| ATC: J05AP55 | Descrizione tipo ricetta: RNRL - LIMITATIVA NON RIPETIB. |
Presenza Glutine:
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| Classe 1: A | Forma farmaceutica: COMPRESSE RIVESTITE |
Presenza Lattosio:
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Epclusa è indicato per il trattamento dell’infezione da virus dell’epatite C cronica (hepatitis C virus, HCV) negli adulti (vedere paragrafi 4.2, 4.4 e 5.1).
Scheda tecnica (RCP) Eccipienti:
Poiché Epclusa contiene sofosbuvir e velpatasvir, qualsiasi interazione identificata con questi singoli principi attivi può verificarsi con Epclusa.
Potenziale effetto di Epclusa su altri medicinali
Velpatasvir è un inibitore del trasportatore di farmaci P-gp, della proteina di resistenza del tumore mammario (BCRP), del polipeptide trasportatore di anioni organici (OATP) 1B1 e OATP1B3. La co-somministrazione di Epclusa con medicinali che sono substrati di tali trasportatori può aumentare l’esposizione a tali medicinali. Vedere la tabella 3 per esempi di interazioni con substrati sensibili della P-gp (digossina), BCRP (rosuvastatina), e OATP (pravastatina).
Potenziale effetto di altri medicinali su Epclusa
Sofosbuvir e velpatasvir sono substrati dei trasportatori di farmaci P-gp e BCRP. Velpatasvir è inoltre un substrato del trasportatore di farmaci OATP1B. In vitro, è stato osservato un lento turnover metabolico di velpatasvir tramite CYP2B6, CYP2C8 e CYP3A4. I medicinali che sono induttori potenti della P-gp e/o induttori potenti di CYP2B6, CYP2C8, CYP3A4 (ad es., carbamazepina, fenobarbital e fenitoina, rifampicina, rifabutina e iperico) possono diminuire le concentrazioni plasmatiche di sofosbuvir o velpatasvir causando una riduzione dell’effetto terapeutico di sofosbuvir/velpatasvir. L’uso di questi medicinali con Epclusa è controindicato (vedere paragrafo 4.3). I medicinali che sono induttori moderati della P-gp e/o induttori moderati di CYP (ad es., efavirenz, modafinil, oxcarbazepina o rifapentina) possono ridurre la concentrazione plasmatica di sofosbuvir o velpatasvir, con conseguente riduzione dell’effetto terapeutico di Epclusa. La co- somministrazione di questi medicinali con Epclusa non è raccomandata (vedere paragrafo 4.4). La co-somministrazione con medicinali che inibiscono P-gp o BCRP può aumentare le concentrazioni plasmatiche di sofosbuvir o velpatasvir. I medicinali che inibiscono OATP, CYP2B6, CYP2C8, o CYP3A4 possono aumentare la concentrazione plasmatica di velpatasvir. Non sono attese interazioni con Epclusa clinicamente rilevanti mediate da medicinali inibitori di P-gp, BCRP, OATP o CYP450; Epclusa può essere co-somministrato con inibitori di P-gp, BCRP, OATP e CYP.
Pazienti trattati con antagonisti della vitamina K
Si raccomanda di eseguire un attento monitoraggio del rapporto internazionale normalizzato (International Normalised Ratio, INR), poiché possono verificarsi alterazioni della funzione epatica durante il trattamento con Epclusa.
Impatto della terapia con antivirali ad azione diretta (DAA) sui medicinali metabolizzati nel fegato
Le alterazioni della funzione epatica durante la terapia con DAA, correlate all’eliminazione del virus dell’HCV, possono influenzare la farmacocinetica dei medicinali che vengono metabolizzati nel fegato (ad es. agenti immunosoppressori come gli inibitori della calcineurina).
Interazioni tra Epclusa e altri medicinali
La Tabella 3 riporta un elenco delle interazioni farmacologiche note o potenzialmente clinicamente significative (dove l’intervallo di confidenza [confidence interval, CI] al 90% del rapporto della media geometrica dei minimi quadrati [geometric least- squares mean, GLSM] è rimasto entro “↔” o è stato superiore “↑” o inferiore “↓” ai limiti di interazione prestabiliti). Le interazioni farmacologiche descritte si basano sugli studi condotti con sofosbuvir/velpatasvir o velpatasvir e sofosbuvir come agenti singoli, oppure costituiscono interazioni farmacologiche previste che possono verificarsi con sofosbuvir/velpatasvir. La tabella non è esaustiva.
Tabella 3: Interazioni tra Epclusa e altri medicinali
| Medicinali per area terapeutica/possibile meccanismo di interazione | Effetti sui livelli del medicinale. Rapporto medio (intervallo di confidenza al 90%)a,b | Raccomandazione relativa alla co-somministrazione con Epclusa | |||
| Attivo | Cmax | AUC | Cmin | ||
| MEDICINALI CHE RIDUCONO L’ACIDITÀ | |||||
| La solubilità di velpatasvir diminuisce con l’aumento del pH. Si prevede che i medicinali che aumentano il pH gastrico riducano la concentrazione di velpatasvir. | |||||
| Antiacidi | |||||
| Ad es. idrossido di alluminio o di magnesio; carbonato di calcio (Aumento del pH gastrico) | Interazione non studiata. | Si raccomanda di lasciar trascorrere 4 ore tra la somministrazione dell’antiacido e la somministrazione di Epclusa. | |||
| Effetto atteso: | |||||
| ↔ Sofosbuvir | |||||
| ↓ Velpatasvir | |||||
| Antagonisti del recettore H2 | |||||
| Famotidina (dose singola da 40 mg)/ sofosbuvir/velpatasvir (dose singola da 400/100 mg) Famotidina somministrata contemporaneamente a Epclusad Cimetidinae Nizatidinae Ranitidinae (Aumento del pH gastrico) | Sofosbuvir | ↔ | ↔ | Gli antagonisti dei recettori H2 possono essere somministrati contemporaneamente o a distanza da Epclusa ad una dose che non ecceda dosi paragonabili a 40 mg di famotidina due volte al giorno. | |
| Velpatasvir | ↓ 0,80 (0,70; 0,91) | ↓ 0,81 (0,71; 0,91) | |||
| Famotidina (dose singola da 40 mg)/ sofosbuvir/velpatasvir (dose singola da 400/100 mg)c Famotidina somministrata 12 ore prima di Epclusad (Aumento del pH gastrico) | Sofosbuvir | ↓ 0,77 (0,68; 0,87) | ↓ 0,80 (0,73; 0,88) | ||
| Velpatasvir | ↔ | ↔ | |||
| Inibitori della pompa protonica | |||||
| Omeprazolo (20 mg una volta al giorno)/ sofosbuvir/velpatasvir (dose singola da 400/100 mg a digiuno)c Omeprazolo somministrato contemporaneamente a Epclusad Lansoprazoloe Rabeprazoloe Pantoprazoloe Esomeprazoloe (Aumento del pH gastrico) | Sofosbuvir | ↓ 0,66 (0,55; 0,78) | ↓ 0,71 (0,60; 0,83) | La co-somministrazione con inibitori della pompa protonica non è raccomandata. Se la co-somministrazione è considerata necessaria, Epclusa deve essere somministrato con cibo e preso 4 ore prima dell’inibitore di pompa protonica somministrato a dosi massime paragonabili a 20 mg di omeprazolo. | |
| Velpatasvir | ↓ 0,63 (0,50; 0,78) | ↓ 0,64 (0,52; 0,79) | |||
| Omeprazolo (20 mg una volta al giorno)/ sofosbuvir/velpatasvir (dose singola da 400/100 mg a stomaco pieno)c Omeprazolo somministrato 4 ore dopo Epclusad (Aumento del pH gastrico) | Sofosbuvir | ↓ 0,79 (0,68; 0,92) | ↔ | ||
| Velpatasvir | ↓ 0,67 (0,58; 0,78) | ↓ 0,74 (0,63; 0,86) | |||
| ANTIARITMICI | |||||
| Amiodarone | Interazione non studiata. Effetto sulle concentrazioni di amiodarone, velpatasvir e sofosbuvir non noto. | Utilizzare solo in assenza di terapie alternative.Si raccomanda un attento monitoraggio in caso di co-somministrazione di questo medicinale con Epclusa (vedere paragrafi 4.4 e 4.8). | |||
| Digossina | Interazione studiata solo con velpatasvir. | La co-somministrazione di Epclusa con digossina può aumentare la concentrazione di digossina.È necessaria cautela e si raccomanda il monitoraggio della concentrazione terapeutica di digossina qualora questa venga somministrata in associazione con Epclusa. | |||
| Effetto atteso: | |||||
| ↔ Sofosbuvir | |||||
| Digossina (dose singola da 0,25 mg)f/velpatasvir (dose singola da 100 mg) (Inibizione della P-gp) | Effetto sull’esposizione a velpatasvir non studiato | ||||
| Effetto atteso: | |||||
| ↔ Velpatasvir | |||||
| Effetto osservato: | ↑ 1,9 (1,7; 2,1) | ↑ 1,3 (1,1; 1,6) | |||
| Digossina | |||||
| ANTICOAGULANTI | |||||
| Dabigatran etexilato (Inibizione della P-gp) | Interazione non studiata. | Si raccomanda il monitoraggio clinico, ricercando segni di sanguinamento e anemia, quando dabigatran etexilato è somministrato in associazione con Epclusa. Un test di coagulazione aiuta a identificare i pazienti a maggior rischio di sanguinamento dovuto a una maggiore esposizione a dabigatran. | |||
| Effetto atteso: | |||||
| ↑ Dabigatran | |||||
| ↔ Sofosbuvir | |||||
| ↔ Velpatasvir | |||||
| Antagonisti della vitamina K | Interazione non studiata. | Si raccomanda di eseguire un attento monitoraggio dell’INR durante il trattamento con tutti gli antagonisti della vitamina K. Tale raccomandazione è motivata dalle alterazioni della funzione epatica durante il trattamento con Epclusa. | |||
| ANTICONVULSIVANTI | |||||
| Fenitoina Fenobarbital | Interazione non studiata. | La co-somministrazione di Epclusa con fenobarbital e fenitoina è controindicata (vedere paragrafo 4.3). | |||
| Effetto atteso: | |||||
| ↓ Sofosbuvir | |||||
| (Induzione di P-gp e CYP) | ↓ Velpatasvir | ||||
| Carbamazepina | Interazione non studiata. | Epclusa è controindicato con carbamazepina (vedere paragrafo 4.3). | |||
| Effetto atteso: | |||||
| ↓ Velpatasvir | |||||
| (Induzione di P-gp e CYP) | Effetto osservato: | ↓ 0,52 (0,43; 0,62) | ↓ 0,52 (0,46; 0,59) | ||
| Sofosbuvir | |||||
| Oxcarbazepina | Interazione non studiata. | Si prevede che la co-somministrazione di Epclusa con oxcarbazepina riduca la concentrazione di sofosbuvir e velpatasvir, con conseguente riduzione dell’effetto terapeutico di Epclusa. La co-somministrazione non è raccomandata (vedere paragrafo 4.4). | |||
| Effetto atteso: | |||||
| (Induzione di P-gp e CYP) | ↓ Sofosbuvir | ||||
| ↓ Velpatasvir | |||||
| ANTIFUNGINI | |||||
| Ketoconazolo | Interazione studiata solo con velpatasvir | Non è necessario alcun aggiustamento della dose per Epclusa o ketoconazolo. | |||
| Effetto atteso: | |||||
| ↔ Sofosbuvir | |||||
| Ketoconazolo (200 mg due volte al giorno)/velpatasvir (dose singola da 100 mg)d | Effetto sull’esposizione a ketoconazolo non studiato. | ||||
| Effetto atteso: | |||||
| ↔ Ketoconazolo | |||||
| (Inibizione di P-gp e CYP) | Effetto osservato: | ↑ 1,3 (1,0; 1,6) | ↑ 1,7 (1,4; 2,2) | ||
| Itraconazoloe, Voriconazoloe, Posaconazoloe, Isavuconazoloe | Velpatasvir | ||||
| ANTIMICOBATTERICI | |||||
| Rifampicina (600 mg una volta al giorno)/sofosbuvir (dose singola da 400 mg)d | Effetto sull’esposizione a rifampicina non studiato. | La co-somministrazione di Epclusa con rifampicina è controindicata (vedere paragrafo 4.3). | |||
| Effetto atteso: | |||||
| ↔ Rifampicina | |||||
| (Induzione di P-gp e CYP) | Effetto osservato: | ↓ 0,23 (0,19; 0,29) | ↓ 0,28 (0,24; 0,32) | ||
| Sofosbuvir | |||||
| Rifampicina (600 mg una volta al giorno)/velpatasvir (dose singola da 100 mg) | Effetto sull’esposizione a rifampicina non studiato. | ||||
| Effetto atteso: | |||||
| ↔ Rifampicina | |||||
| (Induzione di P-gp e CYP) | Effetto osservato: | ↓ 0,29 (0,23; 0,37) | ↓ 0,18 (0,15; 0,22) | ||
| Velpatasvir | |||||
| Rifabutina | Interazione non studiata. | Epclusa è controindicato con rifabutina (vedere paragrafo 4.3). | |||
| Effetto atteso: | |||||
| ↓ Velpatasvir | |||||
| (Induzione di P-gp e CYP) | Effetto osservato: Sofosbuvir | ↓ 0,64 (0,53; 0,77) | ↓ 0,76 (0,63; 0,91) | ||
| Rifapentina | Interazione non studiata. | Si prevede che la co-somministrazione di Epclusa con rifapentina riduca la concentrazione di sofosbuvir e velpatasvir, con conseguente riduzione dell’effetto terapeutico di Epclusa. La co-somministrazione non è raccomandata (vedere paragrafo 4.4). | |||
| Effetto atteso: | |||||
| ↓ Sofosbuvir | |||||
| (Induzione di P-gp e CYP) | ↓ Velpatasvir | ||||
| AGENTI ANTIVIRALI HIV: INIBITORI DELLA TRANSCRITTASI INVERSA | |||||
| Tenofovir disoproxil fumarato | Epclusa ha mostrato di aumentare l’esposizione di tenofovir (inibizione P-gp). L’aumento dell’esposizione di tenofovir (AUC e Cmax) è stata di circa il 40-80% durante il trattamento concomitante con Epclusa e tenofovir disoproxil fumarato/emtricitabina come componenti di vari regimi HIV. | ||||
| I pazienti trattati con tenofovir disoproxil fumarato in concomitanza con Epclusa devono essere monitorati per reazioni avverse associate a tenofovir disoproxil fumarato. Per le raccomandazioni sul monitoraggio renale fare riferimento al Riassunto delle caratteristiche del prodotto dei medicinali contenenti tenofovir disoproxil fumarato (vedere paragrafo 4.4). | |||||
| Efavirenz/ emtricitabina/ tenofovir disoproxil fumarato (600/200/300 mg/una volta al giorno)/sofosbuvir/ velpatasvir (400/100 mg una volta al giorno)c, d | Efavirenz | ↔ | ↔ | ↔ | Si prevede che la co-somministrazione di Epclusa ed efavirenz/ emtricitabina/tenofovir disoproxil fumarato riduca la concentrazione di velpatasvir. La co-somministrazione di Epclusa con regimi contenenti efavirenz non è raccomandata (vedere paragrafo 4.4). |
| Sofosbuvir | ↑ 1,4 (1,1; 1,7) | ↔ | |||
| Velpatasvir | ↓ 0,53 (0,43; 0,64) | ↓ 0,47 (0,39; 0,57) | ↓ 0,43 (0,36; 0,52) | ||
| Emtricitabina/ rilpivirina/ tenofovir disoproxil fumarato (200/25/300 mg/una volta al giorno)/sofosbuvir/ velpatasvir (400/100 mg una volta al giorno)c, d | Rilpivirina | ↔ | ↔ | ↔ | Non è necessario alcun aggiustamento della dose per Epclusa o emtricitabina/ rilpivirina/tenofovir disoproxil fumarato. |
| Sofosbuvir | ↔ | ↔ | |||
| Velpatasvir | ↔ | ↔ | ↔ | ||
| AGENTI ANTIVIRALI HIV: INIBITORI DELLA PROTEASI DELL’HIV | |||||
| Atazanavir potenziato con ritonavir (300/100 mg una volta al giorno) + emtricitabina/ tenofovir disoproxil fumarato (200/300 mg una volta al giorno)/sofosbuvir/ velpatasvir (400/100 mg una volta al giorno)c, d | Atazanavir | ↔ | ↔ | ↑ 1,4 (1,2; 1,6) | Non è necessario alcun aggiustamento della dose per Epclusa, atazanavir (potenziato con ritonavir) o emtricitabina/tenofovir disoproxil fumarato. |
| Ritonavir | ↔ | ↑ 1,3 (1,5; 1,4) | |||
| Sofosbuvir | ↔ | ↔ | |||
| Velpatasvir | ↑ 1,6 (1,4; 1,7) | ↑ 2,4 (2,2; 2,6) | ↑ 4,0 (3,6; 4,5) | ||
| Darunavir potenziato con ritonavir (800 mg/100 mg una volta al giorno) + emtricitabina/ tenofovir disoproxil fumarato (200/300 mg una volta al giorno)/sofosbuvir/ velpatasvir (400/100 mg una volta al giorno)c, d | Darunavir | ↔ | ↔ | ↔ | Non è necessario alcun aggiustamento della dose per Epclusa, darunavir (potenziato con ritonavir) o emtricitabina/tenofovir disoproxil fumarato. |
| Ritonavir | ↔ | ↔ | ↔ | ||
| Sofosbuvir | ↓ 0,62 (0,54; 0,71) | ↓ 0,72 (0,66; 0,80) | |||
| Velpatasvir | ↓ 0,76 (0,65; 0,89) | ↔ | ↔ | ||
| Lopinavir potenziato con ritonavir (4x200 mg/50 mg una volta al giorno) + emtricitabina/ tenofovir disoproxil fumarato (200/300 mg una volta al giorno)/sofosbuvir/ velpatasvir (400/100 mg una volta al giorno)c, d | Lopinavir | ↔ | ↔ | ↔ | Non è necessario alcun aggiustamento della dose per Epclusa, lopinavir (potenziato con ritonavir) o emtricitabina/tenofovir disoproxil fumarato. |
| Ritonavir | ↔ | ↔ | ↔ | ||
| Sofosbuvir | ↓ 0,59 (0,49; 0,71) | ↓ 0,7 (0,6; 0,8) | |||
| Velpatasvir | ↓ 0,70 (0,59; 0,83) | ↔ | ↑ 1,6 (1,4; 1,9) | ||
| AGENTI ANTIVIRALI HIV: INIBITORI DELL’INTEGRASI | |||||
| Raltegravir (400 mg due volte al giorno)g + emtricitabina/ tenofovir disoproxil fumarato (200/300 mg una volta al giorno)/sofosbuvir/ velpatasvir (400/100 mg una volta al giorno)c, d | Raltegravir | ↔ | ↔ | ↓ 0,79 (0,42; 1,5) | Non è necessario alcun aggiustamento della dose per Epclusa, raltegravir o emtricitabina/tenofovir disoproxil fumarato. |
| Sofosbuvir | ↔ | ↔ | |||
| Velpatasvir | ↔ | ↔ | ↔ | ||
| Elvitegravir/cobicistat/emtricitabina/ tenofovir alafenamide fumarato (150/150/200 mg/ 10 mg una volta al giorno)/sofosbuvir/ velpatasvir (400/100 mg una volta al giorno)c, d | Elvitegravir | ↔ | ↔ | ↔ | Non è necessario alcun aggiustamento della dose per Epclusa o elvitegravir/ cobicistat/emtricitabina/ tenofovir alafenamide fumarato. |
| Cobicistat | ↔ | ↔ | ↑ 2,0 (1,7; 2,5) | ||
| Tenofovir alafenamide | ↔ | ↔ | |||
| Sofosbuvir | ↔ | ↑ 1,4 (1,2; 1,5) | |||
| Velpatasvir | ↑ 1,3 (1,2; 1,5) | ↑ 1,5 (1,4; 1,7) | ↑ 1,6 (1,4; 1,8) | ||
| Elvitegravir/ cobicistat/ emtricitabina/ tenofovir disoproxil fumarato (150/150/200 mg/ 300 mg una volta al giorno)/sofosbuvir/ velpatasvir (400/100 mg una volta al giorno)c, d | Elvitegravir | ↔ | ↔ | ↔ | Non è necessario alcun aggiustamento della dose per Epclusa o elvitegravir/ cobicistat/emtricitabina/ tenofovir disoproxil fumarato. |
| Cobicistat | ↔ | ↔ | ↑ 1,7 (1,5; 1,9) | ||
| Sofosbuvir | ↔ | ↔ | |||
| Velpatasvir | ↔ | ↔ | ↑ 1,4 (1,2; 1,5) | ||
| Dolutegravir (50 mg una volta al giorno)/sofosbuvir/ velpatasvir (400/100 mg una volta al giorno) | Dolutegravir | ↔ | ↔ | ↔ | Non è necessario alcun aggiustamento della dose per Epclusa o dolutegravir. |
| Sofosbuvir | ↔ | ↔ | |||
| Velpatasvir | ↔ | ↔ | ↔ | ||
| INTEGRATORI A BASE DI ERBE | |||||
| Iperico | Interazione non studiata. | La co-somministrazione di Epclusa con iperico è controindicata (vedere paragrafo 4.3). | |||
| Effetto atteso: | |||||
| ↓ Sofosbuvir | |||||
| (Induzione di P-gp e CYP) | ↓ Velpatasvir | ||||
| INIBITORI DELLA HMG-CoA REDUTTASI | |||||
| Atorvastatina (dose singola da 40 mg) + sofosbuvir/velpatasvir (400/100 mg una volta al giorno)d | Effetto osservato: | ↑ 1,7 (1,5; 1,9) | ↑ 1,5 (1,5; 1,6) | Non è necessario alcun aggiustamento della dose per Epclusa o atorvastatina. | |
| Atorvastatina | |||||
| Rosuvastatina | Interazione studiata solo con velpatasvir | La co-somministrazione di Epclusa con rosuvastatina aumenta la concentrazione di rosuvastatina, con conseguente aumento del rischio di miopatia, rabdomiolisi inclusa. La rosuvastatina, a una dose non superiore a 10 mg, può essere somministrata con Epclusa. | |||
| Effetto atteso: | |||||
| ↔ Sofosbuvir | |||||
| Rosuvastatina (dose singola da 10 mg)/velpatasvir (100 mg una volta al giorno)d | Effetto osservato: | ↑ 2,6 (2,3; 2,9) | ↑ 2,7 (2,5; 2,9) | ||
| Rosuvastatina | |||||
| Effetto sull’esposizione a velpatasvir non studiato | |||||
| (Inibizione di OATP1B e BCRP) | Effetto atteso: | ||||
| ↔ Velpatasvir | |||||
| Pravastatina | Interazione studiata solo con velpatasvir | Non è necessario alcun aggiustamento della dose per Epclusa o pravastatina. | |||
| Effetto atteso: | |||||
| ↔ Sofosbuvir | |||||
| Pravastatina (dose singola da 40 mg)/velpatasvir (100 mg una volta al giorno)d | Effetto osservato: | ↑ 1,3 (1,1; 1,5) | ↑ 1,4 (1,2; 1,5) | ||
| Pravastatina | |||||
| (Inibizione di OATP1B) | Effetto sull’esposizione a velpatasvir non studiato | ||||
| Effetto atteso: | |||||
| ↔ Velpatasvir | |||||
| Altre statine | Effetto atteso: | Non possono essere escluse interazioni con altri inibitori della HMG-CoA reduttasi. In caso di co-somministrazione con Epclusa, è necessario intraprendere un attento monitoraggio per le reazioni avverse da statine e deve essere presa in considerazione una riduzione della dose di statine se necessario. | |||
| ↑ Statine | |||||
| ANALGESICI NARCOTICI | |||||
| Metadone (Terapia di mantenimento con metadone [30-130 mg/die])/ sofosbuvir (400 mg una volta al giorno)d | R-metadone | ↔ | ↔ | ↔ | Non è necessario alcun aggiustamento della dose per Epclusa o metadone. |
| S-metadone | ↔ | ↔ | ↔ | ||
| Sofosbuvir | ↔ | ↑ 1,3 (1,0; 1,7) | |||
| Metadone | Interazione studiata solo con sofosbuvir | ||||
| Effetto atteso: | |||||
| ↔ Velpatasvir | |||||
| IMMUNOSOPPRESSORI | |||||
| Ciclosporina (dose singola da 600 mg)/ sofosbuvir (dose singola da 400 mg)f | Ciclosporina | ↔ | ↔ | Non è necessario alcun aggiustamento della dose per Epclusa o ciclosporina all’inizio della co-somministrazione. In seguito possono essere necessari un attento monitoraggio e un potenziale aggiustamento della dose di ciclosporina. | |
| Sofosbuvir | ↑ 2,5 (1,9; 3,5) | ↑ 4,5 (3,3; 6,3) | |||
| Ciclosporina (dose singola da 600 mg)f/ velpatasvir (dose singola da 100 mg)d | Ciclosporina | ↔ | ↓ 0,88 (0,78; 1,0) | ||
| Velpatasvir | ↑ 1,6 (1,2; 2,0) | ↑ 2,0 (1,5; 2,7) | |||
| Tacrolimus (dose singola da 5 mg)f/ sofosbuvir (dose singola da 400 mg)d | Tacrolimus | ↓ 0,73 (0,59; 0,90) | ↑ 1,1 (0,84; 1,4) | Non è necessario alcun aggiustamento della dose per Epclusa o tacrolimus all’inizio della co-somministrazione. In seguito possono essere necessari un attento monitoraggio e un potenziale aggiustamento della dose di tacrolimus. | |
| Sofosbuvir | ↓ 0,97 (0,65; 1,4) | ↑ 1,1 (0,81; 1,6) | |||
| Tacrolimus | Effetto sull’esposizione a velpatasvir non studiato | ||||
| Effetto atteso: | |||||
| ↔ Velpatasvir | |||||
| CONTRACCETTIVI ORALI | |||||
| Norgestimato/etinil estradiolo (norgestimato 0,180 mg/ 0,215 mg/0,25 mg/ etinil estradiolo 0,025 mg)/ sofosbuvir (400 mg una volta al giorno)d | Norelgestromina | ↔ | ↔ | ↔ | Non è necessario alcun aggiustamento della dose per i contraccettivi orali. |
| Norgestrel | ↔ | ↑ 1,2 (0,98; 1,5) | ↑ 1,2 (1,0; 1,5) | ||
| Etinil estradiolo | ↔ | ↔ | ↔ | ||
| Norgestimato/etinil estradiolo (norgestimato 0,180 mg/ 0,215 mg/0,25 mg/ etinil estradiolo 0,025 mg)/ velpatasvir (100 mg una volta al giorno)d | Norelgestromina | ↔ | ↔ | ↔ | |
| Norgestrel | ↔ | ↔ | ↔ | ||
| Etinil estradiolo | ↑ 1,4 (1,2; 1,7) | ↔ | ↓ 0,83 (0,65; 1,1) | ||
a Rapporto medio (IC 90%) della farmacocinetica dei medicinali co- somministrati con uno o entrambi i medicinali sperimentali. Nessun effetto = 1,00.
b Tutti gli studi di interazione sono stati condotti in volontari sani.
c Somministrato come Epclusa.
d Assenza di interazione farmacocinetica nell’intervallo 70- 143%.
e Si tratta di medicinali compresi in una classe in cui si possono prevedere interazioni simili.
f Limite di bioequivalenza/equivalenza all’80-125%.
g Assenza di interazione farmacocinetica nell’intervallo 50- 200%.
Scheda tecnica (RCP) Composizione:
Ogni compressa rivestita con film contiene 400 mg di sofosbuvir e 100 mg di velpatasvir. Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.
Controindicazioni
Ipersensibilità ai principi attivi o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1. Uso con induttori potenti della P-gp e induttori potenti di CYP Medicinali che sono potenti induttori della glicoproteina P (P-gp) e/o potenti induttori del citocromo P450 (CYP) (carbamazepina, fenobarbital, fenitoina, rifampicina, rifabutina e iperico). La co-somministrazione riduce in misura significativa la concentrazione plasmatica di sofosbuvir o velpatasvir e può determinare una perdita dell’efficacia di Epclusa (vedere paragrafo 4.5).
Posologia
Il trattamento con Epclusa deve essere iniziato e monitorato da un medico esperto nella gestione di pazienti con infezione da HCV. Posologia La dose raccomandata di Epclusa è una compressa per via orale una volta al giorno, da assumersi con o senza cibo (vedere paragrafo 5.2). Tabella 1: Trattamento e durata raccomandati per tutti i genotipi di HCV
| Popolazione di pazientia | Trattamento e durata |
| Pazienti senza cirrosi e pazienti con cirrosi compensata | Epclusa per 12 settimane |
| L’aggiunta di ribavirina può essere presa in considerazione per i pazienti con infezione da HCV di genotipo 3 con cirrosi compensata (vedere paragrafo 5.1). | |
| Pazienti con cirrosi scompensata | Epclusa + ribavirina per 12 settimane |
| Paziente | Dose di ribavirina |
| Cirrosi pre-trapianto classe B Child-Pugh-Turcotte (CPT): | 1.000 mg al giorno per pazienti < 75 kg e 1.200 mg per i pazienti con peso ≥ 75 kg |
| Cirrosi pre-trapianto classe C CPT | Dose iniziale di 600 mg, che può essere titolata fino a un massimo di 1.000/1.200 mg (1.000 mg per pazienti con peso < 75 kg e 1.200 mg per pazienti ≥ 75 kg) se ben tollerata. Se la dose iniziale non è ben tollerata, la dose deve essere ridotta come indicato clinicamente in base ai valori dell’emoglobina |
| Classe B o C post-trapianto CPT |
Avvertenze e precauzioni
Epclusa non deve essere somministrato in associazione con altri medicinali contenenti sofosbuvir. Bradicardia severa e blocco cardiaco Casi di bradicardia severa e blocco cardiaco sono stati osservati quando i regimi contenenti sofosbuvir sono usati in associazione con amiodarone, con o senza altri medicinali che riducono la frequenza cardiaca. Il meccanismo non è stato stabilito. L’uso concomitante di amiodarone è stato limitato durante lo sviluppo clinico di sofosbuvir. I casi possono avere esito fatale, pertanto nei pazienti trattati con Epclusa, amiodarone deve essere usato solo quando le terapie antiaritmiche alternative non sono tollerate o sono controindicate. Nel caso in cui si consideri necessario l’uso concomitante di amiodarone, si raccomanda di monitorare attentamente i pazienti all’inizio della terapia con Epclusa. I pazienti identificati come ad alto rischio di bradiaritmia devono essere monitorati ininterrottamente per 48 ore, in un opportuno contesto clinico. A causa della lunga emivita di amiodarone, un adeguato monitoraggio deve essere previsto anche per i pazienti che hanno interrotto il trattamento con amiodarone negli ultimi mesi e devono iniziare il trattamento con Epclusa. Tutti i pazienti trattati con Epclusa in associazione ad amiodarone, con o senza altri medicinali che riducono la frequenza cardiaca, devono essere avvertiti inoltre dei sintomi di bradicardia e blocco cardiaco e avvisati di rivolgersi al medico con urgenza nel caso in cui compaiano. Co-infezione HCV/HBV (virus dell’epatite B) Casi di riattivazione del virus dell’epatite B (HBV), alcuni dei quali fatali, sono stati riportati durante o dopo il trattamento con agenti antivirali ad azione diretta. Il test di accertamento dell’HBV deve essere eseguito in tutti i pazienti prima dell’inizio del trattamento. I pazienti con co-infezione HBV/HCV sono a rischio di riattivazione di HBV e devono quindi essere monitorati e gestiti in accordo alle attuali linee guida cliniche. Pazienti nei quali è fallita una terapia precedente con un regime contenente NS5A Non vi sono dati clinici per supportare l’efficacia di sofosbuvir/velpatasvir per il trattamento dei pazienti nei quali è fallito un trattamento con un regime contenente un altro inibitore NS5A. Tuttavia, sulla base delle varianti associate alla resistenza (RAV) dell’NS5A, tipicamente presenti in pazienti nei quali è fallita la terapia con altri regimi contenenti un altro inibitore NS5A, della farmacologia in vitro di velpatasvir e degli esiti del trattamento con sofosbuvir/velpatasvir in pazienti naïve a NS5A con RAV dell’NS5A al basale arruolati negli studi ASTRAL, il trattamento con Epclusa + RBV per 24 settimane può essere considerato per pazienti nei quali è fallita la terapia con un regime contenente NS5A e che sono ritenuti ad alto rischio di progressione della malattia clinica e che non hanno opzioni di trattamento alternative. Compromissione renale I dati sulla sicurezza in pazienti con compromissione renale severa (tasso di filtrazione glomerulare stimato [eGFR] < 30 mL/min/1,73 m²) e con ESRD che richiede emodialisi, sono limitati. Epclusa può essere utilizzato in questi pazienti senza aggiustamento della dose quando non sono disponibili altre opzioni di trattamento rilevanti (vedere paragrafi 4.8, 5.1 e 5.2). Quando Epclusa è usato in combinazione con ribavirina, per i pazienti con clearance della creatinina < 50 mL/min, fare riferimento anche al Riassunto delle caratteristiche del prodotto di ribavirina (vedere paragrafo 5.2). Uso con induttori moderati della P-gp e/o induttori moderati di CYP I medicinali che sono induttori moderati della P-gp e/o induttori moderati di CYP (ad es. efavirenz, modafinil, oxcarbazepina o rifapentina) possono ridurre la concentrazione plasmatica di sofosbuvir o velpatasvir, con conseguente ridotto effetto terapeutico di Epclusa. La co-somministrazione di questi medicinali con Epclusa non è raccomandata (vedere paragrafo 4.5). Uso con determinati regimi antiretrovirali per HIV Epclusa ha dimostrato di aumentare l’esposizione di tenofovir, specialmente se utilizzato in combinazione con un regime anti-HIV contenente tenofovir disoproxil fumarato e un potenziatore farmacocinetico (ritonavir o cobicistat). Non è stata stabilita la sicurezza di tenofovir disoproxil fumarato nello scenario di Epclusa e un potenziatore farmacocinetico. I potenziali rischi e benefici associati alla co-somministrazione di Epclusa con la compressa a combinazione fissa contenente elvitegravir/cobicistat/emtricitabina/tenofovir disoproxil fumarato o con tenofovir disoproxil fumarato in combinazione con un inibitore della proteasi dell’HIV potenziato (ad es., atazanavir o darunavir) devono essere considerati, in particolare nei pazienti ad aumentato rischio di disfunzione renale. I pazienti che assumono Epclusa in concomitanza con elvitegravir/cobicistat/emtricitabina/tenofovir disoproxil fumarato o con tenofovir disoproxil fumarato e un inibitore della proteasi dell’HIV potenziato devono essere monitorati per reazioni avverse associate a tenofovir. Per le raccomandazioni sul monitoraggio renale fare riferimento al Riassunto delle caratteristiche del prodotto di tenofovir disoproxil fumarato, emtricitabina/tenofovir disoproxil fumarato, o elvitegravir/cobicistat/ emtricitabina/tenofovir disoproxil fumarato. Uso nei pazienti diabetici I pazienti diabetici possono manifestare un miglioramento nel controllo del glucosio, che potenzialmente può causare ipoglicemia sintomatica, dopo l’inizio del trattamento antivirale ad azione diretta per il virus dell’epatite C. I livelli di glucosio dei pazienti diabetici che iniziano la terapia antivirale ad azione diretta devono essere attentamente monitorati, in particolare nei primi 3 mesi, e la terapia antidiabetica deve essere modificata qualora necessario. Il medico che ha in cura il paziente diabetico deve essere informato nel momento in cui viene iniziata la terapia antivirale ad azione diretta. Cirrosi di Classe C CPT La sicurezza e l’efficacia di Epclusa non sono state valutate in pazienti con cirrosi di Classe CPT C (vedere paragrafi 4.8 e 5.1). Pazienti sottoposti a trapianto di fegato La sicurezza e l’efficacia di Epclusa nel trattamento di infezioni da HCV in pazienti in post-trapianto di fegato non sono state valutate. Il trattamento con Epclusa in accordo con la posologia raccomandata (vedere paragrafo 4.2) deve essere basato su una valutazione dei benefici e dei rischi potenziali per il singolo paziente.
Interazioni
Poiché Epclusa contiene sofosbuvir e velpatasvir, qualsiasi interazione identificata con questi singoli principi attivi può verificarsi con Epclusa.
Potenziale effetto di Epclusa su altri medicinali
Velpatasvir è un inibitore del trasportatore di farmaci P-gp, della proteina di resistenza del tumore mammario (BCRP), del polipeptide trasportatore di anioni organici (OATP) 1B1 e OATP1B3. La co-somministrazione di Epclusa con medicinali che sono substrati di tali trasportatori può aumentare l’esposizione a tali medicinali. Vedere la tabella 3 per esempi di interazioni con substrati sensibili della P-gp (digossina), BCRP (rosuvastatina), e OATP (pravastatina).
Potenziale effetto di altri medicinali su Epclusa
Sofosbuvir e velpatasvir sono substrati dei trasportatori di farmaci P-gp e BCRP. Velpatasvir è inoltre un substrato del trasportatore di farmaci OATP1B. In vitro, è stato osservato un lento turnover metabolico di velpatasvir tramite CYP2B6, CYP2C8 e CYP3A4. I medicinali che sono induttori potenti della P-gp e/o induttori potenti di CYP2B6, CYP2C8, CYP3A4 (ad es., carbamazepina, fenobarbital e fenitoina, rifampicina, rifabutina e iperico) possono diminuire le concentrazioni plasmatiche di sofosbuvir o velpatasvir causando una riduzione dell’effetto terapeutico di sofosbuvir/velpatasvir. L’uso di questi medicinali con Epclusa è controindicato (vedere paragrafo 4.3). I medicinali che sono induttori moderati della P-gp e/o induttori moderati di CYP (ad es., efavirenz, modafinil, oxcarbazepina o rifapentina) possono ridurre la concentrazione plasmatica di sofosbuvir o velpatasvir, con conseguente riduzione dell’effetto terapeutico di Epclusa. La co- somministrazione di questi medicinali con Epclusa non è raccomandata (vedere paragrafo 4.4). La co-somministrazione con medicinali che inibiscono P-gp o BCRP può aumentare le concentrazioni plasmatiche di sofosbuvir o velpatasvir. I medicinali che inibiscono OATP, CYP2B6, CYP2C8, o CYP3A4 possono aumentare la concentrazione plasmatica di velpatasvir. Non sono attese interazioni con Epclusa clinicamente rilevanti mediate da medicinali inibitori di P-gp, BCRP, OATP o CYP450; Epclusa può essere co-somministrato con inibitori di P-gp, BCRP, OATP e CYP.
Pazienti trattati con antagonisti della vitamina K
Si raccomanda di eseguire un attento monitoraggio del rapporto internazionale normalizzato (International Normalised Ratio, INR), poiché possono verificarsi alterazioni della funzione epatica durante il trattamento con Epclusa.
Impatto della terapia con antivirali ad azione diretta (DAA) sui medicinali metabolizzati nel fegato
Le alterazioni della funzione epatica durante la terapia con DAA, correlate all’eliminazione del virus dell’HCV, possono influenzare la farmacocinetica dei medicinali che vengono metabolizzati nel fegato (ad es. agenti immunosoppressori come gli inibitori della calcineurina).
Interazioni tra Epclusa e altri medicinali
La Tabella 3 riporta un elenco delle interazioni farmacologiche note o potenzialmente clinicamente significative (dove l’intervallo di confidenza [confidence interval, CI] al 90% del rapporto della media geometrica dei minimi quadrati [geometric least- squares mean, GLSM] è rimasto entro “↔” o è stato superiore “↑” o inferiore “↓” ai limiti di interazione prestabiliti). Le interazioni farmacologiche descritte si basano sugli studi condotti con sofosbuvir/velpatasvir o velpatasvir e sofosbuvir come agenti singoli, oppure costituiscono interazioni farmacologiche previste che possono verificarsi con sofosbuvir/velpatasvir. La tabella non è esaustiva.
Tabella 3: Interazioni tra Epclusa e altri medicinali
| Medicinali per area terapeutica/possibile meccanismo di interazione | Effetti sui livelli del medicinale. Rapporto medio (intervallo di confidenza al 90%)a,b | Raccomandazione relativa alla co-somministrazione con Epclusa | |||
| Attivo | Cmax | AUC | Cmin | ||
| MEDICINALI CHE RIDUCONO L’ACIDITÀ | |||||
| La solubilità di velpatasvir diminuisce con l’aumento del pH. Si prevede che i medicinali che aumentano il pH gastrico riducano la concentrazione di velpatasvir. | |||||
| Antiacidi | |||||
| Ad es. idrossido di alluminio o di magnesio; carbonato di calcio (Aumento del pH gastrico) | Interazione non studiata. | Si raccomanda di lasciar trascorrere 4 ore tra la somministrazione dell’antiacido e la somministrazione di Epclusa. | |||
| Effetto atteso: | |||||
| ↔ Sofosbuvir | |||||
| ↓ Velpatasvir | |||||
| Antagonisti del recettore H2 | |||||
| Famotidina (dose singola da 40 mg)/ sofosbuvir/velpatasvir (dose singola da 400/100 mg) Famotidina somministrata contemporaneamente a Epclusad Cimetidinae Nizatidinae Ranitidinae (Aumento del pH gastrico) | Sofosbuvir | ↔ | ↔ | Gli antagonisti dei recettori H2 possono essere somministrati contemporaneamente o a distanza da Epclusa ad una dose che non ecceda dosi paragonabili a 40 mg di famotidina due volte al giorno. | |
| Velpatasvir | ↓ 0,80 (0,70; 0,91) | ↓ 0,81 (0,71; 0,91) | |||
| Famotidina (dose singola da 40 mg)/ sofosbuvir/velpatasvir (dose singola da 400/100 mg)c Famotidina somministrata 12 ore prima di Epclusad (Aumento del pH gastrico) | Sofosbuvir | ↓ 0,77 (0,68; 0,87) | ↓ 0,80 (0,73; 0,88) | ||
| Velpatasvir | ↔ | ↔ | |||
| Inibitori della pompa protonica | |||||
| Omeprazolo (20 mg una volta al giorno)/ sofosbuvir/velpatasvir (dose singola da 400/100 mg a digiuno)c Omeprazolo somministrato contemporaneamente a Epclusad Lansoprazoloe Rabeprazoloe Pantoprazoloe Esomeprazoloe (Aumento del pH gastrico) | Sofosbuvir | ↓ 0,66 (0,55; 0,78) | ↓ 0,71 (0,60; 0,83) | La co-somministrazione con inibitori della pompa protonica non è raccomandata. Se la co-somministrazione è considerata necessaria, Epclusa deve essere somministrato con cibo e preso 4 ore prima dell’inibitore di pompa protonica somministrato a dosi massime paragonabili a 20 mg di omeprazolo. | |
| Velpatasvir | ↓ 0,63 (0,50; 0,78) | ↓ 0,64 (0,52; 0,79) | |||
| Omeprazolo (20 mg una volta al giorno)/ sofosbuvir/velpatasvir (dose singola da 400/100 mg a stomaco pieno)c Omeprazolo somministrato 4 ore dopo Epclusad (Aumento del pH gastrico) | Sofosbuvir | ↓ 0,79 (0,68; 0,92) | ↔ | ||
| Velpatasvir | ↓ 0,67 (0,58; 0,78) | ↓ 0,74 (0,63; 0,86) | |||
| ANTIARITMICI | |||||
| Amiodarone | Interazione non studiata. Effetto sulle concentrazioni di amiodarone, velpatasvir e sofosbuvir non noto. | Utilizzare solo in assenza di terapie alternative.Si raccomanda un attento monitoraggio in caso di co-somministrazione di questo medicinale con Epclusa (vedere paragrafi 4.4 e 4.8). | |||
| Digossina | Interazione studiata solo con velpatasvir. | La co-somministrazione di Epclusa con digossina può aumentare la concentrazione di digossina.È necessaria cautela e si raccomanda il monitoraggio della concentrazione terapeutica di digossina qualora questa venga somministrata in associazione con Epclusa. | |||
| Effetto atteso: | |||||
| ↔ Sofosbuvir | |||||
| Digossina (dose singola da 0,25 mg)f/velpatasvir (dose singola da 100 mg) (Inibizione della P-gp) | Effetto sull’esposizione a velpatasvir non studiato | ||||
| Effetto atteso: | |||||
| ↔ Velpatasvir | |||||
| Effetto osservato: | ↑ 1,9 (1,7; 2,1) | ↑ 1,3 (1,1; 1,6) | |||
| Digossina | |||||
| ANTICOAGULANTI | |||||
| Dabigatran etexilato (Inibizione della P-gp) | Interazione non studiata. | Si raccomanda il monitoraggio clinico, ricercando segni di sanguinamento e anemia, quando dabigatran etexilato è somministrato in associazione con Epclusa. Un test di coagulazione aiuta a identificare i pazienti a maggior rischio di sanguinamento dovuto a una maggiore esposizione a dabigatran. | |||
| Effetto atteso: | |||||
| ↑ Dabigatran | |||||
| ↔ Sofosbuvir | |||||
| ↔ Velpatasvir | |||||
| Antagonisti della vitamina K | Interazione non studiata. | Si raccomanda di eseguire un attento monitoraggio dell’INR durante il trattamento con tutti gli antagonisti della vitamina K. Tale raccomandazione è motivata dalle alterazioni della funzione epatica durante il trattamento con Epclusa. | |||
| ANTICONVULSIVANTI | |||||
| Fenitoina Fenobarbital | Interazione non studiata. | La co-somministrazione di Epclusa con fenobarbital e fenitoina è controindicata (vedere paragrafo 4.3). | |||
| Effetto atteso: | |||||
| ↓ Sofosbuvir | |||||
| (Induzione di P-gp e CYP) | ↓ Velpatasvir | ||||
| Carbamazepina | Interazione non studiata. | Epclusa è controindicato con carbamazepina (vedere paragrafo 4.3). | |||
| Effetto atteso: | |||||
| ↓ Velpatasvir | |||||
| (Induzione di P-gp e CYP) | Effetto osservato: | ↓ 0,52 (0,43; 0,62) | ↓ 0,52 (0,46; 0,59) | ||
| Sofosbuvir | |||||
| Oxcarbazepina | Interazione non studiata. | Si prevede che la co-somministrazione di Epclusa con oxcarbazepina riduca la concentrazione di sofosbuvir e velpatasvir, con conseguente riduzione dell’effetto terapeutico di Epclusa. La co-somministrazione non è raccomandata (vedere paragrafo 4.4). | |||
| Effetto atteso: | |||||
| (Induzione di P-gp e CYP) | ↓ Sofosbuvir | ||||
| ↓ Velpatasvir | |||||
| ANTIFUNGINI | |||||
| Ketoconazolo | Interazione studiata solo con velpatasvir | Non è necessario alcun aggiustamento della dose per Epclusa o ketoconazolo. | |||
| Effetto atteso: | |||||
| ↔ Sofosbuvir | |||||
| Ketoconazolo (200 mg due volte al giorno)/velpatasvir (dose singola da 100 mg)d | Effetto sull’esposizione a ketoconazolo non studiato. | ||||
| Effetto atteso: | |||||
| ↔ Ketoconazolo | |||||
| (Inibizione di P-gp e CYP) | Effetto osservato: | ↑ 1,3 (1,0; 1,6) | ↑ 1,7 (1,4; 2,2) | ||
| Itraconazoloe, Voriconazoloe, Posaconazoloe, Isavuconazoloe | Velpatasvir | ||||
| ANTIMICOBATTERICI | |||||
| Rifampicina (600 mg una volta al giorno)/sofosbuvir (dose singola da 400 mg)d | Effetto sull’esposizione a rifampicina non studiato. | La co-somministrazione di Epclusa con rifampicina è controindicata (vedere paragrafo 4.3). | |||
| Effetto atteso: | |||||
| ↔ Rifampicina | |||||
| (Induzione di P-gp e CYP) | Effetto osservato: | ↓ 0,23 (0,19; 0,29) | ↓ 0,28 (0,24; 0,32) | ||
| Sofosbuvir | |||||
| Rifampicina (600 mg una volta al giorno)/velpatasvir (dose singola da 100 mg) | Effetto sull’esposizione a rifampicina non studiato. | ||||
| Effetto atteso: | |||||
| ↔ Rifampicina | |||||
| (Induzione di P-gp e CYP) | Effetto osservato: | ↓ 0,29 (0,23; 0,37) | ↓ 0,18 (0,15; 0,22) | ||
| Velpatasvir | |||||
| Rifabutina | Interazione non studiata. | Epclusa è controindicato con rifabutina (vedere paragrafo 4.3). | |||
| Effetto atteso: | |||||
| ↓ Velpatasvir | |||||
| (Induzione di P-gp e CYP) | Effetto osservato: Sofosbuvir | ↓ 0,64 (0,53; 0,77) | ↓ 0,76 (0,63; 0,91) | ||
| Rifapentina | Interazione non studiata. | Si prevede che la co-somministrazione di Epclusa con rifapentina riduca la concentrazione di sofosbuvir e velpatasvir, con conseguente riduzione dell’effetto terapeutico di Epclusa. La co-somministrazione non è raccomandata (vedere paragrafo 4.4). | |||
| Effetto atteso: | |||||
| ↓ Sofosbuvir | |||||
| (Induzione di P-gp e CYP) | ↓ Velpatasvir | ||||
| AGENTI ANTIVIRALI HIV: INIBITORI DELLA TRANSCRITTASI INVERSA | |||||
| Tenofovir disoproxil fumarato | Epclusa ha mostrato di aumentare l’esposizione di tenofovir (inibizione P-gp). L’aumento dell’esposizione di tenofovir (AUC e Cmax) è stata di circa il 40-80% durante il trattamento concomitante con Epclusa e tenofovir disoproxil fumarato/emtricitabina come componenti di vari regimi HIV. | ||||
| I pazienti trattati con tenofovir disoproxil fumarato in concomitanza con Epclusa devono essere monitorati per reazioni avverse associate a tenofovir disoproxil fumarato. Per le raccomandazioni sul monitoraggio renale fare riferimento al Riassunto delle caratteristiche del prodotto dei medicinali contenenti tenofovir disoproxil fumarato (vedere paragrafo 4.4). | |||||
| Efavirenz/ emtricitabina/ tenofovir disoproxil fumarato (600/200/300 mg/una volta al giorno)/sofosbuvir/ velpatasvir (400/100 mg una volta al giorno)c, d | Efavirenz | ↔ | ↔ | ↔ | Si prevede che la co-somministrazione di Epclusa ed efavirenz/ emtricitabina/tenofovir disoproxil fumarato riduca la concentrazione di velpatasvir. La co-somministrazione di Epclusa con regimi contenenti efavirenz non è raccomandata (vedere paragrafo 4.4). |
| Sofosbuvir | ↑ 1,4 (1,1; 1,7) | ↔ | |||
| Velpatasvir | ↓ 0,53 (0,43; 0,64) | ↓ 0,47 (0,39; 0,57) | ↓ 0,43 (0,36; 0,52) | ||
| Emtricitabina/ rilpivirina/ tenofovir disoproxil fumarato (200/25/300 mg/una volta al giorno)/sofosbuvir/ velpatasvir (400/100 mg una volta al giorno)c, d | Rilpivirina | ↔ | ↔ | ↔ | Non è necessario alcun aggiustamento della dose per Epclusa o emtricitabina/ rilpivirina/tenofovir disoproxil fumarato. |
| Sofosbuvir | ↔ | ↔ | |||
| Velpatasvir | ↔ | ↔ | ↔ | ||
| AGENTI ANTIVIRALI HIV: INIBITORI DELLA PROTEASI DELL’HIV | |||||
| Atazanavir potenziato con ritonavir (300/100 mg una volta al giorno) + emtricitabina/ tenofovir disoproxil fumarato (200/300 mg una volta al giorno)/sofosbuvir/ velpatasvir (400/100 mg una volta al giorno)c, d | Atazanavir | ↔ | ↔ | ↑ 1,4 (1,2; 1,6) | Non è necessario alcun aggiustamento della dose per Epclusa, atazanavir (potenziato con ritonavir) o emtricitabina/tenofovir disoproxil fumarato. |
| Ritonavir | ↔ | ↑ 1,3 (1,5; 1,4) | |||
| Sofosbuvir | ↔ | ↔ | |||
| Velpatasvir | ↑ 1,6 (1,4; 1,7) | ↑ 2,4 (2,2; 2,6) | ↑ 4,0 (3,6; 4,5) | ||
| Darunavir potenziato con ritonavir (800 mg/100 mg una volta al giorno) + emtricitabina/ tenofovir disoproxil fumarato (200/300 mg una volta al giorno)/sofosbuvir/ velpatasvir (400/100 mg una volta al giorno)c, d | Darunavir | ↔ | ↔ | ↔ | Non è necessario alcun aggiustamento della dose per Epclusa, darunavir (potenziato con ritonavir) o emtricitabina/tenofovir disoproxil fumarato. |
| Ritonavir | ↔ | ↔ | ↔ | ||
| Sofosbuvir | ↓ 0,62 (0,54; 0,71) | ↓ 0,72 (0,66; 0,80) | |||
| Velpatasvir | ↓ 0,76 (0,65; 0,89) | ↔ | ↔ | ||
| Lopinavir potenziato con ritonavir (4x200 mg/50 mg una volta al giorno) + emtricitabina/ tenofovir disoproxil fumarato (200/300 mg una volta al giorno)/sofosbuvir/ velpatasvir (400/100 mg una volta al giorno)c, d | Lopinavir | ↔ | ↔ | ↔ | Non è necessario alcun aggiustamento della dose per Epclusa, lopinavir (potenziato con ritonavir) o emtricitabina/tenofovir disoproxil fumarato. |
| Ritonavir | ↔ | ↔ | ↔ | ||
| Sofosbuvir | ↓ 0,59 (0,49; 0,71) | ↓ 0,7 (0,6; 0,8) | |||
| Velpatasvir | ↓ 0,70 (0,59; 0,83) | ↔ | ↑ 1,6 (1,4; 1,9) | ||
| AGENTI ANTIVIRALI HIV: INIBITORI DELL’INTEGRASI | |||||
| Raltegravir (400 mg due volte al giorno)g + emtricitabina/ tenofovir disoproxil fumarato (200/300 mg una volta al giorno)/sofosbuvir/ velpatasvir (400/100 mg una volta al giorno)c, d | Raltegravir | ↔ | ↔ | ↓ 0,79 (0,42; 1,5) | Non è necessario alcun aggiustamento della dose per Epclusa, raltegravir o emtricitabina/tenofovir disoproxil fumarato. |
| Sofosbuvir | ↔ | ↔ | |||
| Velpatasvir | ↔ | ↔ | ↔ | ||
| Elvitegravir/cobicistat/emtricitabina/ tenofovir alafenamide fumarato (150/150/200 mg/ 10 mg una volta al giorno)/sofosbuvir/ velpatasvir (400/100 mg una volta al giorno)c, d | Elvitegravir | ↔ | ↔ | ↔ | Non è necessario alcun aggiustamento della dose per Epclusa o elvitegravir/ cobicistat/emtricitabina/ tenofovir alafenamide fumarato. |
| Cobicistat | ↔ | ↔ | ↑ 2,0 (1,7; 2,5) | ||
| Tenofovir alafenamide | ↔ | ↔ | |||
| Sofosbuvir | ↔ | ↑ 1,4 (1,2; 1,5) | |||
| Velpatasvir | ↑ 1,3 (1,2; 1,5) | ↑ 1,5 (1,4; 1,7) | ↑ 1,6 (1,4; 1,8) | ||
| Elvitegravir/ cobicistat/ emtricitabina/ tenofovir disoproxil fumarato (150/150/200 mg/ 300 mg una volta al giorno)/sofosbuvir/ velpatasvir (400/100 mg una volta al giorno)c, d | Elvitegravir | ↔ | ↔ | ↔ | Non è necessario alcun aggiustamento della dose per Epclusa o elvitegravir/ cobicistat/emtricitabina/ tenofovir disoproxil fumarato. |
| Cobicistat | ↔ | ↔ | ↑ 1,7 (1,5; 1,9) | ||
| Sofosbuvir | ↔ | ↔ | |||
| Velpatasvir | ↔ | ↔ | ↑ 1,4 (1,2; 1,5) | ||
| Dolutegravir (50 mg una volta al giorno)/sofosbuvir/ velpatasvir (400/100 mg una volta al giorno) | Dolutegravir | ↔ | ↔ | ↔ | Non è necessario alcun aggiustamento della dose per Epclusa o dolutegravir. |
| Sofosbuvir | ↔ | ↔ | |||
| Velpatasvir | ↔ | ↔ | ↔ | ||
| INTEGRATORI A BASE DI ERBE | |||||
| Iperico | Interazione non studiata. | La co-somministrazione di Epclusa con iperico è controindicata (vedere paragrafo 4.3). | |||
| Effetto atteso: | |||||
| ↓ Sofosbuvir | |||||
| (Induzione di P-gp e CYP) | ↓ Velpatasvir | ||||
| INIBITORI DELLA HMG-CoA REDUTTASI | |||||
| Atorvastatina (dose singola da 40 mg) + sofosbuvir/velpatasvir (400/100 mg una volta al giorno)d | Effetto osservato: | ↑ 1,7 (1,5; 1,9) | ↑ 1,5 (1,5; 1,6) | Non è necessario alcun aggiustamento della dose per Epclusa o atorvastatina. | |
| Atorvastatina | |||||
| Rosuvastatina | Interazione studiata solo con velpatasvir | La co-somministrazione di Epclusa con rosuvastatina aumenta la concentrazione di rosuvastatina, con conseguente aumento del rischio di miopatia, rabdomiolisi inclusa. La rosuvastatina, a una dose non superiore a 10 mg, può essere somministrata con Epclusa. | |||
| Effetto atteso: | |||||
| ↔ Sofosbuvir | |||||
| Rosuvastatina (dose singola da 10 mg)/velpatasvir (100 mg una volta al giorno)d | Effetto osservato: | ↑ 2,6 (2,3; 2,9) | ↑ 2,7 (2,5; 2,9) | ||
| Rosuvastatina | |||||
| Effetto sull’esposizione a velpatasvir non studiato | |||||
| (Inibizione di OATP1B e BCRP) | Effetto atteso: | ||||
| ↔ Velpatasvir | |||||
| Pravastatina | Interazione studiata solo con velpatasvir | Non è necessario alcun aggiustamento della dose per Epclusa o pravastatina. | |||
| Effetto atteso: | |||||
| ↔ Sofosbuvir | |||||
| Pravastatina (dose singola da 40 mg)/velpatasvir (100 mg una volta al giorno)d | Effetto osservato: | ↑ 1,3 (1,1; 1,5) | ↑ 1,4 (1,2; 1,5) | ||
| Pravastatina | |||||
| (Inibizione di OATP1B) | Effetto sull’esposizione a velpatasvir non studiato | ||||
| Effetto atteso: | |||||
| ↔ Velpatasvir | |||||
| Altre statine | Effetto atteso: | Non possono essere escluse interazioni con altri inibitori della HMG-CoA reduttasi. In caso di co-somministrazione con Epclusa, è necessario intraprendere un attento monitoraggio per le reazioni avverse da statine e deve essere presa in considerazione una riduzione della dose di statine se necessario. | |||
| ↑ Statine | |||||
| ANALGESICI NARCOTICI | |||||
| Metadone (Terapia di mantenimento con metadone [30-130 mg/die])/ sofosbuvir (400 mg una volta al giorno)d | R-metadone | ↔ | ↔ | ↔ | Non è necessario alcun aggiustamento della dose per Epclusa o metadone. |
| S-metadone | ↔ | ↔ | ↔ | ||
| Sofosbuvir | ↔ | ↑ 1,3 (1,0; 1,7) | |||
| Metadone | Interazione studiata solo con sofosbuvir | ||||
| Effetto atteso: | |||||
| ↔ Velpatasvir | |||||
| IMMUNOSOPPRESSORI | |||||
| Ciclosporina (dose singola da 600 mg)/ sofosbuvir (dose singola da 400 mg)f | Ciclosporina | ↔ | ↔ | Non è necessario alcun aggiustamento della dose per Epclusa o ciclosporina all’inizio della co-somministrazione. In seguito possono essere necessari un attento monitoraggio e un potenziale aggiustamento della dose di ciclosporina. | |
| Sofosbuvir | ↑ 2,5 (1,9; 3,5) | ↑ 4,5 (3,3; 6,3) | |||
| Ciclosporina (dose singola da 600 mg)f/ velpatasvir (dose singola da 100 mg)d | Ciclosporina | ↔ | ↓ 0,88 (0,78; 1,0) | ||
| Velpatasvir | ↑ 1,6 (1,2; 2,0) | ↑ 2,0 (1,5; 2,7) | |||
| Tacrolimus (dose singola da 5 mg)f/ sofosbuvir (dose singola da 400 mg)d | Tacrolimus | ↓ 0,73 (0,59; 0,90) | ↑ 1,1 (0,84; 1,4) | Non è necessario alcun aggiustamento della dose per Epclusa o tacrolimus all’inizio della co-somministrazione. In seguito possono essere necessari un attento monitoraggio e un potenziale aggiustamento della dose di tacrolimus. | |
| Sofosbuvir | ↓ 0,97 (0,65; 1,4) | ↑ 1,1 (0,81; 1,6) | |||
| Tacrolimus | Effetto sull’esposizione a velpatasvir non studiato | ||||
| Effetto atteso: | |||||
| ↔ Velpatasvir | |||||
| CONTRACCETTIVI ORALI | |||||
| Norgestimato/etinil estradiolo (norgestimato 0,180 mg/ 0,215 mg/0,25 mg/ etinil estradiolo 0,025 mg)/ sofosbuvir (400 mg una volta al giorno)d | Norelgestromina | ↔ | ↔ | ↔ | Non è necessario alcun aggiustamento della dose per i contraccettivi orali. |
| Norgestrel | ↔ | ↑ 1,2 (0,98; 1,5) | ↑ 1,2 (1,0; 1,5) | ||
| Etinil estradiolo | ↔ | ↔ | ↔ | ||
| Norgestimato/etinil estradiolo (norgestimato 0,180 mg/ 0,215 mg/0,25 mg/ etinil estradiolo 0,025 mg)/ velpatasvir (100 mg una volta al giorno)d | Norelgestromina | ↔ | ↔ | ↔ | |
| Norgestrel | ↔ | ↔ | ↔ | ||
| Etinil estradiolo | ↑ 1,4 (1,2; 1,7) | ↔ | ↓ 0,83 (0,65; 1,1) | ||
a Rapporto medio (IC 90%) della farmacocinetica dei medicinali co- somministrati con uno o entrambi i medicinali sperimentali. Nessun effetto = 1,00.
b Tutti gli studi di interazione sono stati condotti in volontari sani.
c Somministrato come Epclusa.
d Assenza di interazione farmacocinetica nell’intervallo 70- 143%.
e Si tratta di medicinali compresi in una classe in cui si possono prevedere interazioni simili.
f Limite di bioequivalenza/equivalenza all’80-125%.
g Assenza di interazione farmacocinetica nell’intervallo 50- 200%.
Effetti indesiderati
Riassunto del profilo di sicurezza La valutazione di sicurezza di Epclusa si basa sui dati raggruppati degli studi clinici di fase 3 su pazienti con infezione da HCV di genotipo 1, 2, 3, 4, 5 o 6 (con o senza cirrosi compensata) inclusi 1.035 pazienti che avevano ricevuto Epclusa per 12 settimane. La percentuale di pazienti che hanno interrotto definitivamente il trattamento a causa di eventi avversi era 0,2% e la percentuale di pazienti che hanno manifestato eventi avversi severi era 3,2% per i pazienti che ricevevano Epclusa per 12 settimane. Negli studi clinici, mal di testa, affaticamento e nausea erano gli eventi avversi emergenti dal trattamento più comuni (incidenza ≥ 10%) riportati dai pazienti trattati per 12 settimane con Epclusa. Questi e altri eventi avversi sono stati riportati con una frequenza simile nei pazienti trattati con placebo comparati con i pazienti trattati con Epclusa. Pazienti con cirrosi scompensata Il profilo di sicurezza di Epclusa è stato valutato in uno studio in aperto nel quale i pazienti con cirrosi di classe B secondo CPT ricevevano Epclusa per 12 settimane (n = 90), Epclusa + RBV per 12 settimane (n = 87), o Epclusa per 24 settimane (n = 90). Gli eventi avversi osservati erano coerenti con le sequele cliniche attese dell’epatopatia scompensata, o con il profilo di tossicità noto della ribavirina per pazienti che ricevevano Epclusa in associazione con ribavirina. Tra gli 87 pazienti che erano trattati con Epclusa + RBV per 12 settimane, durante il trattamento è stata osservata una diminuzione dell’emoglobina fino a meno di 10 g/dL e 8,5 g/dL nel 23% e nel 7% dei pazienti, rispettivamente. La ribavirina è stata interrotta nel 15% dei pazienti trattati con Epclusa + RBV per 12 settimane a causa di eventi avversi. Pazienti con compromissione renale La sicurezza di Epclusa è stata valutata in uno studio non controllato di 12 settimane includendo 59 soggetti con ESRD che richiedeva dialisi (studio 4062). In tale contesto, l’esposizione al metabolita di sofosbuvir GS-331007 era aumentata di 20 volte, superando i livelli ai quali sono state osservate reazioni avverse negli studi preclinici. In questa limitata serie di dati sulla sicurezza clinica, il tasso di eventi avversi e di decessi non era chiaramente elevato rispetto a quello previsto nei pazienti con ESRD. Descrizione di reazioni avverse selezionate Aritmie cardiache Casi di bradicardia severa e blocco cardiaco sono stati osservati quando i regimi contenenti sofosbuvir sono usati in associazione con amiodarone e/o altri medicinali che riducono la frequenza cardiaca (vedere paragrafo 4.4 e 4.5). Patologie della cute Frequenza non nota: sindrome di Stevens-Johnson Segnalazione delle reazioni avverse sospette La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione: Agenzia Italiana del Farmaco Sito web: https://www.aifa.gov.it/content/segnalazioni-reazioni-avverse
Gravidanza e allattamento
Gravidanza I dati relativi all’uso di sofosbuvir, velpatasvir o Epclusa in donne in gravidanza non esistono o sono in numero limitato (meno di 300 gravidanze esposte). Sofosbuvir Gli studi sugli animali non indicano effetti dannosi diretti o indiretti di tossicità riproduttiva (vedere paragrafo 5.3). Non è stato possibile stimare con precisione i margini di esposizione raggiunti per sofosbuvir nel ratto rispetto all’esposizione negli esseri umani alla dose clinica raccomandata (vedere paragrafo 5.3). Velpatasvir Gli studi sugli animali hanno mostrato un possibile legame alla tossicità riproduttiva (vedere paragrafo 5.3). Come misura precauzionale, l’uso di Epclusa non è raccomandato durante la gravidanza. Allattamento Non è noto se sofosbuvir, o i metaboliti di sofosbuvir o velpatasvir siano escreti nel latte materno. I dati farmacocinetici disponibili negli animali hanno mostrato l’escrezione di velpatasvir e dei metaboliti di sofosbuvir nel latte. Il rischio per i neonati/lattanti non può essere escluso. Pertanto, Epclusa non deve essere utilizzato durante l’allattamento. Fertilità Non sono disponibili dati sull’effetto di Epclusa sulla fertilità negli esseri umani. Gli studi sugli animali non indicano effetti dannosi di sofosbuvir o velpatasvir sulla fertilità. Se ribavarina viene somministrata in associazione con Epclusa, fare riferimento al Riassunto delle caratteristiche del prodotto di ribavirina per raccomandazioni dettagliate riguardo gravidanza, contraccezione e allattamento.
Conservazione
Questo medicinale non richiede alcuna condizione particolare di conservazione.