| ATC: C09DX04 | Descrizione tipo ricetta: RRL - LIMITATIVA RIPETIBILE |
Presenza Glutine:
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| Classe 1: A | Forma farmaceutica: COMPRESSE RIVESTITE |
Presenza Lattosio:
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Entresto è indicato in pazienti adulti per il trattamento dell’insufficienza cardiaca sintomatica cronica con ridotta frazione di eiezione (vedere paragrafo 5.1).
Scheda tecnica (RCP) Eccipienti:
Interazioni con conseguente controindicazione ACE inibitori L’uso concomitante di Entresto e ACE inibitori è controindicato in quanto l’inibizione concomitante della neprilisina (NEP) e dell’ACE può aumentare il rischio di angioedema. Entresto non deve essere iniziato fino a 36 ore dopo l’assunzione dell’ultima dose della terapia con ACE inibitore. La terapia con ACE inibitore non deve essere iniziata fino a 36 ore dopo l’assunzione dell’ultima dose di Entresto (vedere paragrafi 4.2 e 4.3). Aliskiren L’uso concomitante di Entresto e medicinali contenenti aliskiren è controindicato in pazienti con diabete mellito o in pazienti con compromissione renale (eGFR <60 ml/min/1,73 m²) (vedere paragrafo 4.3). L’associazione di Entresto con inibitori diretti della renina come aliskiren non è raccomandata (vedere paragrafo 4.4). La combinazione di Entresto con aliskiren è potenzialmente associata a una maggiore frequenza di eventi avversi come ipotensione, iperkaliemia e diminuzione della funzione renale (inclusa insufficienza renale acuta) (vedere paragrafi 4.3 e 4.4). Interazioni con conseguente uso concomitante non raccomandato Entresto contiene valsartan e pertanto non deve essere co-somministrato con un altro medicinale contenente ARB (vedere paragrafo 4.4). Interazioni che richiedono precauzioni Substrati di OATP1B1 e OATP1B3, es. statine Dati in vitro indicano che sacubitril inibisce i trasportatori OATP1B1 e OATP1B3. Entresto può pertanto aumentare l’esposizione sistemica dei substrati di OATP1B1 e OATP1B3 come le statine. La co-somministrazione di Entresto ha aumentato la Cmax di atorvastatina e dei suoi metaboliti fino a 2 volte e l’AUC fino a 1,3 volte. Si deve prestare cautela quando Entresto è co-somministrato con le statine. Quando simvastatina e Entresto sono stati co-somministrati, non sono state osservate interazioni farmaco-farmaco clinicamente rilevanti. Inibitori della PDE5 incluso sildenafil In pazienti con ipertensione l’aggiunta di una dose singola di sildenafil a Entresto allo stato stazionario è stata associata a una riduzione della pressione arteriosa significativamente maggiore rispetto alla sola somministrazione di Entresto. Pertanto si deve prestare cautela quando si inizia sildenafil o un altro inibitore della PDE5 in pazienti trattati con Entresto. Potassio L’uso concomitante di diuretici risparmiatori di potassio (triamterene, amiloride), di antagonisti dei mineralcorticoidi (es. spironolattone, eplerenone), di integratori del potassio, sostituti del sale contenenti potassio o altri agenti (come eparina) può portare ad aumenti del potassio e della creatinina sierica. Si raccomanda il monitoraggio del potassio sierico se Entresto è co-somministrato con questi agenti (vedere paragrafo 4.4). Farmaci antiinfiammatori non steroidei (FANS), inclusi gli inibitori selettivi della cicloossigenasi-2 (COX-2) In pazienti anziani, in pazienti volume depleti (inclusi quelli in terapia con diuretici) o in pazienti con funzione renale compromessa, l’uso concomitante di Entresto e FANS può portare a un aumento del rischio di peggioramento della funzione renale. Pertanto si raccomanda il monitoraggio della funzione renale quando si inizia o si modifica il trattamento di Entresto in pazienti che stanno assumendo in concomitanza FANS (vedere paragrafo 4.4). Litio Durante la somministrazione concomitante di litio e ACE inibitori o antagonisti del recettore dell’angiotensina II sono stati riportati aumenti reversibili delle concentrazioni sieriche di litio e tossicità. Non sono state studiate interazioni tra Entresto e litio. Pertanto, questa associazione non è raccomandata. Se l’uso dell’associazione risultasse necessario, si raccomanda un monitoraggio accurato dei livelli sierici di litio. Se si utilizza anche un diuretico, il rischio di tossicità del litio potrebbe essere ulteriormente incrementato. Furosemide La co-somministrazione di Entresto e furosemide non ha avuto effetto sulla farmacocinetica di Entresto ma ha ridotto la Cmax e l’AUC della furosemide del 50% e del 28%, rispettivamente. Mentre non c’è stato alcun cambiamento rilevante del volume delle urine, l’escrezione urinaria di sodio è stata ridotta entro 4 ore e 24 ore dopo la co-somministrazione. La dose media giornaliera di furosemide è rimasta invariata dal basale fino alla fine dello studio PARADIGM HF nei pazienti trattati con Entresto. Nitrati, es. nitroglicerina Non vi è stata interazione farmacologica tra Entresto e nitroglicerina somministrata per via endovenosa per quanto riguarda la riduzione della pressione arteriosa. La co-somministrazione di nitroglicerina e Entresto è stata associata a una differenza di trattamento di 5 battiti/minuto nella frequenza cardiaca rispetto alla somministrazione della sola nitroglicerina. Un simile effetto sulla frequenza cardiaca si può manifestare quando Entresto è co-somministrato con nitrati sublinguali, orali o transdermici. In generale non è richiesto alcun aggiustamento della dose. Trasportatori OATP1B1 e OATP1B3 Il metabolita attivo di sacubitril (LBQ657) e valsartan sono substrati di OATP1B1, OATP1B3, OAT1 e OAT3; valsartan è anche substrato di MRP2. Pertanto la co-somministrazione di Entresto con inibitori di OATP1B1, OATP1B3, OAT3 (es. rifampicina, ciclosporina), OAT1 (es. tenofovir, cidofovir) o di MRP2 (es. ritonavir) può incrementare l’esposizione sistemica di LBQ657 o di valsartan. Si deve prestare appropriata attenzione quando si inizia o si termina il trattamento concomitante con questi medicinali. Metformina La co-somministrazione di Entresto e metformina ha ridotto sia la Cmax sia l’AUC di metformina del 23%. La rilevanza clinica di queste evidenze non è nota. Pertanto, quando si inizia la terapia con Entresto in pazienti in trattamento con metformina, si deve valutare lo stato clinico del paziente. Interazioni non significative Non sono state osservate interazioni tra farmaci clinicamente rilevanti quando Entresto è stato cosomministrato con digossina, warfarin, idroclorotiazide, amlodipina, omeprazolo, carvedilolo o una combinazione di levonorgestrel/etinil estradiolo. Interazioni con CYP450 Gli studi di metabolismo in vitro indicano che il potenziale di interazioni farmacologiche basate sul CYP450 è basso in quanto vi è un limitato metabolismo di Entresto tramite gli enzimi CYP450. Entresto non induce o inibisce gli enzimi CYP450.
Scheda tecnica (RCP) Composizione:
Entresto 24 mg/26 mg compresse rivestite con film Ogni compressa rivestita con film contiene 24,3 mg di sacubitril e 25,7 mg di valsartan (come sacubitril valsartan complesso di sale sodico). Entresto 49 mg/51 mg compresse rivestite con film Ogni compressa rivestita con film contiene 48,6 mg di sacubitril e 51,4 mg di valsartan (come sacubitril valsartan complesso di sale sodico). Entresto 97 mg/103 mg compresse rivestite con film Ogni compressa rivestita con film contiene 97,2 mg di sacubitril e 102,8 mg di valsartan (come sacubitril valsartan complesso di sale sodico). Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.
Controindicazioni
• Ipersensibilità ai principi attivi o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1. • Uso concomitante di ACE inibitori (vedere paragrafi 4.4 e 4.5). Entresto non deve essere somministrato fino a 36 ore dopo la sospensione della terapia con ACE inibitore. • Storia nota di angioedema correlato a precedente terapia con ACE inibitore o ARB (vedere paragrafo 4.4). • Angioedema ereditario o idiopatico (vedere paragrafo 4.4). • Uso concomitante di medicinali contenenti aliskiren in pazienti con diabete mellito o in pazienti con compromissione renale (eGFR <60 ml/min/1,73 m²) (vedere paragrafi 4.4 e 4.5). • Grave compromissione epatica, cirrosi biliare e colestasi (vedere paragrafo 4.2). • Secondo e terzo trimestre di gravidanza (vedere paragrafo 4.6).
Posologia
Posologia La dose iniziale raccomandata di Entresto è una compressa da 49 mg/51 mg due volte al giorno, ad eccezione delle condizioni descritte di seguito. La dose deve essere raddoppiata ogni 2-4 settimane fino al raggiungimento della dose ottimale di una compressa da 97 mg/103 mg due volte al giorno, in base alla tollerabilità del paziente (vedere paragrafo 5.1). Se i pazienti manifestano problemi di tollerabilità (pressione arteriosa sistolica [PAS] ≤95 mmHg, ipotensione sintomatica, iperkaliemia, disfunzione renale), si raccomanda un aggiustamento della dose dei medicinali somministrati in concomitanza, la temporanea riduzione della dose o l’interruzione di Entresto (vedere paragrafo 4.4). Nello studio PARADIGM HF, Entresto è stato somministrato in associazione ad altre terapie per l’insufficienza cardiaca, al posto di un ACE inibitore o di un altro bloccante del recettore dell’angiotensina II (ARB) (vedere paragrafo 5.1). Vi è una limitata esperienza in pazienti che non stanno assumendo un ACE inibitore o un ARB o che stanno assumendo basse dosi di questi medicinali, pertanto in questi pazienti sono raccomandati un dosaggio iniziale di 24 mg/26 mg due volte al giorno e un lento incremento della dose (raddoppio della dose ogni 3-4 settimane) (vedere "Titration" nel paragrafo 5.1). Il trattamento non deve essere iniziato in pazienti con livello sierico di potassio >5,4 mmol/l o con PAS <100 mmHg (vedere paragrafo 4.4). Una dose iniziale di 24 mg/26 mg due volte al giorno deve essere considerata per i pazienti con PAS da ≥100 a 110 mmHg. Entresto non deve essere somministrato in associazione con un ACE inibitore o un ARB. A causa del rischio potenziale di angioedema quando è utilizzato in concomitanza con un ACE inibitore, non deve essere iniziato per almeno 36 ore dopo la sospensione della terapia con ACE inibitore (vedere paragrafi 4.3, 4.4 e 4.5). Il valsartan contenuto in Entresto ha una biodisponibilità maggiore rispetto al valsartan in altre formulazioni in compressa in commercio (vedere paragrafo 5.2). Nel caso venga dimenticata una dose, il paziente deve assumere la dose successiva quando previsto. Popolazioni speciali Anziani La dose deve essere in linea con la funzione renale del paziente anziano. Compromissione renale Non è richiesto un aggiustamento della dose nei pazienti con lieve compromissione renale (Velocità di filtrazione glomerulare stimata [eGFR] 60-90 ml/min/1,73 m²). Una dose iniziale di 24 mg/26 mg due volte al giorno deve essere considerata nei pazienti con moderata compromissione renale (eGFR 30-60 ml/min/1,73 m²). Poiché c’è una esperienza clinica molto limitata in pazienti con grave compromissione renale (eGFR <30 ml/min/1,73 m²) (vedere paragrafo 5.1), Entresto deve essere usato con cautela e si raccomanda una dose iniziale di 24 mg/26 mg due volte al giorno. Non vi è esperienza in pazienti con malattia renale allo stadio terminale e l’uso di Entresto non è raccomandato. Compromissione epatica Non è richiesto un aggiustamento della dose quando Entresto è somministrato a pazienti con lieve compromissione epatica (classificazione Child-Pugh A). Vi è una limitata esperienza clinica in pazienti con compromissione epatica moderata (classificazione Child-Pugh B) o con valori di AST/ALT più di due volte il limite superiore dell’intervallo di normalità. Entresto deve essere usato con cautela in questi pazienti e la dose iniziale raccomandata è 24 mg/26 mg due volte al giorno (vedere paragrafi 4.4 e 5.2). Entresto è controindicato in pazienti con grave compromissione epatica, cirrosi biliare e colestasi (classificazione Child-Pugh C) (vedere paragrafo 4.3). Popolazione pediatrica La sicurezza e l’efficacia di Entresto in bambini e adolescenti di età inferiore a18 anni non sono state stabilite. Non ci sono dati disponibili. Modo di somministrazione Uso orale. Entresto può essere somministrato con o senza cibo (vedere paragrafo 5.2). Le compresse devono essere deglutite con un bicchiere di acqua.
Avvertenze e precauzioni
Duplice blocco del sistema renina-angiotensina-aldosterone (RAAS) • L’associazione di Entresto con un ACE inibitore è controindicata a causa dell’aumento del rischio di angioedema (vedere paragrafo 4.3). Entresto non deve essere iniziato fino a 36 ore dopo l’assunzione dell’ultima dose della terapia con ACE inibitore. Se il trattamento con Entresto viene interrotto, la terapia con ACE inibitore non deve essere iniziata fino a 36 ore dopo l’assunzione dell’ultima dose di Entresto (vedere paragrafi 4.2, 4.3 e 4.5). • L’associazione di Entresto con inibitori diretti della renina come aliskiren non è raccomandata (vedere paragrafo 4.5). L’associazione di Entresto con medicinali contenenti aliskiren è controindicata in pazienti con diabete mellito o in pazienti con compromissione renale (eGFR <60 ml/min/1,73 m²) (vedere paragrafi 4.3 e 4.5). • Entresto contiene valsartan e pertanto non deve essere co-somministrato con un altro medicinale contenente ARB (vedere paragrafi 4.2 e 4.5). Ipotensione Il trattamento non deve essere iniziato a meno che il valore della PAS sia ≥100 mmHg. I pazienti con PAS <100 mmHg non sono stati studiati (vedere paragrafo 5.1). Sono stati riportati casi di ipotensione sintomatica in pazienti trattati con Entresto durante gli studi clinici (vedere paragrafo 4.8), specialmente in pazienti di età ≥65 anni, in pazienti con malattia renale e in pazienti con bassa PAS (<112 mmHg). Quando si inizia la terapia o durante la titolazione della dose di Entresto, la pressione del sangue deve essere monitorata di routine. Se si verifica ipotensione, si raccomanda una temporanea riduzione della dose o la sospensione di Entresto (vedere paragrafo 4.2). Si deve considerare un aggiustamento del dosaggio dei diuretici, degli antipertensivi concomitanti e il trattamento di altre cause di ipotensione (es. ipovolemia). È più probabile che l’ipotensione sintomatica insorga se il paziente è stato volume depleto, es. da terapia diuretica, restrizioni saline dietetiche, diarrea o vomito. La deplezione di sodio e/o volume deve essere corretta prima di iniziare il trattamento con Entresto, tuttavia, tale azione correttiva deve essere attentamente valutata rispetto al rischio di un sovraccarico di volume. Compromissione della funzione renale La valutazione di pazienti con insufficienza cardiaca deve comprendere sempre l’esame della funzione renale. I pazienti con compromissione renale da lieve a moderata sono più a rischio di sviluppare ipotensione (vedere paragrafo 4.2). C’è un’esperienza clinica molto limitata in pazienti con grave compromissione renale (GFR stimata<30 ml/min/1,73m²) e questi pazienti possono presentare il rischio più elevato di ipotensione (vedere paragrafo 4.2). Non vi è esperienza in pazienti con malattia renale allo stadio terminale e l’uso di Entresto non è raccomandato. Peggioramento della funzione renale L’uso di Entresto può essere associato a una diminuzione della funzione renale. Il rischio può essere ulteriormente aumentato dalla disidratazione o dall’uso concomitante di farmaci antiinfiammatori non steroidei (FANS) (vedere paragrafo 4.5). La riduzione della dose deve essere considerata nei pazienti che sviluppano una diminuzione clinicamente significativa della funzione renale. Iperkaliemia Il trattamento non deve essere iniziato se il livello sierico di potassio è >5,4 mmol/l. L’uso di Entresto può essere associato a un aumento del rischio di iperkaliemia, anche se può verificarsi ipokaliemia (vedere paragrafo 4.8). Si raccomanda il monitoraggio del potassio sierico, specialmente nei pazienti che presentano fattori di rischio come compromissione renale, diabete mellito o ipoaldosteronismo o sono in dieta ad alto contenuto di potassio o in trattamento con antagonisti dei mineralcorticoidi (vedere paragrafo 4.2). Se i pazienti manifestano un’iperkaliemia clinicamente rilevante, si raccomanda l’aggiustamento della dose dei medicinali concomitanti o la temporanea riduzione della dose o la sospensione. Se il livello di potassio sierico è >5,4 mmol/l, si deve considerare l’interruzione. Angioedema È stato riportato angioedema in pazienti trattati con Entresto. Se si manifesta angioedema, Entresto deve essere immediatamente sospeso e si deve instaurare una terapia appropriata e il monitoraggio fino a risoluzione completa e permanente dei segni e sintomi. Non deve essere somministrato di nuovo. In casi di angioedema confermato dove il gonfiore è stato limitato al viso e alle labbra, in generale la condizione si è risolta senza trattamento, sebbene gli antistaminici siano stati utili nell’alleviare i sintomi. L’angioedema associato a edema della laringe può essere fatale. Qualora vi sia un interessamento della lingua, della glottide o della laringe che possa provocare l’ostruzione delle vie aeree, si deve subito somministrare una terapia appropriata, es. soluzione di adrenalina 1 mg/1 ml (0,3-0,5 ml) per via sottocutanea e/o misure necessarie per assicurare la pervietà delle vie aeree. Non sono stati studiati pazienti con una precedente storia di angioedema. Poiché essi possono essere a maggior rischio di angioedema, si raccomanda cautela se Entresto è usato in questi pazienti. Entresto è controindicato in pazienti con una storia nota di angioedema associato a precedente terapia con ACE inibitore o ARB o con angioedema ereditario o idiopatico (vedere paragrafo 4.3). I pazienti di razza nera hanno una maggiore suscettibilità a sviluppare angioedema (vedere paragrafo 4.8). Pazienti con stenosi dell’arteria renale Entresto può aumentare i livelli di urea ematica e di creatinina sierica in pazienti con stenosi bilaterale o unilaterale dell’arteria renale. In pazienti con stenosi dell’arteria renale si richiede cautela e si raccomanda il monitoraggio della funzione renale. Pazienti con classificazione funzionale NYHA IV Si deve usare cautela quando si inizia il trattamento con Entresto nei pazienti con classificazione funzionale NYHA IV a causa della limitata esperienza clinica in questa popolazione. Peptide natriuretico di tipo B (BNP) Il BNP non è un marcatore adeguato dell’insufficienza cardiaca nei pazienti trattati con Entresto perchè è un substrato della neprilisina (vedere paragrafo 5.1). Pazienti con compromissione epatica Vi è una limitata esperienza clinica in pazienti con compromissione epatica moderata (classificazione Child-Pugh B) o con valori di AST/ALT più di due volte il limite superiore dell’intervallo di normalità. In questi pazienti, l’esposizione può essere aumentata e la sicurezza non è stabilità. Pertanto si raccomanda cautela quando è usato in questi pazienti (vedere paragrafi 4.2 e 5.2). Entresto è controindicato in pazienti con grave compromissione epatica, cirrosi biliare o colestasi (classificazione Child-Pugh C) (vedere paragrafo 4.3).
Interazioni
Interazioni con conseguente controindicazione ACE inibitori L’uso concomitante di Entresto e ACE inibitori è controindicato in quanto l’inibizione concomitante della neprilisina (NEP) e dell’ACE può aumentare il rischio di angioedema. Entresto non deve essere iniziato fino a 36 ore dopo l’assunzione dell’ultima dose della terapia con ACE inibitore. La terapia con ACE inibitore non deve essere iniziata fino a 36 ore dopo l’assunzione dell’ultima dose di Entresto (vedere paragrafi 4.2 e 4.3). Aliskiren L’uso concomitante di Entresto e medicinali contenenti aliskiren è controindicato in pazienti con diabete mellito o in pazienti con compromissione renale (eGFR <60 ml/min/1,73 m²) (vedere paragrafo 4.3). L’associazione di Entresto con inibitori diretti della renina come aliskiren non è raccomandata (vedere paragrafo 4.4). La combinazione di Entresto con aliskiren è potenzialmente associata a una maggiore frequenza di eventi avversi come ipotensione, iperkaliemia e diminuzione della funzione renale (inclusa insufficienza renale acuta) (vedere paragrafi 4.3 e 4.4). Interazioni con conseguente uso concomitante non raccomandato Entresto contiene valsartan e pertanto non deve essere co-somministrato con un altro medicinale contenente ARB (vedere paragrafo 4.4). Interazioni che richiedono precauzioni Substrati di OATP1B1 e OATP1B3, es. statine Dati in vitro indicano che sacubitril inibisce i trasportatori OATP1B1 e OATP1B3. Entresto può pertanto aumentare l’esposizione sistemica dei substrati di OATP1B1 e OATP1B3 come le statine. La co-somministrazione di Entresto ha aumentato la Cmax di atorvastatina e dei suoi metaboliti fino a 2 volte e l’AUC fino a 1,3 volte. Si deve prestare cautela quando Entresto è co-somministrato con le statine. Quando simvastatina e Entresto sono stati co-somministrati, non sono state osservate interazioni farmaco-farmaco clinicamente rilevanti. Inibitori della PDE5 incluso sildenafil In pazienti con ipertensione l’aggiunta di una dose singola di sildenafil a Entresto allo stato stazionario è stata associata a una riduzione della pressione arteriosa significativamente maggiore rispetto alla sola somministrazione di Entresto. Pertanto si deve prestare cautela quando si inizia sildenafil o un altro inibitore della PDE5 in pazienti trattati con Entresto. Potassio L’uso concomitante di diuretici risparmiatori di potassio (triamterene, amiloride), di antagonisti dei mineralcorticoidi (es. spironolattone, eplerenone), di integratori del potassio, sostituti del sale contenenti potassio o altri agenti (come eparina) può portare ad aumenti del potassio e della creatinina sierica. Si raccomanda il monitoraggio del potassio sierico se Entresto è co-somministrato con questi agenti (vedere paragrafo 4.4). Farmaci antiinfiammatori non steroidei (FANS), inclusi gli inibitori selettivi della cicloossigenasi-2 (COX-2) In pazienti anziani, in pazienti volume depleti (inclusi quelli in terapia con diuretici) o in pazienti con funzione renale compromessa, l’uso concomitante di Entresto e FANS può portare a un aumento del rischio di peggioramento della funzione renale. Pertanto si raccomanda il monitoraggio della funzione renale quando si inizia o si modifica il trattamento di Entresto in pazienti che stanno assumendo in concomitanza FANS (vedere paragrafo 4.4). Litio Durante la somministrazione concomitante di litio e ACE inibitori o antagonisti del recettore dell’angiotensina II sono stati riportati aumenti reversibili delle concentrazioni sieriche di litio e tossicità. Non sono state studiate interazioni tra Entresto e litio. Pertanto, questa associazione non è raccomandata. Se l’uso dell’associazione risultasse necessario, si raccomanda un monitoraggio accurato dei livelli sierici di litio. Se si utilizza anche un diuretico, il rischio di tossicità del litio potrebbe essere ulteriormente incrementato. Furosemide La co-somministrazione di Entresto e furosemide non ha avuto effetto sulla farmacocinetica di Entresto ma ha ridotto la Cmax e l’AUC della furosemide del 50% e del 28%, rispettivamente. Mentre non c’è stato alcun cambiamento rilevante del volume delle urine, l’escrezione urinaria di sodio è stata ridotta entro 4 ore e 24 ore dopo la co-somministrazione. La dose media giornaliera di furosemide è rimasta invariata dal basale fino alla fine dello studio PARADIGM HF nei pazienti trattati con Entresto. Nitrati, es. nitroglicerina Non vi è stata interazione farmacologica tra Entresto e nitroglicerina somministrata per via endovenosa per quanto riguarda la riduzione della pressione arteriosa. La co-somministrazione di nitroglicerina e Entresto è stata associata a una differenza di trattamento di 5 battiti/minuto nella frequenza cardiaca rispetto alla somministrazione della sola nitroglicerina. Un simile effetto sulla frequenza cardiaca si può manifestare quando Entresto è co-somministrato con nitrati sublinguali, orali o transdermici. In generale non è richiesto alcun aggiustamento della dose. Trasportatori OATP1B1 e OATP1B3 Il metabolita attivo di sacubitril (LBQ657) e valsartan sono substrati di OATP1B1, OATP1B3, OAT1 e OAT3; valsartan è anche substrato di MRP2. Pertanto la co-somministrazione di Entresto con inibitori di OATP1B1, OATP1B3, OAT3 (es. rifampicina, ciclosporina), OAT1 (es. tenofovir, cidofovir) o di MRP2 (es. ritonavir) può incrementare l’esposizione sistemica di LBQ657 o di valsartan. Si deve prestare appropriata attenzione quando si inizia o si termina il trattamento concomitante con questi medicinali. Metformina La co-somministrazione di Entresto e metformina ha ridotto sia la Cmax sia l’AUC di metformina del 23%. La rilevanza clinica di queste evidenze non è nota. Pertanto, quando si inizia la terapia con Entresto in pazienti in trattamento con metformina, si deve valutare lo stato clinico del paziente. Interazioni non significative Non sono state osservate interazioni tra farmaci clinicamente rilevanti quando Entresto è stato cosomministrato con digossina, warfarin, idroclorotiazide, amlodipina, omeprazolo, carvedilolo o una combinazione di levonorgestrel/etinil estradiolo. Interazioni con CYP450 Gli studi di metabolismo in vitro indicano che il potenziale di interazioni farmacologiche basate sul CYP450 è basso in quanto vi è un limitato metabolismo di Entresto tramite gli enzimi CYP450. Entresto non induce o inibisce gli enzimi CYP450.
Effetti indesiderati
Riassunto del profilo di sicurezza Le reazioni avverse più frequentemente riportate durante il trattamento con Entresto sono state ipotensione, iperkaliemia e compromissione renale (vedere paragrafo 4.4). È stato riportato angioedema in pazienti trattati con Entresto (vedere la descrizione di eventi avversi selezionati). La sicurezza di Entresto in pazienti con insufficienza cardiaca cronica è stata valutata nello studio pivotale di fase 3 PARADIGM-HF che ha confrontato pazienti trattati due volte al giorno con 97 mg/103 mg di Entresto (n=4.203) o con 10 mg di enalapril (n=4.229). I pazienti randomizzati al gruppo con Entresto hanno ricevuto il trattamento per una durata di esposizione mediana di 24 mesi; 3.271 pazienti sono stati trattati per più di un anno. Nello studio PARADIGM-HF, i soggetti erano precedentemente trattati con ACE inibitori e/o ARBs e dovevano anche aver completato con successo il periodo di run-in sequenziale con enalapril e Entresto (esposizione media al farmaco di 15 e 29 giorni, rispettivamente) prima di essere randomizzati nella fase in doppio cieco. Durante il periodo di run-in con enalapril, 1.102 pazienti (10,5%) hanno sospeso definitivamente lo studio, 5,6% a causa di una reazione avversa, più comunemente disfunzione renale (1,7%), iperkaliemia (1,7%) e ipotensione (1,4%). Durante il periodo di run-in con Entresto, il 10,4% dei pazienti ha sospeso definitivamente lo studio, 5,9% a causa di una reazione avversa, più comunemente disfunzione renale (1,8%), ipotensione (1,7%) e iperkaliemia (1,3%). Per le sospensioni durante il periodo di run-in, la percentuale di reazioni avverse presentate nella tabella sottostante può essere inferiore rispetto alla percentuale di reazioni avverse attesa nella pratica clinica. La sospensione della terapia a causa di una reazione avversa nel periodo in doppio cieco dello studio PARADIGM-HF si è verificata in 450 pazienti trattati con Entresto (10,7%) e in 516 pazienti trattati con enalapril (12,2%). Tabella delle reazioni avverse Le reazioni avverse sono elencate secondo la classificazione per sistemi e organi e in ordini di frequenza, partendo dalle più frequenti, utilizzando la seguente convenzione: molto comune (≥1/10); comune (≥1/100, <1/10); non comune (≥1/1.000, <1/100); raro (≥1/10.000, <1/1.000); molto raro (<1/10.000). All’interno di ciascun raggruppamento di frequenza, le reazioni avverse al farmaco sono presentate in ordine decrescente di gravità. Tabella 1 Elenco delle reazioni avverse
| Classificazione per sistemi e organi | Termine preferito | Categoria di frequenza |
| Patologie del sistema emolinfopoietico | Anemia | Comune |
| Disturbi del sistema immunitario | Ipersensibilità | Non comune |
| Disturbi del metabolismo e della nutrizione | Iperkaliemia* | Molto comune |
| Ipokaliemia | Comune | |
| Ipoglicemia | Comune | |
| Patologie del sistema nervoso | Capogiro | Comune |
| Cefalea | Comune | |
| Sincope | Comune | |
| Capogiro posturale | Non comune | |
| Patologie dell’orecchio e del labirinto | Vertigini | Comune |
| Patologie vascolari | Ipotensione* | Molto comune |
| Ipotensione ortostatica | Comune | |
| Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche | Tosse | Comune |
| Patologie gastrointestinali | Diarrea | Comune |
| Nausea | Comune | |
| Gastrite | Comune | |
| Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo | Prurito | Non comune |
| Eruzione cutanea | Non comune | |
| Angioedema* | Non comune | |
| Patologie renali e urinarie | Compromissione renale* | Molto comune |
| Insufficienza renale (insufficienza renale, insufficienza renale acuta) | Comune | |
| Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione | Affaticamento | Comune |
| Astenia | Comune |
Gravidanza e allattamento
Gravidanza L’uso di Entresto non è raccomandato durante il primo trimestre di gravidanza ed è controindicato durante il secondo e terzo trimestre di gravidanza (vedere paragrafo 4.3).Valsartan L’evidenza epidemiologica sul rischio di teratogenicità a seguito dell’esposizione ad ACE inibitori durante il primo trimestre di gravidanza non ha dato risultati conclusivi; tuttavia, non può essere escluso un piccolo aumento del rischio. Sebbene non siano disponibili dati epidemiologici controllati sul rischio con ARBs, un simile rischio può esistere per questa classe di medicinali. Per le pazienti che stanno pianificando una gravidanza si deve ricorrere a trattamenti antipertensivi alternativi, con comprovato profilo di sicurezza per l’uso in gravidanza, a meno che non sia considerato essenziale il proseguimento della terapia con un ARB. Quando viene diagnosticata una gravidanza, il trattamento con ARBs deve essere immediatamente interrotto e, se appropriato, si deve iniziare una terapia alternativa. È noto che l’esposizione alla terapia con ARBs durante il secondo e terzo trimestre induce tossicità fetale nell’uomo (ridotta funzione renale, oligoidramnios, ritardo nell’ossificazione del cranio) e tossicità neonatale (insufficienza renale, ipotensione, iperkaliemia). Se dovesse verificarsi un’esposizione ad ARBs dal secondo trimestre di gravidanza, si raccomanda un controllo ecografico della funzione renale e del cranio. I neonati le cui madri abbiano assunto ARBs devono essere attentamente seguiti per quanto riguarda l’ipotensione (vedere paragrafo 4.3). Sacubitril Non vi sono dati sull’uso di sacubitril in donne in gravidanza. Studi in animali hanno mostrato tossicità riproduttiva (vedere paragrafo 5.3). Entresto Non vi sono dati sull’uso di Entresto in donne in gravidanza. Studi in animali con Entresto hanno mostrato tossicità riproduttiva (vedere paragrafo 5.3). Allattamento Non è noto se Entresto sia escreto nel latte materno. I componenti di Entresto, sacubitril e valsartan, sono stati escreti nel latte di ratti che allattano (vedere paragrafo 5.3). A causa del potenziale rischio di reazioni avverse in neonati/infanti allattati, questo non è raccomandato durante l’allattamento. Si deve decidere se rinunciare all’allattamento al seno o sospendere la somministrazione di Entresto durante l’allattamento, tenendo in considerazione l’importanza del trattamento con Entresto per la madre. Fertilità Non vi sono dati disponibili sull’effetto di Entresto sulla fertilità umana. Non è stata dimostrata alcuna compromissione della fertilità in studi con il medicinale nei ratti di sesso maschile e femminile (vedere paragrafo 5.3).
Conservazione
Questo medicinale non richiede alcuna temperatura particolare di conservazione. Conservare nella confezione originale per proteggere il medicinale dall’umidità.