirolimus.
Meccanismo: l’effetto su sirolimus è dovuto alla inibizione del CYP3A4 da parte di ritonavir.		↔ dasabuvir	1,04 (0,89-1,22)	1,07 (0,95-1,22)	1,13 (1,011,25)
		↔ ombitasvir	1,03 (0,93-1,15)	1,02 (0,96-1,09)	1,05 (0,981,12)
		↔ paritaprevir	1,18 (0,91-1,54)	1,19 (0,97-1,46)	1,16 (1,001,34)
Tacrolimus 2 mg in dose singola⁷	dasabuvir + ombitasvir/ paritaprevir /ritonavir	↑ tacrolimus	3,99 (3,21-4,97)	57,1 (45,5-71,7)	16,6 (13,0-21, 2)	L’uso concomitante di tacrolimus con dasabuvir + ombitasvir/paritaprevir/rit onavir non è raccomandato a meno che i benefici non superino i rischi (vedere paragrafo 4.4).
Meccanismo: gli effetti su tacrolimus sono dovuti all’inibizione del CYP3A4 da parte di ritonavir.		↔ dasabuvir	0,85 (0,73-0,98)	0,90 (0,80-1,02)	1,01 (0,91-1,1 1)
		↔ ombitasvir	0,93 (0,88-0,99)	0,94 (0,89-0,98)	0,94 (0,910,96)
		↓ paritaprevir	0,57 (0,42-0,78)	0,66 (0,54-0,81)	0,73 (0,660,80)	Se si utilizzano in concomitanza tacrolimus con dasabuvir + ombitasvir/paritaprevir/rit onavir, tacrolimus non deve essere somministrato il giorno dell’inizio della somministrazione di dasabuvir+ ombitasvir/paritaprevir/rit onavir. Iniziare la somministrazione il giorno dopo l’inizio della somministrazione di dasabuvir + ombitasvir/paritaprevir/rit onavir; riprendere la somministrazione di tacrolimus ad un dosaggio ridotto in base alle concentrazioni ematiche di tacrolimus. Il dosaggio raccomandato di tacrolimus è di 0,5 mg ogni 7 giorni. Le concentrazioni ematiche di tacrolimus devono essere monitorate dopo l’avvio della somministrazione e durante la cosomministrazione con dasabuvir + ombitasvir/paritaprevir/rit onavir e la dose e/o frequenza di somministrazione deve essere aggiustata in base alle necessità. Al completamento del trattamento con dasabuvir + ombitasvir/paritaprevir/rit onavir, la dose e la frequenza di somministrazioni appropriate per tacrolimus devono essere valutate in base alle concentrazioni ematiche di tacrolimus.
CHELANTI DEL FERRO
Deferasirox	dasabuvir + ombitasvir/ paritaprevir /ritonavir	Non studiato. Attesi:				Deferasirox può aumentare l’esposizione di dasabuvir e deve essere usato con cautela.
Deferasirox	dasabuvir + ombitasvir/ paritaprevir /ritonavir	↑ dasabuvir
MEDICINALI UTILIZZATI NELLA SCLEROSI MULTIPLA
Teriflunomide	dasabuvir + ombitasvir/ paritaprevir /ritonavir	Non studiato. Attesi:				Teriflunomide può aumentare l’esposizione di dasabuvir e deve essere usato con cautela.
Teriflunomide	dasabuvir + ombitasvir/ paritaprevir /ritonavir	↑ dasabuvir
OPPIOIDI
Metadone 20-120 mg una volta al giorno⁸	dasabuvir + ombitasvir/ paritaprevir /ritonavir	↔ R-metadone	1,04 (0,98-1,11)	1,05 (0,98-1,11)	0,94 (0,87-1,0 1)	Non è necessario alcun aggiustamento della dose per metadone e dasabuvir + ombitasvir/paritaprevir/ ritonavir.
		↔ S-metadone	0,99 (0,91-1,08)	0,99 (0,89-1,09)	0,86 (0,76-0,9 6)
		↔ ombitasvir/paritaprevir e dasabuvir (in base ad un confronto incrociato tra studi)
Buprenorfina/ Naloxone 4-24 mg/1-6 mg una volta al giorno⁸	dasabuvir + ombitasvir/ paritaprevir /ritonavir	↑ buprenorfina	2,18 (1,78-2,68)	2,07 (1,78-2,40)	3,12 (2,29-4,2 7)	Non è necessario alcun aggiustamento della dose per buprenorfina/naloxone e dasabuvir + ombitasvir/paritaprevir/ ritonavir.
Buprenorfina/ Naloxone 4-24 mg/1-6 mg una volta al giorno⁸		↑ norbuprenorfina	2,07 (1,42-3,01)	1,84 (1,30-2,60)	2,10 (1,49-2,9 7)
Meccanismo: inibizione del CYP3A4 da parte di ritonavir e inibizione di UGT da parte di paritaprevir, ombitasvir e dasabuvir.		↑ naloxone	1,18 (0,81-1,73)	1,28 (0,92-1,79)	NA
		↔ ombitasvir/paritaprevir e dasabuvir (in base a un confronto incrociato tra studi)
MIORILASSANTI
Carisoprodolo 250 mg dose singola	dasabuvir + ombitasvir/ paritaprevir /ritonavir	↓ Carisoprodolo	0,54 (0,470,63)	0,62 (0,55-0,70)	NA	Non è necessario alcun aggiustamento della dose per carisoprodolo; incrementare la dose se clinicamente indicato.
Meccanismo: induzione di CYP2C19 da parte di ritonavir		↔ dasabuvir	0,96 (0,911,01)	1,02 (0,97-1,07)	1,00 (0,921,10)
		↔ ombitasvi r	0,98 (0,921,04)	0,95 (0,92-0,97)	0,96 (0,920,99)
		↔ paritaprevir	0,88 (0,751,03)	0,96 (0,85-1,08)	1,14 (1,021,27)
Ciclobenzaprina 5 mg dose singola	dasabuvir + ombitasvir/ paritaprevir /ritonavir	↓ ciclobenzaprina	0,68 (0,610,75)	0,60 (0,53-0,68)	NA	Non è necessario alcun aggiustamento della dose per ciclobenzaprina; incrementare la dose se clinicamente indicato.
Meccanismo: diminuzione probabilmente dovuta all’induzione di CYP1A2 da parte di ritonavir		↔ dasabuvir	0,98 (0,901,07)	1,01 (0,96-1,06)	1,13 (1,071,18)
		↔ ombitasvir	0,98 (0,921,04)	1,00 (0,97-1,03)	1,01 (0,981,04)
		↔ paritaprevir	1,14 (0,991,32)	1,13 (1,00-1,28)	1,13 (1,011,25)
ANALGESICI NARCOTICI
Paracetamolo (somministrato in dose fissa idrocodone/ paracetamolo) 300 mg dose singola	dasabuvir + ombitasvir/ paritaprevir/ ritonavir	↔ Paracetamolo	1,02 (0,89-1,18)	1,17 (1,09-1,26)	NA	Non è necessario alcun aggiustamento della dose per paracetamolo quando somministrato con dasabuvir + ombitasvir/paritaprevir/ri tonavir.
		↔ ombitasvir	1,13 (1,01-1,26)	1,12 (1,05- 1,19)	1,16 (1,08-1,25)
		↔ paritaprevir	1,01 (0,80-1,27)	1,03 (0,89-1,18)	1,10 (0,97-1,26)
Idrocodone (somministrato in dose fissa idrocodone/ paracetamolo) 5 mg dose singola	dasabuvir + ombitasvir/ paritaprevir/ ritonavir	↑ idrocodone	1,27 (1,14-1,40)	1,90 (1,72-2,10)	NA	Deve essere presa in considerazione una riduzione della dose di idrocodone pari al 50% e/o un monitoraggio clinico quando somministrato con dasabuvir + ombitasvir/paritaprevir/ri tonavir.
Meccanismo: inibizione di CYP3A4 da parte di ritonavir	dasabuvir + ombitasvir/ paritaprevir/ ritonavir	Le variazioni per dasabuvir, ombitasvir e paritaprevir sono le stesse descritte sopra per il paracetamolo.
INIBITORI DELLA POMPA PROTONICA
Omeprazolo 40 mg una volta al giorno	dasabuvir + ombitasvir/ paritaprevir /ritonavir	↓ omeprazolo	0,62 (0,48-0,80)	0,62 (0,51-0,75)	NA	Dosi più elevate di omeprazolo devono essere usate, se clinicamente indicato. Nessun aggiustamento di dose necessario per dasabuvir + ombitasvir/paritaprevir/ ritonavir.
Omeprazolo 40 mg una volta al giorno		↔ dasabuvir	1,13 (1,03-1,25)	1,08 (0,98-1,20)	1,05 (0,93-1,1 9)
Meccanismo: induzione del CYP2C19 da parte di ritonavir.		↔ ombitasvir	1,02 (0,95-1,09)	1,05 (0,98-1,12)	1,04 (0,981,11)
Meccanismo: induzione del CYP2C19 da parte di ritonavir.		↔ paritaprevir	1,19 (1,04-1,36)	1,18 (1,03-1,37)	0,92 (0,761,12)
Esomeprazolo, Lansoprazolo	dasabuvir + ombitasvir/ paritaprevir /ritonavir	Non studiato. Attesi:				Possono essere necessarie dosi più elevate di esomeprazolo/ lansoprazolo, se clinicamente indicato.
Meccanismo: induzione del CYP2C19 da parte di ritonavir.	dasabuvir + ombitasvir/ paritaprevir /ritonavir	↓ esomeprazolo, lansoprazolo
SEDATIVI/IPNOTICI
Zolpidem 5 mg in dose singola	dasabuvir + ombitasvir/ paritaprevir /ritonavir	↔ zolpidem	0,94 (0,76-1,16)	0,95 (0,74-1,23)	NA	Non è necessario alcun aggiustamento della dose per zolpidem. Non è necessario alcun aggiustamento della dose per dasabuvir + ombitasvir/paritaprevir/ ritonavir.
		↔ dasabuvir	0,93 (0,84-1,03)	0,95 (0,84-1,08)	0,92 (0,83-1,0 1)
		↔ ombitasvir	1,07 (1,00-1,15)	1,03 (1,00-1,07)	1,04 (1,001,08)
		↓ paritaprevir	0,63 (0,46-0,86)	0,68 (0,55-0,85)	1,23 (1,101,38)
Diazepam 2 mg in dose singola	dasabuvir + ombitasvir/ paritaprevir /ritonavir	↓diazepam	1,18 (1,07-1,30)	0,78 (0,73-0,82)	NA	Non è necessario alcun aggiustamento della dose di diazepam: incrementare la dose se clinicamente indicato.
Diazepam 2 mg in dose singola		↓ nordiazepam	1,10 (1,03-1,19)	0,56 (0,45-0,70)	NA
Meccanismo: Induzione di CYP2C19 da parte del ritonavir		↔ dasabuvir	1,05 (0,98-1,13)	1,01 (0,94-1,08)	1,05 (0,981,12)
		↔ ombitasvir	1,00 (0,93-1,08)	0,98 (0,93-1,03)	0,93 (0,880,98)
		↔ paritaprevir	0,95 (0,77-1,18)	0,91 (0,78-1,07)	0,92 (0,821,03)
Alprazolam 0,5 mg in dose singola	dasabuvir + ombitasvir/ paritaprevir /ritonavir	↑ alprazolam	1,09 (1,03-1,15)	1,34 (1,15-1,55)	NA	È raccomandato un monitoraggio clinico dei pazienti. In base alla risposta clinica, si può considerare una riduzione della dose di alprazolam. Nessun aggiustamento di dose necessario per dasabuvir + ombitasvir/paritaprevir/ ritonavir.
Alprazolam 0,5 mg in dose singola		↔ dasabuvir	0,93 (0,83-1,04)	0,98 (0,87-1,11)	1,00 (0,87-1,1 5)
Meccanismo: inibizione del CYP3A4 da parte di ritonavir.		↔ ombitasvir	0,98 (0,93-1,04)	1,00 (0,96-1,04)	0,98 (0,931,04)
Meccanismo: inibizione del CYP3A4 da parte di ritonavir.		↔ paritaprevir	0,91 (0,64-1,31)	0,96 (0,73-1,27)	1,12 (1,021,23)
ORMONI TIROIDEI
Levotiroxina	dasabuvir + ombitasvir/ paritaprevir /ritonavir	Non studiato. Attesi:				Monitoraggio clinico e aggiustamento della dose possono rendersi necessari per levotiroxina.
Meccanismo: inibizione di UGT1A1 da parte di paritaprevir, ombitasvir e dasabuvir.	dasabuvir + ombitasvir/ paritaprevir /ritonavir	↑ levotiroxina
1. Anche lopinavir/ritonavir 800/200 mg una volta al giorno (somministrato alla sera) è stato somministrato con dasabuvir e ombitasvir/paritaprevir/ritonavir. Gli effetti su C_max e AUC dei DAA e di lopinavir sono stati simili a quelli osservati quando lopinavir/ritonavir 400/100 mg due volte al giorno è stato somministrato con dasabuvir e ombitasvir/paritaprevir/ritonavir.
2. Nell’ambito dello studio, rilpivirina è stata somministrata anche alla sera con il cibo e 4 ore dopo la cena insieme a dasabuvir + ombitasvir/paritaprevir/ritonavir. Gli effetti sull’esposizione a rilpivirina sono stati simili a quelli osservati quando rilpivirina è stata somministrata al mattino con il cibo insieme a dasabuvir + ombitasvir/paritaprevir/ritonavir.
3. Ciclosporina 100 mg somministrata da sola e ciclosporina 30 mg somministrata con dasabuvir + ombitasvir/paritaprevir/ritonavir. Sono mostrati i rapporti normalizzati per la dose di ciclosporina per l’interazione con dasabuvir + ombitasvir/paritaprevir/ritonavir.
4. C₁₂:= concentrazione 12 ore dopo la somministrazione di una singola dose di everolimus.
5. Sirolimus 2 mg è stato somministrato da solo, 0,5 mg somministrato con dasabuvir + ombitasvir/paritaprevir/ritonavir. I rapporti normalizzati tra le dosi di sirolimus sono indicati per l’interazione con dasabuvir + ombitasvir/paritaprevir/ritonavir.
6. C₂₄:= concentrazione 24 ore dopo la somministrazione di una singola dose di ciclosporina, tacrolimus o sirolimus.
7. Tacrolimus 2 mg è stato somministrato da solo e con dasabuvir + ombitasvir/paritaprevir/ritonavir. Sono mostrati i rapporti normalizzati per la dose di tacrolimus relativi all’interazione con dasabuvir + ombitasvir/paritaprevir/ritonavir.
8. Per metadone, buprenorfina e naloxone sono riportati i parametri normalizzati per la dose.
Nota: Le dosi utilizzate per dasabuvir+ ombitasvir/paritaprevir/ritonavir sono state: ombitasvir 25 mg, paritaprevir 150 mg, ritonavir 100 mg e dasabuvir 400 mg due volte al giorno o 250 mg due volte al giorno. L’esposizione a dasabuvir riscontrata con la formulazione da 400 mg e la compressa da 250 mg è simile. Dasabuvir + ombitasvir/paritaprevir/ritonavir è stato somministrato come dosi multiple in tutti gli studi di interazione farmacologica, ad eccezione degli studi di interazione farmacologica con carbamazepina, gemfibrozil, ketoconazolo e sulfametossazolo/trimetoprim.

Popolazione pediatrica Sono stati effettuati studi d’interazione farmacologica solo negli adulti.

Effetti indesiderati

Riassunto del profilo di sicurezza Le reazioni avverse più frequentemente riportate (più del 20% dei soggetti) nei soggetti che hanno ricevuto dasabuvir e ombitasvir/paritaprevir/ritonavir con ribavirina sono state affaticamento e nausea. La percentuale di soggetti che ha sospeso definitivamente il trattamento a causa di reazioni avverse è stata dello 0,2% (5/2.044) e la dose di ribavirina è stata ridotta a causa dell’insorgenza di reazioni avverse nel 4,8% (99/2.044) dei soggetti. Elenco tabulato delle reazioni avverse Il riassunto delle informazioni sulla sicurezza è basato sui dati raccolti dagli studi clinici di fase 2 e 3 in soggetti che hanno ricevuto dasabuvir e ombitasvir/paritaprevir/ritonavir con o senza ribavirina. La maggior parte delle reazioni avverse presentate nella Tabella 3 è stata di grado 1 per i regimi contenenti dasabuvir e ombitasvir/paritaprevir/ritonavir. Le reazioni avverse sono elencate di seguito per sistemi e organi e in base alla frequenza. Le frequenze sono definite come segue: molto comune (≥1/10), comune (≥1/100, <1/10), non comune (≥1/1.000, <1/100), raro (≥1/10.000, <1/1.000) o molto raro (<1/10.000). Tabella 3. Reazioni avverse riscontrate con dasabuvir in associazione con ombitasvir/paritaprevir/ritonavir o ombitasvir/paritaprevir/ritonavir e ribavirina

Frequenza	dasabuvir e ombitasvir/paritaprevir/ritonavir+ribavirina	dasabuvir e ombitasvir/paritaprevir/ritonavir
Frequenza	*N = 2044	N = 588
Patologie del sistema emolinfopoietico
Comune	Anemia
Disturbi del sistema immunitario
Frequenza non nota	Reazioni anafilattiche	Reazioni anafilattiche
Disturbi del metabolismo e della nutrizione
Non comune	Disidratazione
Disturbi psichiatrici
Molto comune	Insonnia
Patologie gastrointestinali
Molto comune	Nausea, Diarrea
Comune	Vomito
Patologie epatobiliari
Frequenza non nota	Scompenso epatico e insufficienza epatica	Scompenso epatico e insufficienza epatica
Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo
Molto comune	Prurito
Comune		Prurito
Raro	Angioedema	Angioedema
Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione
Molto comune	Astenia, Stanchezza

*Il set di dati include tutti i soggetti con infezione da genotipo 1 in studi clinici di fase 2 e 3, inclusi i soggetti con cirrosi. Nota: Per le anomalie di laboratorio si rimanda alla Tabella 4. Descrizione di reazioni avverse selezionate È stato riscontrato un aumento del tasso di iperbilirubinemia indiretta nei soggetti con cirrosi compensata rispetto ai soggetti senza cirrosi, quando la ribavirina era inclusa nel regime terapeutico. Anomalie di laboratorio Alterazioni in parametri di laboratorio selezionati sono descritte nella Tabella 4. Si fornisce una tabella comparativa per facilitare la presentazione dei dati; si sconsiglia un confronto diretto tra gli studi a causa delle differenze nei disegni sperimentali. Tabella 4. Anomalie di laboratorio selezionate emergenti dal trattamento

Parametri di laboratorio	SAPPHIRE I e II	PEARL II, III e IV	TURQUOISE II (soggetti con cirrosi)
Parametri di laboratorio	dasabuvir e ombitasvir/paritaprevir /ritonavir+ ribavirina 12 settimane N = 770 n (%)	dasabuvir e ombitasvir/paritapre vir/ritonavir 12 settimane N = 509 n (%)	dasabuvir e ombitasvir/paritaprevir /ritonavir+ ribavirina 12 o 24 settimane N = 380 n (%)
ALT
>5-20 x ULN* (grado 3)	6/765 (0,8%)	1/509 (0,2%)	4/380 (1,1%)
>20 x ULN(grado 4)	3/765 (0,4%)	0	2/380 (0,5%)
Emoglobina
<100-80 g/L(grado 2)	41/765 (5,4%)	0	30/380 (7,9%)
<80-65 g/L(grado 3)	1/765 (0,1%)	0	3/380 (0,8%)
<65 g/L (grado 4)	0	0	1/380 (0,3%)
Bilirubina totale
>3-10 x ULN(grado 3)	19/765 (2,5%)	2/509 (0,4%)	37/380 (9,7%)
>10 x ULN(grado 4)	1/765 (0,1%)	0	0
*ULN: limite superiore di normalità

Aumento dei livelli sierici di ALT In un’analisi aggregata degli studi clinici su dasabuvir e ombitasvir/paritaprevir/ritonavir con e senza ribavirina, l’1% dei soggetti ha mostrato livelli sierici di ALT superiori a 5 volte il limite superiore di normalità (ULN) dopo l’inizio del trattamento. Dal momento che l’incidenza di tali aumenti è stata del 26% nelle donne che assumevano in concomitanza medicinali contenenti etinilestradiolo, tali medicinali sono controindicati con dasabuvir e ombitasvir/paritaprevir/ritonavir. Nessun incremento nell’incidenza degli aumenti di ALT è stato osservato con altri tipi di estrogeni comunemente impiegati per la terapia ormonale sostitutiva (ad es., estradiolo ed estrogeni coniugati). Gli aumenti dei livelli di ALT sono stati tipicamente asintomatici, si sono verificati in genere durante le prime 4 settimane di trattamento (media di 20 giorni, intervallo 8-57 giorni) e per la maggior parte si sono risolti nel corso della prosecuzione della terapia. Due pazienti hanno sospeso dasabuvir e ombitasvir/paritaprevir/ritonavir a causa di livelli elevati di ALT, inclusa una paziente che assumeva etinilestradiolo. Tre pazienti hanno interrotto dasabuvir e ombitasvir/paritaprevir/ritonavir per un numero di giorni da uno a sette, inclusa una paziente che assumeva etinilestradiolo. La maggior parte di questi aumenti di ALT è stata transitoria e valutata come correlata a dasabuvir e ombitasvir/paritaprevir/ritonavir. Gli aumenti di ALT non si sono associati in genere a innalzamenti della bilirubina. La cirrosi non è stata un fattore di rischio per l’aumento dei livelli di ALT (vedere paragrafo 4.4). Aumento dei livelli sierici di bilirubina Innalzamenti transitori dei livelli sierici di bilirubina (in predominanza indiretta) sono stati osservati in soggetti che ricevevano dasabuvir e ombitasvir/paritaprevir/ritonavir con ribavirina, correlati all’inibizione dei trasportatori della bilirubina OATP1B1/1B3 da parte di paritaprevir e all’emolisi indotta da ribavirina. Gli innalzamenti della bilirubina si sono verificati dopo l’inizio del trattamento, hanno raggiunto il picco entro la settimana 1 dello studio e si sono generalmente risolti nel corso della prosecuzione della terapia. Gli innalzamenti della bilirubina non si sono associati ad aumenti delle aminotransferasi. La frequenza degli innalzamenti della bilirubina indiretta è stata minore nei soggetti che non ricevevano ribavirina. Pazienti trapiantati di fegato Il profilo complessivo di sicurezza in soggetti trapiantati di fegato con infezione da HCV che hanno ricevuto dasabuvir + ombitasvir/paritaprevir/ritonavir e ribavirina (in aggiunta ai loro medicinali immunosoppressori) è stato simile a quello dei soggetti trattati con dasabuvir + ombitasvir/paritaprevir/ritonavir e ribavirina in studi clinici di fase 3, sebbene la frequenza di alcune reazioni avverse sia stata superiore. Dieci soggetti (29,4%) hanno presentato almeno un valore postbasale di emoglobina inferiore a 10 g/dl. Dieci soggetti su 34 (29,4%) hanno modificato la dose di ribavirina a causa di una riduzione dei livelli di emoglobina e il 2,9% (1/34) ha avuto un’interruzione del trattamento con ribavirina. La modifica della dose di ribavirina non ha influito sui tassi di risposta virologica sostenuta (sustained virological response, SVR). Cinque soggetti hanno richiesto la somministrazione di eritropoietina, in tutti i casi il trattamento era stato avviato con una dose di partenza pari a 1.000 - 1.200 mg al giorno. Nessun soggetto è stato sottoposto a trasfusione di sangue. Pazienti con co-infezione da HIV/HCV Il profilo complessivo di sicurezza in soggetti con co-infezione da HCV/HIV-1 è stato simile a quello osservato in soggetti con sola infezione da HCV. Aumenti transitori dei livelli di bilirubina totale superiori a 3 volte l’ULN (prevalentemente indiretta) si sono verificati in 17 (27,0%) soggetti; 15 di questi stavano ricevendo atazanavir. Nessuno dei soggetti con iperbilirubinemia ha mostrato aumenti concomitanti delle amminotransferasi. Soggetti con infezione da genotipo 1 con o senza cirrosi con insufficienza renale grave o malattia renale allo stadio terminale (ESRD) Dasabuvir e ombitasvir/paritaprevir/ritonavir con o senza ribavirina sono stati studiati in 68 soggetti con infezione da genotipo 1 con o senza cirrosi con insufficienza renale grave o malattia renale allo stadio terminale o ESRD (vedere paragrafo 5.1). Il profilo complessivo di sicurezza in soggetti con insufficienza renale grave era simile a quello osservato nei precedenti studi di fase 3 in soggetti senza insufficienza renale grave eccetto il fatto che un numero maggiore di soggetti ha richiesto un intervento dovuto alla diminuzione dei livelli sierici di emoglobina associata all’uso di ribavirina. Il valore medio al basale di emoglobina era di 12,1 g/dL e la diminuzione media di emoglobina al termine del trattamento nei soggetti che assumevano ribavirina era di 1,2 g/dL. Trentanove dei 50 soggetti che assumevano ribavirina hanno richiesto l’interruzione della ribavirina, e 11 di questi pazienti hanno richiesto trattamento anche con eritropoietina. Quattro soggetti hanno manifestato un livello di emoglobina < 8 g/dL. Due soggetti hanno ricevuto una trasfusione di sangue. Gli eventi avversi ascrivibili all’anemia non sono stati riscontrati nei 18 soggetti con infezione da genotipo 1b che non hanno ricevuto ribavirina. In 18 pazienti con infezione da genotipo 1a e genotipo 4 è stato valutato anche ombitasvir/paritaprevir/ritonavir con o senza dasabuvir senza l’uso di ribavirina; in questi soggetti non sono stati riscontrati eventi avversi ascrivibili all’anemia. Popolazione pediatrica La sicurezza di dasabuvir in bambini e adolescenti di età < 18 anni non è stata ancora stabilita. Non ci sono dati disponibili. Segnalazione delle reazioni avverse sospette La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione riportato nell’allegato V.

Gravidanza e allattamento

Donne in età fertile/contraccezione negli uomini e nelle donne Quando dasabuvir è somministrato con ribavirina, deve essere usata estrema cautela per evitare una gravidanza nelle pazienti di sesso femminile e nelle partner dei pazienti di sesso maschile. Sono stati dimostrati effetti teratogeni e/o embriocidi significativi in tutte le specie animali esposte a ribavirina;pertanto, ribavirina è controindicata nelle donne in stato di gravidanza e nei partner di sesso maschile di donne in stato di gravidanza. Si rimanda al riassunto delle caratteristiche del prodotto ribavirina per informazioni aggiuntive. Pazienti di sesso femminile: le donne in età fertile non devono assumere ribavirina, a meno che non utilizzino un metodo contraccettivo efficace durante il trattamento con ribavirina e per 4 mesi dopo la fine del trattamento. Pazienti di sesso maschile e relative partner di sesso femminile: sia i pazienti di sesso maschile che le rispettive partner in età fertile devono usare un metodo contraccettivo efficace durante il trattamento con ribavirina e per 7 mesi dopo la fine del trattamento. Etinilestradiolo è controindicato in associazione con dasabuvir (vedere paragrafo 4.3). Vedere paragrafi 4.3 e 4.4 per informazioni ulteriori su specifici contraccettivi ormonali. Gravidanza I dati relativi all’uso di dasabuvir in donne in stato di gravidanza sono molto limitati. Gli studi sugli animali non indicano effetti dannosi diretti o indiretti di tossicità riproduttiva (vedere paragrafo 5.3). A scopo precauzionale, è preferibile evitare l’uso di dasabuvir durante la gravidanza. In caso di co-somministrazione di ribavirina con dasabuvir e ombitasvir/paritaprevir/ritonavir, si applicano le controindicazioni relative all’uso di ribavirina durante la gravidanza (vedere anche il Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto di ribavirina). Allattamento Non è noto se dasabuvir e i suoi metaboliti siano escreti nel latte materno. I dati farmacocinetici disponibili negli animali hanno dimostrato un’escrezione di dasabuvir e dei suoi metaboliti nel latte (vedere paragrafo 5.3). A causa dei potenziali effetti indesiderati del medicinale nei bambini allattati al seno, deve essere presa la decisione se interrompere l’allattamento oppure il trattamento con dasabuvir, tenendo in considerazione l’importanza del trattamento per la madre. Le pazienti che assumono ribavirina devono fare riferimento anche al Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto di ribavirina. Fertilità Non sono disponibili dati relativi agli effetti di dasabuvir sulla fertilità negli esseri umani. Gli studi sugli animali non indicano effetti dannosi sulla fertilità (vedere paragrafo 5.3).

Conservazione

Questo medicinale non richiede alcuna condizione particolare di conservazione.