Riassunto del profilo di sicurezza Le reazioni avverse più frequentemente riportate durante il trattamento con Entresto sono state ipotensione, iperkaliemia e compromissione renale (vedere paragrafo 4.4). È stato riportato angioedema in pazienti trattati con Entresto (vedere la descrizione di eventi avversi selezionati). La sicurezza di Entresto in pazienti con insufficienza cardiaca cronica è stata valutata nello studio pivotale di fase 3 PARADIGM-HF che ha confrontato pazienti trattati due volte al giorno con 97 mg/103 mg di Entresto (n=4.203) o con 10 mg di enalapril (n=4.229). I pazienti randomizzati al gruppo con Entresto hanno ricevuto il trattamento per una durata di esposizione mediana di 24 mesi; 3.271 pazienti sono stati trattati per più di un anno. Nello studio PARADIGM-HF, i soggetti erano precedentemente trattati con ACE inibitori e/o ARBs e dovevano anche aver completato con successo il periodo di run-in sequenziale con enalapril e Entresto (esposizione media al farmaco di 15 e 29 giorni, rispettivamente) prima di essere randomizzati nella fase in doppio cieco. Durante il periodo di run-in con enalapril, 1.102 pazienti (10,5%) hanno sospeso definitivamente lo studio, 5,6% a causa di una reazione avversa, più comunemente disfunzione renale (1,7%), iperkaliemia (1,7%) e ipotensione (1,4%). Durante il periodo di run-in con Entresto, il 10,4% dei pazienti ha sospeso definitivamente lo studio, 5,9% a causa di una reazione avversa, più comunemente disfunzione renale (1,8%), ipotensione (1,7%) e iperkaliemia (1,3%). Per le sospensioni durante il periodo di run-in, la percentuale di reazioni avverse presentate nella tabella sottostante può essere inferiore rispetto alla percentuale di reazioni avverse attesa nella pratica clinica. La sospensione della terapia a causa di una reazione avversa nel periodo in doppio cieco dello studio PARADIGM-HF si è verificata in 450 pazienti trattati con Entresto (10,7%) e in 516 pazienti trattati con enalapril (12,2%). Tabella delle reazioni avverse Le reazioni avverse sono elencate secondo la classificazione per sistemi e organi e in ordini di frequenza, partendo dalle più frequenti, utilizzando la seguente convenzione: molto comune (≥1/10); comune (≥1/100, <1/10); non comune (≥1/1.000, <1/100); raro (≥1/10.000, <1/1.000); molto raro (<1/10.000). All’interno di ciascun raggruppamento di frequenza, le reazioni avverse al farmaco sono presentate in ordine decrescente di gravità. Tabella 1 Elenco delle reazioni avverse

Classificazione per sistemi e organi	Termine preferito	Categoria di frequenza
Patologie del sistema emolinfopoietico	Anemia	Comune
Disturbi del sistema immunitario	Ipersensibilità	Non comune
Disturbi del metabolismo e della nutrizione	Iperkaliemia*	Molto comune
	Ipokaliemia	Comune
	Ipoglicemia	Comune
Patologie del sistema nervoso	Capogiro	Comune
	Cefalea	Comune
	Sincope	Comune
	Capogiro posturale	Non comune
Patologie dell’orecchio e del labirinto	Vertigini	Comune
Patologie vascolari	Ipotensione*	Molto comune
	Ipotensione ortostatica	Comune
Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche	Tosse	Comune
Patologie gastrointestinali	Diarrea	Comune
	Nausea	Comune
	Gastrite	Comune
Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo	Prurito	Non comune
	Eruzione cutanea	Non comune
	Angioedema*	Non comune
Patologie renali e urinarie	Compromissione renale*	Molto comune
	Insufficienza renale (insufficienza renale, insufficienza renale acuta)	Comune
Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione	Affaticamento	Comune
	Astenia	Comune

*Vedere la descrizione di reazioni avverse selezionate Descrizione di reazioni avverse selezionate Angioedema Angioedema è stato riportato in pazienti trattati con Entresto. Nello studio PARADIGM-HF, angioedema è stato riportato nello 0,5% dei pazienti trattati con Entresto rispetto allo 0,2% dei pazienti trattati con enalapril. Una maggiore incidenza di angioedema è stata osservata nei pazienti di razza nera trattati con Entresto (2,4%) e enalapril (0,5%) (vedere paragrafo 4.4). Iperkaliemia e potassio sierico Nello studio PARADIGM-HF, iperkaliemia e concentrazioni di potassio sierico >5,4 mmol/l sono state riportate nell’11,6% e nel 19,7% dei pazienti trattati con Entresto e nel 14,0% e nel 21,1% dei pazienti trattati con enalapril, rispettivamente. Pressione arteriosa Nello studio PARADIGM-HF, ipotensione e pressione arteriosa sistolica bassa clinicamente rilevante (<90 mmHg e diminuzione dal basale >20 mmHg) sono state riportate nel 17,6% e nel 4,76% dei pazienti trattati con Entresto rispetto all’11,9% e il 2,67% dei pazienti trattati con enalapril, rispettivamente. Compromissione renale Nello studio PARADIGM-HF, una compromissione renale è stata riportata nel 10,1% dei pazienti trattati con Entresto e nell’11.5% dei pazienti trattati con enalapril. Segnalazione delle reazioni avverse sospette La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione riportato nell’Allegato V.