| ATC: J05AG03 | Descrizione tipo ricetta: RNRL - LIMITATIVA NON RIPETIB. |
Presenza Glutine:
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| Classe 1: H | Forma farmaceutica: COMPRESSE RIVESTITE DIVISIBILI |
Presenza Lattosio:
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EFAVIRENZ SANDOZ è indicato in associazione nel trattamento antivirale di adulti, adolescenti e bambini di peso uguale o maggiore a 40 kg, infetti dal virus–1 dell’immunodeficienza umana (HIV–1). EFAVIRENZ SANDOZ non è stato sufficientemente studiato nei pazienti con AIDS avanzato, cioè nei pazienti con conta dei CD4 inferiore a 50 cellule/mm³ o in cui il trattamento con inibitori della proteasi (PI) si sia concluso senza successo. Sebbene non siano stati riportati casi di resistenza crociata di efavirenz con PI, i dati attualmente disponibili non sono sufficienti per valutare l’efficacia di terapie d’associazione basate sull’uso di PI, usate dopo l’insuccesso di una terapia con EFAVIRENZ SANDOZ. Per un sunto di informazioni cliniche e farmacodinamiche, vedere paragrafo 5.1.
Scheda tecnica (RCP) Eccipienti:
Efavirenz è un induttore del CYP3A4 e un inibitore di altri isoenzimi CYP450, tra i quali il CYP3A4 (vedere paragrafo 5.2). Altri composti, substrati del CYP3A4, possono avere concentrazioni plasmatiche diminuite quando somministrati in associazione con efavirenz. L’esposizione a efavirenz può essere alterata anche somministrandolo in associazione con medicinali o alimenti (come per esempio il succo di pompelmo) che influiscono sull’attività del CYP3A4. Controindicazioni per l’uso in associazione Efavirenz non deve essere somministrato in associazione con terfenadina, astemizolo, cisapride, midazolam, triazolam, pimozide, bepridil o gli alcaloidi dell’ ergot (per esempio l’ergotamina, la diidroergotamina, l’ergonovina e la metilergonovina), in quanto l’inibizione del loro metabolismo può portare ad eventi gravi che mettono in pericolo la vita del paziente (vedere paragrafo 4.3). Erba di San Giovanni (Hypericum perforatum): la somministrazione combinata di efavirenz ed Erba di San Giovanni o preparazioni fitoterapiche conteneti Erba di San Giovanni è controindicata. I livelli plasmatici di efavirenz possono essere ridotti dall’uso concomitante dell’erba di S. Giovanni a causa dell’induzione di enzimi che metabolizzano il medicinale e/o di proteine di trasporto da parte dell’erba di S. Giovanni. Se un paziente sta già assumendo erba di S. Giovanni deve interromperne l’assunzione, controllare la carica virale e se possibile i livelli di efavirenz. I livelli di efavirenz possono aumentare quando si interrompe l’assunzione dell’erba di S. Giovanni e può essere necessario un aggiustamento della dose di efavirenz. L’effetto induttore dell’erba di S. Giovanni può persistere per almeno due settimane dopo l’interruzione del trattamento (vedere paragrafo 4.3). Altre interazioni Le interazioni tra efavirenz e gli inibitori delle proteasi, altri agenti retrovirali non inibitori delle proteasi ed altri medicinali non antiretrovirali sono elencate nella Tabella 2 che segue (l’incremento è indicato con "↑", la diminuzione con "↓, nessuna variazione con "↔", e una volta ogni 8 o 12 ore con "q8h" o "q12h"). Se disponibili, gli intervalli di confidenza 90% o 95% sono riportati in parentesi. Gli studi, se non altrimenti segnalato, sono stati condotti su soggetti sani. Tabella 1: Interazioni tra efavirenz ed altri medicinali
| Medicinali valutati per area terapeutica (dose) | Effetti sui livelli di farmaco Variazione percentuale media di AUC, Cmax, Cmin conintervallo di confidenza, se disponibilea(meccanismo) | Raccomandazioni per la co–somministrazione con efavirenz |
| Antinfettivi | ||
| Antiretrovirali | ||
| Inibitori delle Proteasi (PI) | ||
| Atazanavir/ritonavir/efavirenz (400 mg una volta al giorno/100 mg una volta al giorno/600 mg una volta al giorno, tutti somministrati con cibo) | Atazanavir (pm): | La co–somministrazione di efavirenz con atazanavir/ritonavir non è raccomandata. Se è richiesta la co–somministrazione di atazanavir con un NNRTI, si può considerare, sotto attento controllo clinico, un aumento del dosaggio di atazanavir e ritonavir, rispettivamente a 400 mg e 200 mg, in combinazione con efavirenz. |
| AUC: ↔* (da ↓9% a ↑10%) | ||
| Cmax: ↑17%* (da ↑8% a ↑27%) | ||
| Cmin: ↓42%* (da ↓31% a ↓51%) | ||
| Atazanavir/ritonavir/efavirenz (400 mg una volta al giorno/200 mg una volta al giorno/600 mg una volta al giorno, tutti somministrati con cibo). | Atazanavir (pm): | |
| AUC: ↔*/** (da ↓10% a ↑26%) | ||
| Cmax: ↔*/** (da ↓5% a ↑26%) | ||
| Cmin: ↑ 12%*/** (da ↓16% a ↑49%) | ||
| (induzione del CYP3A4). | ||
| * Quando comparato ad atazanavir 300 mg/ritonavir 100 mg somministrati di sera, una volta al giorno, senza efavirenz. Questa diminuzione della Cmin di atazanavir può contrastare negativamente l’efficacia di atazanavir. | ||
| ** sulla base di confronti storici | ||
| Darunavir/ritonavir/Efavirenz (300 mg due volte al giorno*/100 mg due volte al giorno/600 mg una volta al giorno) * più basso della dose raccomandata. | Darunavir: | La rilevanza clinica di tali cambiamenti non è stata stabilita. Sono attesi risultati simili con il dosaggio approvato per darunavir/ritonavir 600/100 mg due volte al giorno. Questa combinazione deve essere usata con cautela. Vedere la sezione sottostante su ritonavir. |
| AUC: ↓ 13% | ||
| Cmin: ↓ 31% (induzione del CYP3A4) | ||
| Efavirenz: | ||
| AUC: ↑ 21% | ||
| Cmin: ↑ 17% (inibizione del CYP3A4) | ||
| Fosamprenavir/ritonavir/efavirenz (700 mg due volte al giorno/100 mg due volte al giorno/600 mg una volta al giorno) | Nessuna interazione farmacocinetica clinicamente significativa. Non sono stati condotti studi di interazione. | Per nessuno di questi medicinali è necessario un aggiustamento della dose. Vedere anche la sezione sottostante su ritonavir. |
| Fosamprenavir/Nelfinavir/efavirenz | Non sono stati condotti studi di interazione. | Per nessuno di questi medicinali è necessario un aggiustamento della dose. |
| Fosamprenavir/Saquinavir/efavirenz | Non sono stati condotti studi di interazione | Non raccomandata, in quanto si prevede possa essere significativamente diminuita l’esposizione ad ambedue gli Inibitori delle Proteasi. |
| Indinavir/efavirenz (800 mg q8h/200 mg una volta al giorno) | Indinavir: | Mentre non è stato stabilito il significato clinico di concentrazioni ridotte di indinavir, quando si sceglie un regime contenente sia efavirenz che indinavir, bisogna considerare le forti interazioni farmacocinetiche osservate. Non è necessario alcun aggiustamento nella dose di efavirenz quando somministrato con indinavir o indinavir/ritonavir. Vedere più avanti la sezione relativa a ritonavir. |
| AUC: ↓ 31% (da ↓ 8 a ↓ 47) | ||
| Cmin: ↓ 40% | ||
| Una riduzione simile nell’esposizione di indinavir è stata osservata quando indinavir 1000 mg q8h è stato somministrato con efavirenz 600 mg al giorno. (induzione del CYP3A4) | ||
| Efavirenz: Nessuna interazione farmacocinetica clinicamente significativa. | ||
| Indinavir/ritonavir/efavirenz (800 mg due volte al giorno/100 mg due volte al giorno/600 mg una volta al giorno). | Indinavir: | |
| AUC: ↓ 25% (da ↓ 16 a ↓ 32)b | ||
| Cmax: ↓ 17% (da ↓ 6 a ↓ 26)b | ||
| Cmin: ↓ 50% (da ↓ 40 a ↓ 59)b | ||
| Efavirenz: | ||
| Nessuna interazione farmacocinetica clinicamente significativa. La media geometrica della Cmin di indinavir (0,33 mg/l), quando somministrato con ritonavir ed efavirenz, è stata più alta della media storica della Cmin (0,15 mg/l) dell’indinavir somministrato da solo al dosaggio di 800 mg q8h. Nei pazienti infetti dal virus dell’HIV–1 (n = 6), la farmacocinetica di indinavir ed efavirenz generalmente è stata paragonabile a quella dei dati relativi ai volontari non infetti. | ||
| Lopinavir/ritonavir capsule molli o soluzione orale/efavirenz Lopinavir/ritonavir compresse/efavirenz (400/100 mg due volte al giorno/600 mg una volta al giorno) (500/125 mg due volte al giorno/600 mg una volta al giorno) | Sostanziale diminuzione dell’esposizione di lopinavir. | Con efavirenz, considerare un aumento del 33% del dosaggio di lopinavir/ritonavir capsule molli o soluzione orale (4 capsule/~6,5 ml due volte al giorno piuttosto che 3 capsule/5 ml due volte al giorno). Bisogna prestare attenzione perchè questo aggiustamento della dose, per alcuni pazienti, potrebbe essere insufficiente. La dose di lopinavir/ritonavir compresse deve essere aumentata a 500/125 mg due volte al giorno quando co–somministrata con efavirenz 600 mg una volta al giorno. Vedere più avanti la sezione relativa a ritonavir. |
| Concentrazioni di lopinavir: ↓ 30–40 | ||
| Concentrazioni di lopinavir: simili a lopinavir/ritonavir 400/100 mg due volte al giorno senza efavirenz. | ||
| Nelfinavir/efavirenz (750 mg q8h/600 mg una volta al giorno) | Nelfinavir: | Non è necessario alcun aggiustamento del dosaggio per ambedue i medicinali. |
| AUC: ↑ 20% (da ↑ 8 a ↑ 34) | ||
| Cmax: ↑ 21% (da ↑ 10 a ↑ 33) | ||
| Generalmente, la combinazione è stata ben tollerata. | ||
| Ritonavir/efavirenz (500 mg due volte al giorno/600 mg una volta al giorno). | Ritonavir: | Quando efavirenz è utilizzato con bassi dosaggi di ritonavir, si deve considerare la possibilità di un incremento dell’incidenza di effetti indesiderati associati ad efavirenz, dovuto alla possibile interazione farmacodinamica. |
| Mattino AUC: ↑ 18% (da ↑ 6 a ↑ 33) | ||
| Sera AUC: ↔ | ||
| Mattino Cmax: ↑ 24% (da ↑ 12 a ↑ 38) | ||
| Sera Cmax: ↔ | ||
| Mattino Cmin: ↑ 42% (da ↑ 9 a ↑ 86)b | ||
| Sera Cmin: ↑ 24% (da ↑ 3 a ↑ 50)b | ||
| Efavirenz: | ||
| AUC: ↑ 21% (da ↑ 10 a ↑ 34) | ||
| Cmax: ↑ 14% (da ↑ 4 a ↑ 26) | ||
| Cmin: ↑ 25% (da ↑ 7 a ↑ 46)b | ||
| (inibizione del metabolismo ossidativo CYP–mediato)Quando efavirenz è stato somministrato con ritonavir 500 mg o 600 mg due volte al giorno, l’associazione non è stata ben tollerata (per esempio si sono verificati:capogiro, nausea, parestesia e aumento dei livelli degli enzimi epatici). Non sono disponibili dati sufficienti sulla tollerabilità di efavirenz in combinazione con bassi dosaggi di ritonavir (100 mg, una o due volte al giorno). | ||
| Saquinavir/ritonavir/efavirenz | Non sono stati condotti studi di interazione. | Non sono disponibili dati per raccomandare un dosaggio. Vedere più avanti la sezione relativa al ritonavir. Non è raccomandato l’uso di efavirenz in combinazione con saquinavir come unico Inibitore delle Proteasi |
| CCR5 antagonisti | ||
| Maraviroc/efavirenz (100 mg due volte al giorno/600 mg una volta al giorno) | Maraviroc: | Fare riferimento al Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto del medicinale contenente maraviroc |
| AUC12: ↓ 45% (↓ 38 to ↓ 51) | ||
| Cmax: ↓ 51% (↓ 37 to ↓ 62) | ||
| Concentrazioni di efavirenz non misurate, non sono previsti effetti. | ||
| Inibitori dell’integrasi | ||
| Raltegravir/efavirenz (400 mg in somministrazione unica) | Raltegravir: | Non è necessario alcun aggiustamento della dose per raltegravir. |
| AUC: ↓ 36% | ||
| C12: ↓ 21% | ||
| Cmax: ↓ 36% | ||
| (induzione dell’UGT1A1) | ||
| NRTI e NNRTI | ||
| NRTIs/efavirenz | Non sono stati effettuati studi specifici sulle interazioni tra efavirenz e altri NRTI oltre a lamivudina, zidovudina e tenofovir disoproxil fumarato. Non si prevedono interazioni clinicamente rilevanti perchè gli NRTI sono metabolizzati per via diversa da quella di efavirenz ed è improbabile che competano per gli stessi enzimi metabolici e per le stesse vie di eliminazione. | Non è necessario alcun aggiustamento della dose per ambedue i medicinali. |
| NNRTIs/efavirenz | Non sono stati effettuati studi di interazione. | Dal momento che l’uso di due NNRTI non ha dato benefici in termini di efficacia e sicurezza, la co–somministrazione di efavirenz e di un altro NNRTI non è raccomandata. |
| Antibiotici | ||
| Azitromicina/efavirenz (600 mg in dose singola/400 mg una volta al giorno) | Nessuna interazione farmacocinetica clinicamente rilevante. | Non è necessario alcun aggiustamento della dose per ambedue i medicinali. |
| Claritromicina/efavirenz (500 mg q12h/400 mg una volta al giorno) | Claritromicina: | La rilevanza clinica di tali cambiamenti nei livelli plasmatici di claritromicina non è nota. Possono essere presi in considerazione medicinali alternativi alla claritromicina (per es.: azitromicina). Non è necessaria una modifica della dose di efavirenz. |
| AUC: ↓ 39% (da ↓ 30 a ↓ 46) | ||
| Cmax: ↓ 26% (da ↓ 15 a ↓ 35) | ||
| Claritromicina 14–idrossimetabolita: | ||
| AUC: ↑ 34% (da ↑ 18 a ↑ 53) | ||
| Cmax: ↑ 49% (da ↑ 32 a ↑ 69) | ||
| Efavirenz: | ||
| AUC: ↔ Cmax: ↑ 11% (da ↑ 3 a ↑ 19) | ||
| (induzione del CYP3A4) | ||
| Sviluppo di eruzione cutanea nel 46% di volontari non infetti che hanno ricevuto efavirenz e claritromicina. | ||
| Altri antibiotici macrolidi (per es.: eritromicina)/efavirenz | Non sono stati effettuati studi di interazione. | Non sono disponibili dati per suggerire un dosaggio. |
| Antimicobatterici | ||
| Rifabutina/Efavirenz (300 mg una volta al giorno/600 mg una volta al giorno) | Rifabutina: | Il dosaggio giornaliero di rifabutina deve essere incrementato del 50% quando somministrata con efavirenz. Considerare il raddoppio del dosaggio di rifabutina nei regimi in cui rifabutina è somministrata 2 o 3 volte a settimana in combinazione con efavirenz. |
| AUC: ↓ 38% (da ↓ 28 a ↓ 47) | ||
| Cmax: ↓ 32% (da ↓ 15 a ↓ 46) | ||
| Cmin: ↓ 45% (da ↓ 31 a ↓ 56) | ||
| Efavirenz | ||
| AUC: ↔ | ||
| Cmax: ↔ | ||
| Cmin: ↓ 12% (da ↓ 24 a ↑ 1) | ||
| (induzione del CYP3A4) | ||
| Rifampicina/Efavirenz (600 mg una volta al giorno/600 mg una volta al giorno) | Efavirenz: | Quando somministrato in associazione con rifampicina, la dose giornaliera di efavirenz, incrementata a 800 mg può dare un’esposizione simile ad una dose giornaliera di 600 mg quando somministrato senza rifampicina. L’effetto clinico di tale aggiustamento del dosaggio non è stato adeguatamente valutato. Nell’aggiustare il dosaggio bisogna considerare la tollerabilità individuale e la risposta virologica (vedere paragrafo "5.2). Non è necessario un aggiustamento della dose per la rifampicina |
| AUC: ↓ 26% (da ↓ 15 a ↓ 36) | ||
| Cmax: ↓ 20% (da ↓ 11 a ↓ 28) | ||
| Cmin: ↓ 32% (da ↓ 15 a ↓ 46) | ||
| (induzione del CYP3A4 e del CYP2B6) | ||
| Antifungini | ||
| Itraconazolo/efavirenz (200 mg q12h/600 mg una volta al giorno) | Itraconazolo: | Poiché non può essere raccomandato alcun dosaggio si deve considerare un trattamento antifungino alternativo. |
| AUC: ↓ 39% (da ↓ 21 a ↓ 53) | ||
| Cmax: ↓ 37% (da ↓ 20 a ↓ 51) | ||
| Cmin: ↓ 44% (da ↓ 27 a ↓ 58) | ||
| (diminuzione delle concentrazioni di itraconazolo: induzione del CYP3A4) | ||
| Idrossitraconazolo: | ||
| AUC: ↓ 37% (da ↓ 14 a ↓ 55) | ||
| Cmax: ↓ 35% (da ↓ 12 a ↓ 52) | ||
| Cmin: ↓ 43% (da ↓ 18 a ↓ 60) | ||
| Efavirenz: | ||
| Nessun cambiamento farmacocinetico rilevante. | ||
| Posaconazolo/Efavirenz (––/400 mg una volta al giorno) | Posaconazolo: | L’uso concomitante di posaconazolo ed efavirenz deve essere evitato a meno che il beneficio del paziente non superi il rischio |
| AUC: ↓ 50% | ||
| Cmax: ↓ 45% | ||
| (induzione dell’UDP–G) | ||
| Voriconazolo/efavirenz (200 mg due volte al giorno/400 mg una volta al giorno) | Voriconazolo: | Quando efavirenz è co–somministrato con voriconazolo, la dose di mantenimento di voriconazolo deve essere incrementata a 400 mg due volte al giorno e la dose di efavirenz deve essere ridotta del 50%, cioè a 300 mg una volta al giorno. Quando il trattamento con voriconazolo è interrotto, deve essere ripristinata la dose di efavirenz. |
| AUC: ↓ 77% | ||
| Cmax: ↓ 61% | ||
| Efavirenz: | ||
| AUC: ↑ 44% | ||
| Cmax: ↑ 38% | ||
| Voriconazolo/efavirenz (400 mg due volte al giorno/300 mg una volta al giorno) | Voriconazolo: | |
| AUC: ↓ 7% (da ↓ 23 a ↑ 13) * | ||
| Cmax: ↑ 23% (da ↓ 1 a ↑ 53) * | ||
| Efavirenz: | ||
| AUC: ↑ 17% (da ↑ 6 a ↑ 29) ** | ||
| Cmax: ↔** | ||
| *paragonato a 200 mg due volte al giorno da solo | ||
| ** paragonato a 600 mg una volta al giorno da solo(inibizione competitiva del metabolismo ossidativo) | ||
| Fluconazolo/efavirenz (200 mg una volta al giorno/400 mg una volta al giorno) | Nessuna interazione farmacocinetica clinicamente rilevante. | Non è necessario alcun aggiustamento della dose per ambedue i medicinali. |
| Ketoconazolo e altri antifungini imidazolici | Non sono stati effettuati studi di interazione. | Non sono disponibili dati per suggerire un dosaggio. |
| ANTIACIDI | ||
| Antiacidi a base di alluminio idrossido–magnesio idrossido–simeticone/efavirenz (30 ml in dose singola/400 mg in dose singola) Famotidina/efavirenz (40 mg in dose singola/400 mg in dose singola) | Né gli antiacidi a base di idrossido di alluminio/magnesio né famotidina hanno alterato l’assorbimento di efavirenz. | Si ritiene che la co–somministrazione di efavirenz con medicinali che variano il pH gastrico non influisca sull’assorbimento di efavirenz. |
| ANSIOLITICI | ||
| Lorazepam/efavirenz (2 mg in dose singola/600 mg una volta al giorno) | Lorazepam: | Non è necessario alcun aggiustamento della dose per ambedue i medicinali. |
| AUC: ↑ 7% (da ↑ 1 a ↑ 14) | ||
| Cmax: ↑ 16% (da ↑ 2 a ↑ 32) | ||
| Questi cambiamenti non sono considerati clinicamente rilevanti. | ||
| ANTICOAGULANTI | ||
| Warfarin/efavirenz | Non sono stati effettuati studi di interazione. Le concentrazioni plasmatiche e gli effetti del warfarin sono potenzialmente aumentati o abbassati da efavirenz. | Può essere necessario un aggiustamento del dosaggio del warfarin. |
| ANTICONVULSIVI | ||
| Carbamazepina/efavirenz (400 mg una volta al giorno/600 mg una volta al giorno) | Carbamazepina: | Non si può raccomandare un dosaggio. Si deve prendere in considerazione il trattamento con un altro anticonvulsivo. I livelli plasmatici di carbamazepine devono essere monitorati periodicamente. |
| AUC: ↓ 27% (da ↓ 20 a ↓ 33) | ||
| Cmax: ↓ 20% (da ↓ 15 a ↓ 24) | ||
| Cmin: ↓ 35% (da ↓ 24 a ↓ 44) | ||
| Efavirenz: | ||
| AUC: ↓ 36% (da ↓ 32 a ↓ 40) | ||
| Cmax: ↓ 21% (da ↓ 15 a ↓ 26) | ||
| Cmin: ↓ 47% (da ↓ 41 a ↓ 53) | ||
| (diminuzione delle concentrazioni di carbamazepina: induzione del CYP3A4; diminuzione delle concentrazioni di efavirenz: induzione del CYP3A4 e del CYP2B6) | ||
| L’AUC, la C max e la C min allo steady state dell’epossido, metabolita attivo della carbamazepina sono rimasti invariati. La co–somministrazione di dosaggi più alti di efavirenz o carbamazepina non è stata studiata | ||
| Fenitoina, fenobarbital ed altri anticonvulsivi che sono substrati degli isoenzimi CYP450 | Non sono stati effettuati studi di interazione. Quando efavirenz viene somministrato con fenitoina, fenobarbital ed altri anticonvulsivi che sono substrati degli isoenzimi CYP450 è possibile che si verifichi una riduzione o un incremento delle concentrazioni plasmatiche di ciascun agente. | Quando efavirenz è co–somministrato con un anticonvulsivo che è un substrato degli isoenzimi CYP450, si devono effettuare controlli periodici dei livelli plasmativi dell’anticonvulsivo. |
| Acido valproico/efavirenz (250 mg due volte al giorno/600 mg una volta al giorno) | Nessun effetto clinicamente rilevante sulla farmacocinetica di efavirenz. I pochi dati a disposizione suggeriscono che non c’è un effetto clinicamente significativo sulla farmacocinetica dell’acido valproico | Non è necessario alcun aggiustamento della dose di efavirenz. I pazienti devono essere monitorati per convulsioni. |
| Vigabatrin/efavirenz Gabapentin/efavirenz | Non sono stati effettuati studi di interazione. Non si aspettano interazioni clinicamente significative dal momento che vigabatrin e gabapentin sono eliminati immodificati esclusivamente nelle urine ed è improbabile che competano con gli stessi enzimi metabolici e le stesse vie di eliminazione di efavirenz. | Non è necessario alcun aggiustamento della dose per tutti questi medicinali. |
| ANTIDEPRESSIVI | ||
| Inibitori selettivi del Reuptake della Serotonina (SSRI) | ||
| Sertralina/efavirenz (50 mg una volta al giorno/600 mg una volta al giorno) | Sertralina: | Gli incrementi di dosaggio della sertralina devono essere stabiliti in base alla risposta clinica. Non è necessario un aggiustamento del dosaggio di efavirenz. |
| AUC: ↓ 39% (da ↓ 27 a ↓ 50) | ||
| Cmax: ↓ 29% (da ↓ 15 a ↓ 40) | ||
| Cmin: ↓ 46% (da ↓ 31 a ↓ 58) | ||
| Efavirenz: | ||
| AUC: ↔ | ||
| Cmax: ↑ 11% (da ↑ 6 a ↑ 16) | ||
| Cmin: ↔ | ||
| (induzione del CYP3A4) | ||
| Paroxetina/efavirenz (20 mg una volta al giorno/600 mg una volta al giorno) | Nessuna interazione farmacocinetica clinicamente rilevante. | Non è necessario alcun aggiustamento del dosaggio per ambedue i medicinali. |
| Fluoxetina/efavirenz | Non sono stati effettuati studi di interazione. Dato che la fluoxetina condivide il profilo metabolico della paroxetina, cioè un forte effetto inibitorio del CYP2D6, ci si aspetta la medesima assenza di interazione anche per la fluoxetina. | Non è necessario alcun aggiustamento della dose per ambedue i medicinali. |
| ANTISTAMINICI | ||
| Cetirizina/efavirenz (10 mg in dose singola/600 mg una volta al giorno) | Cetirizina: | Non è necessario alcun aggiustamento della dose per ambedue i medicinali. |
| AUC: ↔ | ||
| Cmax: ↓ 24% (da ↓ 18 a ↓ 30) | ||
| Questi cambiamenti non sono considerati clinicamente significativi. | ||
| Efavirenz: | ||
| Nessuna interazione farmacocinetica clinicamente rilevante. | ||
| CARDIOVASCOLARI | ||
| Calcio–antagonisti | ||
| Diltiazem/efavirenz (240 mg una volta al giorno/600 mg una volta al giorno) | Diltiazem: | L’aggiustamento posologico del diltiazem deve essere effettuato in base alla risposta clinica (fare riferimento al Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto del diltiazem). Non è necessario alcun aggiustamento della dose di efavirenz. |
| AUC: ↓ 69% (da ↓ 55 a ↓ 79) | ||
| Cmax: ↓ 60% (da ↓ 50 a ↓ 68) | ||
| Cmin: ↓ 63% (da ↓ 44 a ↓ 75) | ||
| Desacetil diltiazem: | ||
| AUC: ↓ 75% (da ↓ 59 a ↓ 84) | ||
| Cmax: ↓ 64% (da ↓ 57 a ↓ 69) | ||
| Cmin: ↓ 62% (da ↓ 44 a ↓ 75) | ||
| N–monodesmetil diltiazem: | ||
| AUC: ↓ 37% (da ↓ 17 a ↓ 52) | ||
| Cmax: ↓ 28% (da ↓ 7 a ↓ 44) | ||
| Cmin: ↓ 37% (da ↓ 17 a ↓ 52) | ||
| Efavirenz: | ||
| AUC: ↑ 11% (da ↑ 5 a ↑ 18) | ||
| Cmax: ↑ 16% (da ↑ 6 a ↑ 26) | ||
| Cmin: ↑ 13% (da ↑ 1 a ↑ 26) | ||
| (induzione del CYP3A4) | ||
| L’incremento dei parametri farmacocinetici di efavirenz non è considerato clinicamente rilevante. | ||
| Verapamil, felodipina, nifedipina e nicardipina | Non sono stati effettuati studi di interazione. Quando efavirenz è cosomministrato con un calcio–antagonista che è sustrato dell’enzima CYP3A4, è possibile che si verifiche una riduzione delle concentrazioni plasmatiche del calcio–antagonista. | L’aggiustamento posologico del calcio–antagonista deve essere effettuato in base alla risposta clinica (fare riferimento al Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto del calcio antagonista). |
| AGENTI IPOLIPIDEMIZZANTI | ||
| Inibitori dell’HMG Co–A Reduttasi | ||
| Atorvastatina/efavirenz (10 mg una volta al giorno/600 mg una volta al giorno) | Atorvastatina: | I livelli di colesterolo devono essere controllati periodicamente. Possono essere richiesti aggiustamenti del dosaggio di atorvastatina (fare riferimento al Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto di atorvastatina). Non è necessario alcun aggiustamento della dose di efavirenz. |
| AUC: ↓ 43% (da ↓ 34 a ↓ 50) | ||
| Cmax: ↓ 12% (da ↓ 1 a ↓ 26) | ||
| 2–idrossi atorvastatina: | ||
| AUC: ↓ 35% (da ↓ 13 a ↓ 40) | ||
| Cmax: ↓ 13% (da ↓ 0 a ↓ 23) | ||
| 4–idrossi atorvastatina: | ||
| AUC: ↓ 4% (da ↓ 0 a ↓ 31) | ||
| Cmax: ↓ 47% (da ↓ 9 a ↓ 51) | ||
| Inibitori attivi dell’HMG Co–A | ||
| Reduttasi totali: | ||
| AUC: ↓ 34% (da ↓ 21 a ↓ 41) | ||
| Cmax: ↓ 20% (da ↓ 2 a ↓ 26) | ||
| Pravastatina/efavirenz (40 mg una volta al giorno/600 mg una volta al giorno) | Pravastatina: | I livelli di colesterolo devono essere controllati periodicamente. Possono essere richiesti aggiustamenti della dose di pravastatina (fare riferimento al Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto di pravastatina). Non è necessario alcun aggiustamento della dose di efavirenz. |
| AUC: ↓ 40% (da ↓ 26 a ↓ 57) | ||
| Cmax: ↓ 18% (da ↓ 59 a ↑ 12) | ||
| Simvastatina/efavirenz (40 mg una volta al giorno/600 mg una volta al giorno) | Simvastatina: | |
| AUC: ↓ 69% (da ↓ 62 a ↓ 73) | ||
| Cmax: ↓ 76% (da ↓ 63 a ↓ 79) | ||
| Simvastatin acid: | ||
| AUC: ↓ 58% (da ↓ 39 a ↓ 68) | ||
| Cmax : ↓ 51% (da ↓ 32 a ↓ 58) | ||
| Inibitori attivi dell’HMG Co–A | ||
| Reduttasi totali: | ||
| AUC: ↓ 60% (da ↓ 52 a ↓ 68) | ||
| Cmax: ↓ 62% (da ↓ 55 a ↓ 78) | ||
| Inibitori dell’HMG Co–A | ||
| Reduttasi totali: | ||
| AUC: ↓ 60% (da ↓ 54 a ↓ 74) | ||
| Cmax: ↓ 70% (da ↓ 58 a ↓ 85) | ||
| (induzione del CYP3A4) | ||
| La co–somministrazione di efavirenz con atorvastatina, pravastatina, o simvastatina non influenza i valori dell’AUC o della Cmax di efavirenz. | ||
| Rosuvastatina/efavirenz | Non sono stati effettuati studi di interazione. Rosuvastatina è ampiamente escreta immodificata attraverso le feci, quindi non sono previste interazioni con efavirenz. | Non è necessario alcun aggiustamento del dosaggio per entrambi i medicinali. |
| CONTRACCETTIVI ORMONALI | ||
| Orale: Etinilestradiolo + norgestimate/efavirenz (0,035 mg + 0,25 mg una volta al giorno/600 mg una volta al giorno) | Etinilestradiolo: | Si dovranno usare validi contraccettivi meccanici in aggiunta ai contraccettivi ormonali (vedere paragrafo 4.6). |
| AUC: ↔ | ||
| Cmax: ↔ | ||
| Cmin: ↓ 8% (↑ 14 to ↓ 25) | ||
| Norelgestromin (metabolita attivo): | ||
| AUC: ↓ 64% (↓ 62 to ↓ 67) | ||
| Cmax: ↓ 46% (↓ 39 to ↓ 52) | ||
| Cmin: ↓ 82% (↓ 79 to ↓ 85) | ||
| Levonorgestrel (metabolita attivo): | ||
| AUC: ↓ 83% (↓ 79 to ↓ 87) | ||
| Cmax: ↓ 80% (↓ 77 to ↓ 83) | ||
| Cmin: ↓ 86% (↓ 80 to ↓ 90) | ||
| (induzione del metabolismo) | ||
| Efavirenz: nessuna interazione clinicamente significativa. La rilevanza clinica di questi effetti non è nota. | ||
| Iniettabile: Depomedroxiprogesterone acetato (DMPA)/efavirenz (150 mg im DMPA in dose singola | In uno studio a 3 mesi di interazione farmacologica, non sono state trovate differenze significative nei parametri farmacocinetici dell’MPA tra soggetti che ricevevano una terapia antiretrovirale con efavirenz e soggetti che non ricevevano terapia antiretrovirale. Risultati simili sono stati ottenuti da altri investigatori, sebbene i livelli plasmatici dell’MPA nel secondo studio fossero più variabili. In ambedue gli studi, i livelli plasmatici di progesterone nei soggetti che avevano ricevuto efavirenz e DMPA si sono mostrati bassi, coerentemente con la soppressione dell’ovulazione. | Data la scarsità delle informazioni disponibili, si dovranno usare validi contraccettivi meccanici in aggiunta ai contraccettivi ormonali (vedere paragrafo 4.6). |
| Impianto: Etonogestrel/efavirenz | Non sono stati effettuati studi di interazione. Si può prevedere una diminuzione dell’esposizione all’etonogestrel (induzione del CYP3A4). Dopo la commercializzazione, occasionalmente sono stati riportati dei fallimenti nella contraccezione con etonogestrel in pazienti che prendevano efavirenz. | Si dovranno usare validi contraccettivi meccanici in aggiunta ai contraccettivi ormonali (vedere paragrafo 4.6). |
| IMMUNOSOPPRESSORI | ||
| Immunosoppressori metabolizzati dal CYP3A4 (per esempio: ciclosporina, tacrolimus, sirolimus)/efavirenz | Non sono stati effettuati studi di interazione. È possibile una diminuita esposizione dell’immunosoppressore (induzione del CYP3A4). Non ci si aspetta che tali immunosoppressori abbiano un effetto sull’esposizione di efavirenz. | Possono essere richiesti aggiustamenti del dosaggio dell’immunosoppressore. Quando si inizia o si interrompe il trattamento con efavirenz, si raccomanda un attento controllo delle concentrazioni dell’immunosoppressore per almeno 2 settimane (fino al raggiungimento di concentrazioni stabili). |
| OPPIOIDI | ||
| Metadone/efavirenz (dose stabile di mantenimento, 35–100 mg una volta al giorno/600 mg una volta al giorno) | Metadone: | I pazienti devono essere controllati per i segni di astinenza e la loro dose di metadone aumentata secondo necessità per alleviarli. |
| AUC: ↓ 52% (da ↓ 33 a ↓ 66) | ||
| Cmax: ↓ 45% (da ↓ 25 a ↓ 59) | ||
| (induzione del CYP3A4) | ||
| In uno studio su tossicodependenti infetti da HIV, la co–somministrazione di efavirenz e metadone ha determinato la riduzione dei livelli plasmatici del metadone e segni di astinenza da oppiacei. La dose di metadone è stata aumentata in media del 22% per alleviare tali sintomi. | ||
| Buprenorfina/naloxone/efavirenz | Buprenorfina: | Nonostante la diminuzione dell’esposizione alla buprenorfina, nessun paziente ha mostrato scomparsa dei sintomi. Può non essere necessario un aggiustamento del dosaggio di buprenorfina o di efavirenz quando cosomministrati. |
| AUC: ↓ 50% | ||
| Norbuprenorfina: | ||
| AUC: ↓ 71% | ||
| Efavirenz: | ||
| Nessuna interazione farmacocineticaclinicamente rilevante. | ||
Scheda tecnica (RCP) Composizione:
Ogni compressa rivestita con film contiene 600 mg di efavirenz. Eccipiente con effetto noto: ogni compressa rivestita con film contiene 100.3 mg di lattosio monoidrato. Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1
Controindicazioni
Ipersensibilità al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1. Efavirenz non deve essere somministrato a pazienti affetti da grave compromissione epatica (Classe C di Child Pugh) (vedere paragrafo 5.2). Efavirenz non deve essere somministrato in concomitanza con terfenadina, astemizolo, cisapride, midazolam, triazolam, pimozide, bepridil o gli alcaloidi dell’ ergot (per esempio l’ergotamina, la diidroergotamina, l’ergonovina e la metilergonovina) poiché la competizione per il CYP3A4 da parte di efavirenz può inibire il metabolismo e creare condizioni che potrebbero portare a effetti indesiderati gravi e/o fatali (per esempio aritmie cardiache, sedazione prolungata o depressione respiratoria) (vedere paragrafo 4.5). Le preparazioni erboristiche contenenti l’erba di S. Giovanni (Hypericum perforatum) non devono essere prese mentre si assume efavirenz a causa del rischio di diminuzione delle concentrazioni plasmatiche e di diminuzione dell’effetto clinico di efavirenz (vedere paragrafo 4.5).
Posologia
Posologia La terapia deve essere iniziata da un medico che abbia esperienza nella gestione delle infezioni da HIV. Le compresse devono preferibilmente essere assunte intere, ma possono essere divise in due dosi uguali qualora siano necessari aggiustamenti di dose o in caso di difficoltà di deglutizione. Terapia antiretrovirale concomitante: EFAVIRENZ SANDOZ deve essere somministrato in associazione con altri medicinali antiretrovirali (vedere paragrafo 4.5). Si raccomanda di assumere EFAVIRENZ SANDOZ a stomaco vuoto. Le elevate concentrazioni di efavirenz osservate dopo la somministrazione di EFAVIRENZ SANDOZ con il cibo possono portare ad un aumento nella frequenza di reazioni avverse (vedere paragrafi 4.4 e 5.2). Per migliorare la tollerabilità degli effetti indesiderati a carico del sistema nervoso, si raccomanda la somministrazione del medicinale al momento di coricarsi (vedere paragrafo 4.8).Adulti e adolescenti di peso superiore a 40 kg: la dose raccomandata di EFAVIRENZ SANDOZ con gli inibitori nucleosidici della transcriptasi inversa (NRTI), con o senza un PI (vedere paragrafo 4.5) è di 600 mg, da assumere per via orale una volta al giorno. Le compresse rivestite con film di efavirenz non sono adatte per bambini che pesino meno di 40 kg. Altre formulazioni efavirenz sono disponibili per questi pazienti. Si prega di consultare il Riassunto delle caratteristiche del prodotto per le formulazioni adatte e per la posologia pediatrica (3–17 anni). Aggiustamento posologico: se EFAVIRENZ SANDOZ è co–somministrato con voriconazolo, la dose di mantenimento di voriconazolo deve essere incrementata a 400 mg ogni 12 ore e la dose di EFAVIRENZ SANDOZ deve essere diminuita del 50%, cioè a 300 mg una volta al giorno con mezza compressa di EFAVIRENZ SANDOZ o altre formulazioni di efavirenz. Quando il trattamento con voriconazolo viene interrotto, deve essere ripristinata la dose iniziale di efavirenz (vedere paragrafo 4.5). Se EFAVIRENZ SANDOZ è co–somministrato con rifampicina si può considerare un incremento della dose di EFAVIRENZ SANDOZ 800 mg/die (vedere paragrafo 4.5) o utilizzare altre formulazioni di efavirenz. Popolazioni speciali Compromissione renale: le proprietà farmacocinetiche di efavirenz non sono state studiate in pazienti affetti da insufficienza renale; tuttavia meno dell’1% di ogni dose di efavirenz viene escreto inalterato nell’urina, per questo l’impatto dell’insufficienza renale sull’eliminazione di efavirenz è probabilmente minimo (vedere paragrafo 4.4). Compromissione epatica: i pazienti affetti da malattie epatiche lievi possono essere trattati con la loro dose di efavirenz normalmente raccomandata. I pazienti devono essere attentamente seguiti per controllare l’insorgere di reazioni avverse correlate al dosaggio, e specialmente sintomi a carico del sistema nervoso (vedere paragrafi 4.3 e 4.4).
Avvertenze e precauzioni
Efavirenz non deve essere utilizzato quale unico agente nella terapia dell’HIV, né aggiunto come unico agente a un trattamento che si dimostra inefficace. Quando efavirenz viene somministrato in monoterapia, il virus resistente si sviluppa rapidamente, come accade con tutti gli altri Inibitori non– nucleosidi della transcrittasi inversa (NNRTI). Nella scelta del nuovo o dei nuovi agenti antiretrovirali da usare in associazione con efavirenz, si deve prendere in considerazione la potenziale resistenza virale crociata (vedere paragrafo 5.1). La co–somministrazione di efavirenz con la combinazione fissa in compresse contenente efavirenz, emtricitabina e tenofovir disoproxil fumarato non è raccomandata. Nel prescrivere medicinali in concomitanza con EFAVIRENZ SANDOZ, il medico dovrà fare riferimento ai relativi Riassunti delle Caratteristiche del Prodotto. È necessario avvertire i pazienti che non è dimostrato che le attuali terapie antiretrovirali, compreso efavirenz, prevengano il rischio di trasmettere il virus HIV ad altre persone attraverso il contatto sessuale o la contaminazione del sangue. Devono quindi continuare a essere usate precauzioni appropriate. Qualora in un regime terapeutico di associazione si debba interrompere l’impiego di uno qualsiasi dei medicinali antiretrovirali a causa di una sospetta intolleranza, è necessario prendere in seria considerazione l’interruzione simultanea di tutti i medicinali antiretrovirali. Una volta risoltisi i sintomi dell’intolleranza, si riprenderà simultaneamente la somministrazione di tutti i medicinali antiretrovirali. Una monoterapia intermittente e la sequenziale reintroduzione di agenti antiretrovirali non è consigliabile, dato che aumenta il potenziale per la selezione di virus farmacoresistenti. Eruzione cutanea: negli studi clinici con efavirenz sono state segnalate eruzione cutanee da lievi a moderate che si risolvono solitamente continuando la terapia. Per rendere l’eruzione cutanea più tollerabile e accelerarne la risoluzione, si può far uso di opportuni antistaminici e/o corticosteroidi. Grave eruzione cutanea associata a vescicole, desquamazione umida o ulcerazione è stato segnalato in meno dell’1% dei pazienti trattati con efavirenz. L’incidenza dei casi di eritema multiforme o sindrome di Stevens–Johnson è stata dello 0,1% circa. Nel caso in cui in un paziente si verifichi una grave eruzione cutanea associata a vescicole, desquamazione, affezione delle mucose o febbre, la terapia con efavirenz deve essere sospesa. In questo caso si dovrà anche prendere in considerazione la sospensione degli altri agenti antiretrovirali per evitare che si sviluppino virus farmacoresistenti (vedere paragrafo 4.8). L’esperienza con efavirenz nei pazienti che hanno interrotto la terapia con altri agenti antiretrovirali della classe NNRTI è limitata (vedere paragrafo 4.8). Efavirenz non è raccomandato per i pazienti che hanno avuto una reazione cutanea pericolosa per la vita (e.g.: sindrome di Stevens–Johnson) mentre assumevano un altro NNRTI. Sintomi psichiatrici: nei pazienti trattati con efavirenz sono state riportate reazioni avverse di natura psichiatrica. Pazienti con una storia di disturbi psichiatrici sembrano essere a rischio maggiore di presentare gravi reazioni avverse di natura psichiatrica. In particolare la depressione grave è stata più comune nei pazienti con storia di depressione. Ci sono state anche segnalazioni post–marketing di grave depressione, morte per suicidio, mania e comportamento psicotico. I pazienti devono essere avvertiti che se riscontrano sintomi quali depressione grave, psicosi o idee suicide, devono contattare immediatamente il loro medico per valutare la possibilità che questi sintomi siano correlati all’uso di efavirenz, e, in questo caso, stabilire se i rischi di continuare la terapia siano maggiori rispetto ai benefici (vedere paragrafo 4.8). Sintomi a carico del sistema nervoso: negli studi clinici in pazienti che ricevevano 600 mg di efavirenz al giorno sono stati riportati frequentemente effetti indesiderati compresi, ma non limitati solo ad essi, capogiri, insonnia, sonnolenza, diminuzione della concentrazione e sogni anormali (vedere paragrafo 4.8). I sintomi a carico del sistema nervoso centrale generalmente iniziano durante il primo o il secondo giorno di terapia e solitamente si risolvono dopo le prime 2 – 4 settimane. I pazienti devono essere informati che se si presentano questi sintomi comunemente riscontrati, è molto probabile che si risolvano con il continuare della terapia e che non sono predittivi di un seguente sviluppo di nessuno dei sintomi psichiatrici meno frequenti. Convulsioni: nei pazienti trattati con efavirenz si sono osservate convulsioni, in genere in soggetti con storia pregressa di convulsioni. Pazienti in trattamento concomitante con medicinali anticonvulsivi metabolizzati principalmente nel fegato, quali fenitoina, carbamazepina e fenobarbitale, possono richiedere controlli periodici dei livelli plasmatici. In uno studio di interazione farmacologica, le concentrazioni plasmatiche di carbamazepina sono diminuite quando la carbamazepina è stata somministrata in associazione a efavirenz (vedere paragrafo 4.5). Bisogna essere prudenti nei pazienti con storia di convulsioni. Eventi epatici: alcune delle segnalazioni postmarketing di insufficienza epatica si sono verificate in pazienti senza alcuna preesistente malattia epatica né altri fattori di rischio identificabili (vedere paragrafo 4.8). Per i pazienti senza preesistente disfunzione epatica o altri fattori di rischio è necessario prendere in considerazione il monitoraggio degli enzimi epatici. Effetti del cibo: la somministrazione di EFAVIRENZ SANDOZ con il cibo può aumentare l’esposizione a efavirenz (vedere paragrafo 5.2) e favorire un aumento nella frequenza delle reazioni avverse (vedere paragrafo 4.8). Si raccomanda di assumere EFAVIRENZ SANDOZ a stomaco vuoto, preferibilmente prima di andare a letto. Sindrome da riattivazione immunitaria: in pazienti affetti da HIV con deficienza immunitaria grave al momento della istituzione della terapia antiretrovirale di combinazione (CART), può insorgere una reazione infiammatoria a patogeni opportunisti asintomatici o residuali e causare condizioni cliniche serie, o il peggioramento dei sintomi. Tipicamente, tali reazioni sono state osservate entro le primissime settimane o mesi dall’inizio della terapia antiretrovirale di combinazione (CART). Esempi rilevanti di ciò sono le retiniti da citomegalovirus, le infezioni micobatteriche generalizzate e/o focali e la polmonite da Pneumocystis jiroveci (nota come Pneumocystis carinii). Qualsiasi sintomo infiammatorio deve essere valutato e deve essere instaurato un trattamento, quando necessario. Lipodistrofia e anomalie metaboliche: la terapia antiretrovirale combinata è stata associata alla ridistribuzione del grasso corporeo (lipodistrofia) in pazienti con infezione da HIV. Le conseguenze a lungo termine di questi eventi sono attualmente sconosciute. La conoscenza del meccanismo è incompleta. È stata ipotizzata una associazione tra lipomatosi viscerale e PIs e lipoatrofia e NRTI’s. Un rischio maggiore di lipodistrofia è stato associato alla presenza di fattori individuali, quali l’età avanzata, e fattori legati al medicinale, come la maggior durata del trattamento antiretrovirale e dei disturbi metabolici associati. L’esame clinico deve includere la valutazione dei segni fisici di ridistribuzione del grasso. Occorre prendere in considerazione il dosaggio dei lipidi serici e della glicemia a digiuno. I disordini del metabolismo lipidico devono essere trattati in maniera clinicamente appropriata (vedere paragrafo 4.8). Osteonecrosi: sebbene l’eziologia sia considerata multifattoriale (compreso l’impiego di corticosteroidi, il consumo di alcol, l’immunosoppressione grave, un più elevato indice di massa corporea), sono stati riportati casi di osteonecrosi soprattutto nei pazienti con malattia da HIV in stadio avanzato e/o esposti per lungo tempo alla terapia antiretrovirale di combinazione (CART). Ai pazienti deve essere raccomandato di rivolgersi al medico in caso di comparsa di fastidi, dolore e rigidità alle articolazioni, o difficoltà nel movimento. Popolazioni speciali: Epatopatie: efavirenz è controindicato in pazienti con compromissione epatica grave (vedere paragrafi 4.3 e 5.2) e non è raccomandato in pazienti con compromissione epatica moderata perché i dati per determinare se è necessario un aggiustamento della dose sono insufficienti. Dato l’ampio metabolismo di efavirenz mediato dal citocromo P450 e la limitata esperienza clinica nei pazienti con malattie epatiche croniche, si dovrà adottare cautela nella somministrazione di efavirenz a pazienti con compromissione epatica di grado lieve. I pazienti vanno controllati accuratamente per quanto riguarda le reazioni avverse legate al dosaggio, e specialmente i sintomi a carico del sistema nervoso. Si dovranno eseguire esami di laboratorio a intervalli regolari per valutare le malattie epatiche (vedere paragrafo 4.2). La sicurezza e l’efficacia di efavirenz nei pazienti con significative patologie epatiche di base non sono state dimostrate. Il rischio di reazioni avverse gravi e potenzialmente fatali a carico del fegato è aumentato nei pazienti con epatite cronica B o C trattati con terapia antiretrovirale di combinazione. Pazienti con disfunzione epatica pre–esistente compresa un’epatite cronica attiva mostrano una frequenza più elevata di anomalie della funzione epatica in corso di terapia antiretrovirale di combinazione e devono essere controllati in accordo alla pratica clinica corrente. In caso di evidenza di un peggioramento della malattia epatica o una persistente elevazione delle transaminasi sieriche maggiore di 5 volte i limiti superiori della norma, occorre valutare il beneficio del proseguimento della terapia con efavirenz alla luce del rischio potenziale di una tossicità epatica significativa. In questi pazienti, occorre considerare la sospensione o l’interruzione della terapia (vedere paragrafo 4.8). Nei pazienti trattati con altri medicinali associati a tossicità epatica, è inoltre raccomandato il controllo degli enzimi epatici. In caso di terapia antivirale concomitante per epatite B o C, fare anche riferimento alle informazioni specifiche per queste specialità medicinali in caso contenute nelle schede tecniche dei relativi medicinali. Insufficienza renale: non si è studiata la farmacocinetica di efavirenz nei pazienti con insufficienza renale, ma poiché meno dell’1% di ciascuna dose di efavirenz viene escreto inalterato con l’urina, la funzionalità renale ridotta dovrebbe avere un minimo effetto sulla sua eliminazione (vedere paragrafo 4.2). Non si ha esperienza nei pazienti con insufficienza renale grave, e di conseguenza si raccomanda un attento monitoraggio del fattore sicurezza in questa popolazione. Pazienti anziani: negli studi clinici non si è valutato un numero sufficiente di pazienti anziani per poter stabilire se essi rispondono in modo diverso dai più giovani. Popolazione pediatrica Efavirenz non è stato valutato nei bambini al di sotto dei 3 anni di età o con peso corporeo inferiore a 13 kg. Perciò, efavirenz non deve essere somministrato ai bambini al di sotto dei 3 anni di età. I casi di eruzione cutanea nei bambini trattati con efavirenz per 48 settimane sono stati 26 su 57 (46%), tre dei quali gravi. Prima di iniziare la terapia pediatrica con efavirenz si dovrà prendere in considerazione la profilassi con opportuni antistaminici. Lattosio: i pazienti affetti da rari problemi ereditari di intolleranza al galattosio, da deficit di Lapp lattasi o di malassorbimento di glucosio–galattosio, non devono assumere questo medicinale.
Interazioni
Efavirenz è un induttore del CYP3A4 e un inibitore di altri isoenzimi CYP450, tra i quali il CYP3A4 (vedere paragrafo 5.2). Altri composti, substrati del CYP3A4, possono avere concentrazioni plasmatiche diminuite quando somministrati in associazione con efavirenz. L’esposizione a efavirenz può essere alterata anche somministrandolo in associazione con medicinali o alimenti (come per esempio il succo di pompelmo) che influiscono sull’attività del CYP3A4. Controindicazioni per l’uso in associazione Efavirenz non deve essere somministrato in associazione con terfenadina, astemizolo, cisapride, midazolam, triazolam, pimozide, bepridil o gli alcaloidi dell’ ergot (per esempio l’ergotamina, la diidroergotamina, l’ergonovina e la metilergonovina), in quanto l’inibizione del loro metabolismo può portare ad eventi gravi che mettono in pericolo la vita del paziente (vedere paragrafo 4.3). Erba di San Giovanni (Hypericum perforatum): la somministrazione combinata di efavirenz ed Erba di San Giovanni o preparazioni fitoterapiche conteneti Erba di San Giovanni è controindicata. I livelli plasmatici di efavirenz possono essere ridotti dall’uso concomitante dell’erba di S. Giovanni a causa dell’induzione di enzimi che metabolizzano il medicinale e/o di proteine di trasporto da parte dell’erba di S. Giovanni. Se un paziente sta già assumendo erba di S. Giovanni deve interromperne l’assunzione, controllare la carica virale e se possibile i livelli di efavirenz. I livelli di efavirenz possono aumentare quando si interrompe l’assunzione dell’erba di S. Giovanni e può essere necessario un aggiustamento della dose di efavirenz. L’effetto induttore dell’erba di S. Giovanni può persistere per almeno due settimane dopo l’interruzione del trattamento (vedere paragrafo 4.3). Altre interazioni Le interazioni tra efavirenz e gli inibitori delle proteasi, altri agenti retrovirali non inibitori delle proteasi ed altri medicinali non antiretrovirali sono elencate nella Tabella 2 che segue (l’incremento è indicato con "↑", la diminuzione con "↓, nessuna variazione con "↔", e una volta ogni 8 o 12 ore con "q8h" o "q12h"). Se disponibili, gli intervalli di confidenza 90% o 95% sono riportati in parentesi. Gli studi, se non altrimenti segnalato, sono stati condotti su soggetti sani. Tabella 1: Interazioni tra efavirenz ed altri medicinali
| Medicinali valutati per area terapeutica (dose) | Effetti sui livelli di farmaco Variazione percentuale media di AUC, Cmax, Cmin conintervallo di confidenza, se disponibilea(meccanismo) | Raccomandazioni per la co–somministrazione con efavirenz |
| Antinfettivi | ||
| Antiretrovirali | ||
| Inibitori delle Proteasi (PI) | ||
| Atazanavir/ritonavir/efavirenz (400 mg una volta al giorno/100 mg una volta al giorno/600 mg una volta al giorno, tutti somministrati con cibo) | Atazanavir (pm): | La co–somministrazione di efavirenz con atazanavir/ritonavir non è raccomandata. Se è richiesta la co–somministrazione di atazanavir con un NNRTI, si può considerare, sotto attento controllo clinico, un aumento del dosaggio di atazanavir e ritonavir, rispettivamente a 400 mg e 200 mg, in combinazione con efavirenz. |
| AUC: ↔* (da ↓9% a ↑10%) | ||
| Cmax: ↑17%* (da ↑8% a ↑27%) | ||
| Cmin: ↓42%* (da ↓31% a ↓51%) | ||
| Atazanavir/ritonavir/efavirenz (400 mg una volta al giorno/200 mg una volta al giorno/600 mg una volta al giorno, tutti somministrati con cibo). | Atazanavir (pm): | |
| AUC: ↔*/** (da ↓10% a ↑26%) | ||
| Cmax: ↔*/** (da ↓5% a ↑26%) | ||
| Cmin: ↑ 12%*/** (da ↓16% a ↑49%) | ||
| (induzione del CYP3A4). | ||
| * Quando comparato ad atazanavir 300 mg/ritonavir 100 mg somministrati di sera, una volta al giorno, senza efavirenz. Questa diminuzione della Cmin di atazanavir può contrastare negativamente l’efficacia di atazanavir. | ||
| ** sulla base di confronti storici | ||
| Darunavir/ritonavir/Efavirenz (300 mg due volte al giorno*/100 mg due volte al giorno/600 mg una volta al giorno) * più basso della dose raccomandata. | Darunavir: | La rilevanza clinica di tali cambiamenti non è stata stabilita. Sono attesi risultati simili con il dosaggio approvato per darunavir/ritonavir 600/100 mg due volte al giorno. Questa combinazione deve essere usata con cautela. Vedere la sezione sottostante su ritonavir. |
| AUC: ↓ 13% | ||
| Cmin: ↓ 31% (induzione del CYP3A4) | ||
| Efavirenz: | ||
| AUC: ↑ 21% | ||
| Cmin: ↑ 17% (inibizione del CYP3A4) | ||
| Fosamprenavir/ritonavir/efavirenz (700 mg due volte al giorno/100 mg due volte al giorno/600 mg una volta al giorno) | Nessuna interazione farmacocinetica clinicamente significativa. Non sono stati condotti studi di interazione. | Per nessuno di questi medicinali è necessario un aggiustamento della dose. Vedere anche la sezione sottostante su ritonavir. |
| Fosamprenavir/Nelfinavir/efavirenz | Non sono stati condotti studi di interazione. | Per nessuno di questi medicinali è necessario un aggiustamento della dose. |
| Fosamprenavir/Saquinavir/efavirenz | Non sono stati condotti studi di interazione | Non raccomandata, in quanto si prevede possa essere significativamente diminuita l’esposizione ad ambedue gli Inibitori delle Proteasi. |
| Indinavir/efavirenz (800 mg q8h/200 mg una volta al giorno) | Indinavir: | Mentre non è stato stabilito il significato clinico di concentrazioni ridotte di indinavir, quando si sceglie un regime contenente sia efavirenz che indinavir, bisogna considerare le forti interazioni farmacocinetiche osservate. Non è necessario alcun aggiustamento nella dose di efavirenz quando somministrato con indinavir o indinavir/ritonavir. Vedere più avanti la sezione relativa a ritonavir. |
| AUC: ↓ 31% (da ↓ 8 a ↓ 47) | ||
| Cmin: ↓ 40% | ||
| Una riduzione simile nell’esposizione di indinavir è stata osservata quando indinavir 1000 mg q8h è stato somministrato con efavirenz 600 mg al giorno. (induzione del CYP3A4) | ||
| Efavirenz: Nessuna interazione farmacocinetica clinicamente significativa. | ||
| Indinavir/ritonavir/efavirenz (800 mg due volte al giorno/100 mg due volte al giorno/600 mg una volta al giorno). | Indinavir: | |
| AUC: ↓ 25% (da ↓ 16 a ↓ 32)b | ||
| Cmax: ↓ 17% (da ↓ 6 a ↓ 26)b | ||
| Cmin: ↓ 50% (da ↓ 40 a ↓ 59)b | ||
| Efavirenz: | ||
| Nessuna interazione farmacocinetica clinicamente significativa. La media geometrica della Cmin di indinavir (0,33 mg/l), quando somministrato con ritonavir ed efavirenz, è stata più alta della media storica della Cmin (0,15 mg/l) dell’indinavir somministrato da solo al dosaggio di 800 mg q8h. Nei pazienti infetti dal virus dell’HIV–1 (n = 6), la farmacocinetica di indinavir ed efavirenz generalmente è stata paragonabile a quella dei dati relativi ai volontari non infetti. | ||
| Lopinavir/ritonavir capsule molli o soluzione orale/efavirenz Lopinavir/ritonavir compresse/efavirenz (400/100 mg due volte al giorno/600 mg una volta al giorno) (500/125 mg due volte al giorno/600 mg una volta al giorno) | Sostanziale diminuzione dell’esposizione di lopinavir. | Con efavirenz, considerare un aumento del 33% del dosaggio di lopinavir/ritonavir capsule molli o soluzione orale (4 capsule/~6,5 ml due volte al giorno piuttosto che 3 capsule/5 ml due volte al giorno). Bisogna prestare attenzione perchè questo aggiustamento della dose, per alcuni pazienti, potrebbe essere insufficiente. La dose di lopinavir/ritonavir compresse deve essere aumentata a 500/125 mg due volte al giorno quando co–somministrata con efavirenz 600 mg una volta al giorno. Vedere più avanti la sezione relativa a ritonavir. |
| Concentrazioni di lopinavir: ↓ 30–40 | ||
| Concentrazioni di lopinavir: simili a lopinavir/ritonavir 400/100 mg due volte al giorno senza efavirenz. | ||
| Nelfinavir/efavirenz (750 mg q8h/600 mg una volta al giorno) | Nelfinavir: | Non è necessario alcun aggiustamento del dosaggio per ambedue i medicinali. |
| AUC: ↑ 20% (da ↑ 8 a ↑ 34) | ||
| Cmax: ↑ 21% (da ↑ 10 a ↑ 33) | ||
| Generalmente, la combinazione è stata ben tollerata. | ||
| Ritonavir/efavirenz (500 mg due volte al giorno/600 mg una volta al giorno). | Ritonavir: | Quando efavirenz è utilizzato con bassi dosaggi di ritonavir, si deve considerare la possibilità di un incremento dell’incidenza di effetti indesiderati associati ad efavirenz, dovuto alla possibile interazione farmacodinamica. |
| Mattino AUC: ↑ 18% (da ↑ 6 a ↑ 33) | ||
| Sera AUC: ↔ | ||
| Mattino Cmax: ↑ 24% (da ↑ 12 a ↑ 38) | ||
| Sera Cmax: ↔ | ||
| Mattino Cmin: ↑ 42% (da ↑ 9 a ↑ 86)b | ||
| Sera Cmin: ↑ 24% (da ↑ 3 a ↑ 50)b | ||
| Efavirenz: | ||
| AUC: ↑ 21% (da ↑ 10 a ↑ 34) | ||
| Cmax: ↑ 14% (da ↑ 4 a ↑ 26) | ||
| Cmin: ↑ 25% (da ↑ 7 a ↑ 46)b | ||
| (inibizione del metabolismo ossidativo CYP–mediato)Quando efavirenz è stato somministrato con ritonavir 500 mg o 600 mg due volte al giorno, l’associazione non è stata ben tollerata (per esempio si sono verificati:capogiro, nausea, parestesia e aumento dei livelli degli enzimi epatici). Non sono disponibili dati sufficienti sulla tollerabilità di efavirenz in combinazione con bassi dosaggi di ritonavir (100 mg, una o due volte al giorno). | ||
| Saquinavir/ritonavir/efavirenz | Non sono stati condotti studi di interazione. | Non sono disponibili dati per raccomandare un dosaggio. Vedere più avanti la sezione relativa al ritonavir. Non è raccomandato l’uso di efavirenz in combinazione con saquinavir come unico Inibitore delle Proteasi |
| CCR5 antagonisti | ||
| Maraviroc/efavirenz (100 mg due volte al giorno/600 mg una volta al giorno) | Maraviroc: | Fare riferimento al Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto del medicinale contenente maraviroc |
| AUC12: ↓ 45% (↓ 38 to ↓ 51) | ||
| Cmax: ↓ 51% (↓ 37 to ↓ 62) | ||
| Concentrazioni di efavirenz non misurate, non sono previsti effetti. | ||
| Inibitori dell’integrasi | ||
| Raltegravir/efavirenz (400 mg in somministrazione unica) | Raltegravir: | Non è necessario alcun aggiustamento della dose per raltegravir. |
| AUC: ↓ 36% | ||
| C12: ↓ 21% | ||
| Cmax: ↓ 36% | ||
| (induzione dell’UGT1A1) | ||
| NRTI e NNRTI | ||
| NRTIs/efavirenz | Non sono stati effettuati studi specifici sulle interazioni tra efavirenz e altri NRTI oltre a lamivudina, zidovudina e tenofovir disoproxil fumarato. Non si prevedono interazioni clinicamente rilevanti perchè gli NRTI sono metabolizzati per via diversa da quella di efavirenz ed è improbabile che competano per gli stessi enzimi metabolici e per le stesse vie di eliminazione. | Non è necessario alcun aggiustamento della dose per ambedue i medicinali. |
| NNRTIs/efavirenz | Non sono stati effettuati studi di interazione. | Dal momento che l’uso di due NNRTI non ha dato benefici in termini di efficacia e sicurezza, la co–somministrazione di efavirenz e di un altro NNRTI non è raccomandata. |
| Antibiotici | ||
| Azitromicina/efavirenz (600 mg in dose singola/400 mg una volta al giorno) | Nessuna interazione farmacocinetica clinicamente rilevante. | Non è necessario alcun aggiustamento della dose per ambedue i medicinali. |
| Claritromicina/efavirenz (500 mg q12h/400 mg una volta al giorno) | Claritromicina: | La rilevanza clinica di tali cambiamenti nei livelli plasmatici di claritromicina non è nota. Possono essere presi in considerazione medicinali alternativi alla claritromicina (per es.: azitromicina). Non è necessaria una modifica della dose di efavirenz. |
| AUC: ↓ 39% (da ↓ 30 a ↓ 46) | ||
| Cmax: ↓ 26% (da ↓ 15 a ↓ 35) | ||
| Claritromicina 14–idrossimetabolita: | ||
| AUC: ↑ 34% (da ↑ 18 a ↑ 53) | ||
| Cmax: ↑ 49% (da ↑ 32 a ↑ 69) | ||
| Efavirenz: | ||
| AUC: ↔ Cmax: ↑ 11% (da ↑ 3 a ↑ 19) | ||
| (induzione del CYP3A4) | ||
| Sviluppo di eruzione cutanea nel 46% di volontari non infetti che hanno ricevuto efavirenz e claritromicina. | ||
| Altri antibiotici macrolidi (per es.: eritromicina)/efavirenz | Non sono stati effettuati studi di interazione. | Non sono disponibili dati per suggerire un dosaggio. |
| Antimicobatterici | ||
| Rifabutina/Efavirenz (300 mg una volta al giorno/600 mg una volta al giorno) | Rifabutina: | Il dosaggio giornaliero di rifabutina deve essere incrementato del 50% quando somministrata con efavirenz. Considerare il raddoppio del dosaggio di rifabutina nei regimi in cui rifabutina è somministrata 2 o 3 volte a settimana in combinazione con efavirenz. |
| AUC: ↓ 38% (da ↓ 28 a ↓ 47) | ||
| Cmax: ↓ 32% (da ↓ 15 a ↓ 46) | ||
| Cmin: ↓ 45% (da ↓ 31 a ↓ 56) | ||
| Efavirenz | ||
| AUC: ↔ | ||
| Cmax: ↔ | ||
| Cmin: ↓ 12% (da ↓ 24 a ↑ 1) | ||
| (induzione del CYP3A4) | ||
| Rifampicina/Efavirenz (600 mg una volta al giorno/600 mg una volta al giorno) | Efavirenz: | Quando somministrato in associazione con rifampicina, la dose giornaliera di efavirenz, incrementata a 800 mg può dare un’esposizione simile ad una dose giornaliera di 600 mg quando somministrato senza rifampicina. L’effetto clinico di tale aggiustamento del dosaggio non è stato adeguatamente valutato. Nell’aggiustare il dosaggio bisogna considerare la tollerabilità individuale e la risposta virologica (vedere paragrafo "5.2). Non è necessario un aggiustamento della dose per la rifampicina |
| AUC: ↓ 26% (da ↓ 15 a ↓ 36) | ||
| Cmax: ↓ 20% (da ↓ 11 a ↓ 28) | ||
| Cmin: ↓ 32% (da ↓ 15 a ↓ 46) | ||
| (induzione del CYP3A4 e del CYP2B6) | ||
| Antifungini | ||
| Itraconazolo/efavirenz (200 mg q12h/600 mg una volta al giorno) | Itraconazolo: | Poiché non può essere raccomandato alcun dosaggio si deve considerare un trattamento antifungino alternativo. |
| AUC: ↓ 39% (da ↓ 21 a ↓ 53) | ||
| Cmax: ↓ 37% (da ↓ 20 a ↓ 51) | ||
| Cmin: ↓ 44% (da ↓ 27 a ↓ 58) | ||
| (diminuzione delle concentrazioni di itraconazolo: induzione del CYP3A4) | ||
| Idrossitraconazolo: | ||
| AUC: ↓ 37% (da ↓ 14 a ↓ 55) | ||
| Cmax: ↓ 35% (da ↓ 12 a ↓ 52) | ||
| Cmin: ↓ 43% (da ↓ 18 a ↓ 60) | ||
| Efavirenz: | ||
| Nessun cambiamento farmacocinetico rilevante. | ||
| Posaconazolo/Efavirenz (––/400 mg una volta al giorno) | Posaconazolo: | L’uso concomitante di posaconazolo ed efavirenz deve essere evitato a meno che il beneficio del paziente non superi il rischio |
| AUC: ↓ 50% | ||
| Cmax: ↓ 45% | ||
| (induzione dell’UDP–G) | ||
| Voriconazolo/efavirenz (200 mg due volte al giorno/400 mg una volta al giorno) | Voriconazolo: | Quando efavirenz è co–somministrato con voriconazolo, la dose di mantenimento di voriconazolo deve essere incrementata a 400 mg due volte al giorno e la dose di efavirenz deve essere ridotta del 50%, cioè a 300 mg una volta al giorno. Quando il trattamento con voriconazolo è interrotto, deve essere ripristinata la dose di efavirenz. |
| AUC: ↓ 77% | ||
| Cmax: ↓ 61% | ||
| Efavirenz: | ||
| AUC: ↑ 44% | ||
| Cmax: ↑ 38% | ||
| Voriconazolo/efavirenz (400 mg due volte al giorno/300 mg una volta al giorno) | Voriconazolo: | |
| AUC: ↓ 7% (da ↓ 23 a ↑ 13) * | ||
| Cmax: ↑ 23% (da ↓ 1 a ↑ 53) * | ||
| Efavirenz: | ||
| AUC: ↑ 17% (da ↑ 6 a ↑ 29) ** | ||
| Cmax: ↔** | ||
| *paragonato a 200 mg due volte al giorno da solo | ||
| ** paragonato a 600 mg una volta al giorno da solo(inibizione competitiva del metabolismo ossidativo) | ||
| Fluconazolo/efavirenz (200 mg una volta al giorno/400 mg una volta al giorno) | Nessuna interazione farmacocinetica clinicamente rilevante. | Non è necessario alcun aggiustamento della dose per ambedue i medicinali. |
| Ketoconazolo e altri antifungini imidazolici | Non sono stati effettuati studi di interazione. | Non sono disponibili dati per suggerire un dosaggio. |
| ANTIACIDI | ||
| Antiacidi a base di alluminio idrossido–magnesio idrossido–simeticone/efavirenz (30 ml in dose singola/400 mg in dose singola) Famotidina/efavirenz (40 mg in dose singola/400 mg in dose singola) | Né gli antiacidi a base di idrossido di alluminio/magnesio né famotidina hanno alterato l’assorbimento di efavirenz. | Si ritiene che la co–somministrazione di efavirenz con medicinali che variano il pH gastrico non influisca sull’assorbimento di efavirenz. |
| ANSIOLITICI | ||
| Lorazepam/efavirenz (2 mg in dose singola/600 mg una volta al giorno) | Lorazepam: | Non è necessario alcun aggiustamento della dose per ambedue i medicinali. |
| AUC: ↑ 7% (da ↑ 1 a ↑ 14) | ||
| Cmax: ↑ 16% (da ↑ 2 a ↑ 32) | ||
| Questi cambiamenti non sono considerati clinicamente rilevanti. | ||
| ANTICOAGULANTI | ||
| Warfarin/efavirenz | Non sono stati effettuati studi di interazione. Le concentrazioni plasmatiche e gli effetti del warfarin sono potenzialmente aumentati o abbassati da efavirenz. | Può essere necessario un aggiustamento del dosaggio del warfarin. |
| ANTICONVULSIVI | ||
| Carbamazepina/efavirenz (400 mg una volta al giorno/600 mg una volta al giorno) | Carbamazepina: | Non si può raccomandare un dosaggio. Si deve prendere in considerazione il trattamento con un altro anticonvulsivo. I livelli plasmatici di carbamazepine devono essere monitorati periodicamente. |
| AUC: ↓ 27% (da ↓ 20 a ↓ 33) | ||
| Cmax: ↓ 20% (da ↓ 15 a ↓ 24) | ||
| Cmin: ↓ 35% (da ↓ 24 a ↓ 44) | ||
| Efavirenz: | ||
| AUC: ↓ 36% (da ↓ 32 a ↓ 40) | ||
| Cmax: ↓ 21% (da ↓ 15 a ↓ 26) | ||
| Cmin: ↓ 47% (da ↓ 41 a ↓ 53) | ||
| (diminuzione delle concentrazioni di carbamazepina: induzione del CYP3A4; diminuzione delle concentrazioni di efavirenz: induzione del CYP3A4 e del CYP2B6) | ||
| L’AUC, la C max e la C min allo steady state dell’epossido, metabolita attivo della carbamazepina sono rimasti invariati. La co–somministrazione di dosaggi più alti di efavirenz o carbamazepina non è stata studiata | ||
| Fenitoina, fenobarbital ed altri anticonvulsivi che sono substrati degli isoenzimi CYP450 | Non sono stati effettuati studi di interazione. Quando efavirenz viene somministrato con fenitoina, fenobarbital ed altri anticonvulsivi che sono substrati degli isoenzimi CYP450 è possibile che si verifichi una riduzione o un incremento delle concentrazioni plasmatiche di ciascun agente. | Quando efavirenz è co–somministrato con un anticonvulsivo che è un substrato degli isoenzimi CYP450, si devono effettuare controlli periodici dei livelli plasmativi dell’anticonvulsivo. |
| Acido valproico/efavirenz (250 mg due volte al giorno/600 mg una volta al giorno) | Nessun effetto clinicamente rilevante sulla farmacocinetica di efavirenz. I pochi dati a disposizione suggeriscono che non c’è un effetto clinicamente significativo sulla farmacocinetica dell’acido valproico | Non è necessario alcun aggiustamento della dose di efavirenz. I pazienti devono essere monitorati per convulsioni. |
| Vigabatrin/efavirenz Gabapentin/efavirenz | Non sono stati effettuati studi di interazione. Non si aspettano interazioni clinicamente significative dal momento che vigabatrin e gabapentin sono eliminati immodificati esclusivamente nelle urine ed è improbabile che competano con gli stessi enzimi metabolici e le stesse vie di eliminazione di efavirenz. | Non è necessario alcun aggiustamento della dose per tutti questi medicinali. |
| ANTIDEPRESSIVI | ||
| Inibitori selettivi del Reuptake della Serotonina (SSRI) | ||
| Sertralina/efavirenz (50 mg una volta al giorno/600 mg una volta al giorno) | Sertralina: | Gli incrementi di dosaggio della sertralina devono essere stabiliti in base alla risposta clinica. Non è necessario un aggiustamento del dosaggio di efavirenz. |
| AUC: ↓ 39% (da ↓ 27 a ↓ 50) | ||
| Cmax: ↓ 29% (da ↓ 15 a ↓ 40) | ||
| Cmin: ↓ 46% (da ↓ 31 a ↓ 58) | ||
| Efavirenz: | ||
| AUC: ↔ | ||
| Cmax: ↑ 11% (da ↑ 6 a ↑ 16) | ||
| Cmin: ↔ | ||
| (induzione del CYP3A4) | ||
| Paroxetina/efavirenz (20 mg una volta al giorno/600 mg una volta al giorno) | Nessuna interazione farmacocinetica clinicamente rilevante. | Non è necessario alcun aggiustamento del dosaggio per ambedue i medicinali. |
| Fluoxetina/efavirenz | Non sono stati effettuati studi di interazione. Dato che la fluoxetina condivide il profilo metabolico della paroxetina, cioè un forte effetto inibitorio del CYP2D6, ci si aspetta la medesima assenza di interazione anche per la fluoxetina. | Non è necessario alcun aggiustamento della dose per ambedue i medicinali. |
| ANTISTAMINICI | ||
| Cetirizina/efavirenz (10 mg in dose singola/600 mg una volta al giorno) | Cetirizina: | Non è necessario alcun aggiustamento della dose per ambedue i medicinali. |
| AUC: ↔ | ||
| Cmax: ↓ 24% (da ↓ 18 a ↓ 30) | ||
| Questi cambiamenti non sono considerati clinicamente significativi. | ||
| Efavirenz: | ||
| Nessuna interazione farmacocinetica clinicamente rilevante. | ||
| CARDIOVASCOLARI | ||
| Calcio–antagonisti | ||
| Diltiazem/efavirenz (240 mg una volta al giorno/600 mg una volta al giorno) | Diltiazem: | L’aggiustamento posologico del diltiazem deve essere effettuato in base alla risposta clinica (fare riferimento al Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto del diltiazem). Non è necessario alcun aggiustamento della dose di efavirenz. |
| AUC: ↓ 69% (da ↓ 55 a ↓ 79) | ||
| Cmax: ↓ 60% (da ↓ 50 a ↓ 68) | ||
| Cmin: ↓ 63% (da ↓ 44 a ↓ 75) | ||
| Desacetil diltiazem: | ||
| AUC: ↓ 75% (da ↓ 59 a ↓ 84) | ||
| Cmax: ↓ 64% (da ↓ 57 a ↓ 69) | ||
| Cmin: ↓ 62% (da ↓ 44 a ↓ 75) | ||
| N–monodesmetil diltiazem: | ||
| AUC: ↓ 37% (da ↓ 17 a ↓ 52) | ||
| Cmax: ↓ 28% (da ↓ 7 a ↓ 44) | ||
| Cmin: ↓ 37% (da ↓ 17 a ↓ 52) | ||
| Efavirenz: | ||
| AUC: ↑ 11% (da ↑ 5 a ↑ 18) | ||
| Cmax: ↑ 16% (da ↑ 6 a ↑ 26) | ||
| Cmin: ↑ 13% (da ↑ 1 a ↑ 26) | ||
| (induzione del CYP3A4) | ||
| L’incremento dei parametri farmacocinetici di efavirenz non è considerato clinicamente rilevante. | ||
| Verapamil, felodipina, nifedipina e nicardipina | Non sono stati effettuati studi di interazione. Quando efavirenz è cosomministrato con un calcio–antagonista che è sustrato dell’enzima CYP3A4, è possibile che si verifiche una riduzione delle concentrazioni plasmatiche del calcio–antagonista. | L’aggiustamento posologico del calcio–antagonista deve essere effettuato in base alla risposta clinica (fare riferimento al Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto del calcio antagonista). |
| AGENTI IPOLIPIDEMIZZANTI | ||
| Inibitori dell’HMG Co–A Reduttasi | ||
| Atorvastatina/efavirenz (10 mg una volta al giorno/600 mg una volta al giorno) | Atorvastatina: | I livelli di colesterolo devono essere controllati periodicamente. Possono essere richiesti aggiustamenti del dosaggio di atorvastatina (fare riferimento al Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto di atorvastatina). Non è necessario alcun aggiustamento della dose di efavirenz. |
| AUC: ↓ 43% (da ↓ 34 a ↓ 50) | ||
| Cmax: ↓ 12% (da ↓ 1 a ↓ 26) | ||
| 2–idrossi atorvastatina: | ||
| AUC: ↓ 35% (da ↓ 13 a ↓ 40) | ||
| Cmax: ↓ 13% (da ↓ 0 a ↓ 23) | ||
| 4–idrossi atorvastatina: | ||
| AUC: ↓ 4% (da ↓ 0 a ↓ 31) | ||
| Cmax: ↓ 47% (da ↓ 9 a ↓ 51) | ||
| Inibitori attivi dell’HMG Co–A | ||
| Reduttasi totali: | ||
| AUC: ↓ 34% (da ↓ 21 a ↓ 41) | ||
| Cmax: ↓ 20% (da ↓ 2 a ↓ 26) | ||
| Pravastatina/efavirenz (40 mg una volta al giorno/600 mg una volta al giorno) | Pravastatina: | I livelli di colesterolo devono essere controllati periodicamente. Possono essere richiesti aggiustamenti della dose di pravastatina (fare riferimento al Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto di pravastatina). Non è necessario alcun aggiustamento della dose di efavirenz. |
| AUC: ↓ 40% (da ↓ 26 a ↓ 57) | ||
| Cmax: ↓ 18% (da ↓ 59 a ↑ 12) | ||
| Simvastatina/efavirenz (40 mg una volta al giorno/600 mg una volta al giorno) | Simvastatina: | |
| AUC: ↓ 69% (da ↓ 62 a ↓ 73) | ||
| Cmax: ↓ 76% (da ↓ 63 a ↓ 79) | ||
| Simvastatin acid: | ||
| AUC: ↓ 58% (da ↓ 39 a ↓ 68) | ||
| Cmax : ↓ 51% (da ↓ 32 a ↓ 58) | ||
| Inibitori attivi dell’HMG Co–A | ||
| Reduttasi totali: | ||
| AUC: ↓ 60% (da ↓ 52 a ↓ 68) | ||
| Cmax: ↓ 62% (da ↓ 55 a ↓ 78) | ||
| Inibitori dell’HMG Co–A | ||
| Reduttasi totali: | ||
| AUC: ↓ 60% (da ↓ 54 a ↓ 74) | ||
| Cmax: ↓ 70% (da ↓ 58 a ↓ 85) | ||
| (induzione del CYP3A4) | ||
| La co–somministrazione di efavirenz con atorvastatina, pravastatina, o simvastatina non influenza i valori dell’AUC o della Cmax di efavirenz. | ||
| Rosuvastatina/efavirenz | Non sono stati effettuati studi di interazione. Rosuvastatina è ampiamente escreta immodificata attraverso le feci, quindi non sono previste interazioni con efavirenz. | Non è necessario alcun aggiustamento del dosaggio per entrambi i medicinali. |
| CONTRACCETTIVI ORMONALI | ||
| Orale: Etinilestradiolo + norgestimate/efavirenz (0,035 mg + 0,25 mg una volta al giorno/600 mg una volta al giorno) | Etinilestradiolo: | Si dovranno usare validi contraccettivi meccanici in aggiunta ai contraccettivi ormonali (vedere paragrafo 4.6). |
| AUC: ↔ | ||
| Cmax: ↔ | ||
| Cmin: ↓ 8% (↑ 14 to ↓ 25) | ||
| Norelgestromin (metabolita attivo): | ||
| AUC: ↓ 64% (↓ 62 to ↓ 67) | ||
| Cmax: ↓ 46% (↓ 39 to ↓ 52) | ||
| Cmin: ↓ 82% (↓ 79 to ↓ 85) | ||
| Levonorgestrel (metabolita attivo): | ||
| AUC: ↓ 83% (↓ 79 to ↓ 87) | ||
| Cmax: ↓ 80% (↓ 77 to ↓ 83) | ||
| Cmin: ↓ 86% (↓ 80 to ↓ 90) | ||
| (induzione del metabolismo) | ||
| Efavirenz: nessuna interazione clinicamente significativa. La rilevanza clinica di questi effetti non è nota. | ||
| Iniettabile: Depomedroxiprogesterone acetato (DMPA)/efavirenz (150 mg im DMPA in dose singola | In uno studio a 3 mesi di interazione farmacologica, non sono state trovate differenze significative nei parametri farmacocinetici dell’MPA tra soggetti che ricevevano una terapia antiretrovirale con efavirenz e soggetti che non ricevevano terapia antiretrovirale. Risultati simili sono stati ottenuti da altri investigatori, sebbene i livelli plasmatici dell’MPA nel secondo studio fossero più variabili. In ambedue gli studi, i livelli plasmatici di progesterone nei soggetti che avevano ricevuto efavirenz e DMPA si sono mostrati bassi, coerentemente con la soppressione dell’ovulazione. | Data la scarsità delle informazioni disponibili, si dovranno usare validi contraccettivi meccanici in aggiunta ai contraccettivi ormonali (vedere paragrafo 4.6). |
| Impianto: Etonogestrel/efavirenz | Non sono stati effettuati studi di interazione. Si può prevedere una diminuzione dell’esposizione all’etonogestrel (induzione del CYP3A4). Dopo la commercializzazione, occasionalmente sono stati riportati dei fallimenti nella contraccezione con etonogestrel in pazienti che prendevano efavirenz. | Si dovranno usare validi contraccettivi meccanici in aggiunta ai contraccettivi ormonali (vedere paragrafo 4.6). |
| IMMUNOSOPPRESSORI | ||
| Immunosoppressori metabolizzati dal CYP3A4 (per esempio: ciclosporina, tacrolimus, sirolimus)/efavirenz | Non sono stati effettuati studi di interazione. È possibile una diminuita esposizione dell’immunosoppressore (induzione del CYP3A4). Non ci si aspetta che tali immunosoppressori abbiano un effetto sull’esposizione di efavirenz. | Possono essere richiesti aggiustamenti del dosaggio dell’immunosoppressore. Quando si inizia o si interrompe il trattamento con efavirenz, si raccomanda un attento controllo delle concentrazioni dell’immunosoppressore per almeno 2 settimane (fino al raggiungimento di concentrazioni stabili). |
| OPPIOIDI | ||
| Metadone/efavirenz (dose stabile di mantenimento, 35–100 mg una volta al giorno/600 mg una volta al giorno) | Metadone: | I pazienti devono essere controllati per i segni di astinenza e la loro dose di metadone aumentata secondo necessità per alleviarli. |
| AUC: ↓ 52% (da ↓ 33 a ↓ 66) | ||
| Cmax: ↓ 45% (da ↓ 25 a ↓ 59) | ||
| (induzione del CYP3A4) | ||
| In uno studio su tossicodependenti infetti da HIV, la co–somministrazione di efavirenz e metadone ha determinato la riduzione dei livelli plasmatici del metadone e segni di astinenza da oppiacei. La dose di metadone è stata aumentata in media del 22% per alleviare tali sintomi. | ||
| Buprenorfina/naloxone/efavirenz | Buprenorfina: | Nonostante la diminuzione dell’esposizione alla buprenorfina, nessun paziente ha mostrato scomparsa dei sintomi. Può non essere necessario un aggiustamento del dosaggio di buprenorfina o di efavirenz quando cosomministrati. |
| AUC: ↓ 50% | ||
| Norbuprenorfina: | ||
| AUC: ↓ 71% | ||
| Efavirenz: | ||
| Nessuna interazione farmacocineticaclinicamente rilevante. | ||
Effetti indesiderati
a. Sommario del profilo di sicurezza Efavirenz è stato studiato su oltre 9.000 pazienti. In un sottogruppo di 1.008 pazienti adulti trattati con 600 mg al giorno di efavirenz in associazione con PI e/o NRTI nel corso di studi clinici controllati, le reazioni avverse di almeno moderata gravità riportate più frequentemente in almeno il 5% dei pazienti sono state: eruzione cutanea (11,6%), capogiro (8,5%), nausea (8,0%), cefalea (5,7%) e stanchezza (5,5%). Le principali reazioni avverse collegate alla terapia con efavirenz sono eruzione cutanea e sintomi a carico del sistema nervoso. Solitamente, i sintomi a carico del sistema nervoso si manifestano subito dopo l’inizio della terapia e generalmente si risolvono dopo le prime 2–4 settimane. In pazienti trattati con efavirenz sono stati riportati: reazioni cutanee gravi come la sindrome di Stevens–Johnson ed eritema multiforme; reazioni avverse psichiatriche inclusa depressione grave, morte per suicidio, comportamento simil– psicotico e convulsioni. La somministrazione di EFAVIRENZ SANDOZ con il cibo può aumentare l’esposizione a efavirenz e favorire un aumento nella frequenza delle reazioni avverse (vedere paragrafo 4.4). Il profilo della sicurezza a lungo termine di trattamenti a base di efavirenz è stato valutato in uno studio clinico controllato (006) dove i pazienti hanno ricevuto efavirenz + zidovudina + lamivudina (n = 412, per una durata media di 180 settimane), efavirenz + indinavir (n = 415, per una durata media di 102 settimane) o indinavir + zidovudina + lamivudina (n = 401, per una durata media di 76 settimane). L’uso a lungo termine di efavirenz in questo studio non è stato associato ad alcun nuovo problema di sicurezza. b. Elenco tabellare delle reazioni avverse Di seguito sono elencate le reazioni avverse, di gravità moderata o maggiore, con almeno una possibile relazione al regime di trattamento (secondo l’attribuzione dell’investigatore) riportate in studi clinici con efavirenz al dosaggio raccomandato in terapia di combinazione (n = 1.008). Inoltre, in italico, sono elencate le reazioni avverse osservate dopo la commercializzazione associate a regimi di trattamento antiretrovirale contenenti efavirenz. La frequenza è stabilita dalla seguente convenzione: molto comune (≥ 1/10); comune (≥ 1/100, < 1/10); non comune (≥ 1/1.000, < 1/100); raro (≥ 1/10.000, < 1/1.000); molto raro (< 1/10.000) o non nota (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili).
| Disturbi del sistema immunitario | |
| non comune | Ipersensibilità |
| Disturbi psichiatrici | |
| comune | sogni anormali, ansia, depressione, insonnia* |
| non comune | labilità affettiva, aggressività, stato confusionale, euforia, allucinazioni, manie, paranoia, psicosi†, tentativo di suicidio, ideazione suicidaria* |
| raro | delusione‡, nevrosi‡, suicidio‡* |
| Patologie del sistema nervoso | |
| comune | disturbi del coordinamento e dell’equilibrio cerebellare†, disturbi dell’attenzione(3,6%), capogiri (8,5%), cefalea (5,7%), sonnolenza (2,0%)* |
| non comune | agitazione, amnesia, atassia, coordinazione anormale, convulsioni, alterazioni del pensiero,* tremore† |
| Patologie dell’occhio | |
| non comune | visione offuscata |
| Patologie dell’orecchio e del labirinto | |
| non comune | tinnito†, vertigine |
| Patologie vascolari | |
| non comune | arrossamento† |
| Patologie gastrointestinali | |
| comune | dolore addominale, diarrea, nausea, vomito |
| non comune | pancreatite |
| Patologie epatobiliari | |
| non comune | epatite acuta |
| raro | insufficienza epatica†* |
| Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo | |
| molto comune | eruzione cutanea (11,6%)* |
| comune | prurito |
| non comune | eritema multiforme, sindrome di Stevens– Johnson* |
| raro | dermatite fotoallergica† |
| Patologie dell’apparato riproduttivo e della mammella | |
| non comune | ginecomastia |
| Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione | |
| comune | affaticamento |
| Regimi contenentiefavirenz(n=1.008) | Regimi di controllo(n=635) | |
| – depressione grave | 1,6% | 0,6% |
| – ideazione suicidaria | 0,6% | 0,3% |
| – tentativo non fatale di suicidio | 0,4% | 0% |
| – comportamento aggressivo | 0,4% | 0,3% |
| – reazioni paranoiche | 0,4% | 0,3% |
| – reazioni maniacali | 0,1% | 0% |
Gravidanza e allattamento
Donne in età fertile: vedere sotto e paragrafo 5.3. Efavirenz non deve essere usato durante la gravidanza a meno che la condizione clinica della paziente non richieda questo trattamento. Donne in età fertile devono eseguire test di gravidanza prima di iniziare il trattamento con efavirenz. Contraccezione in uomini e donne: devono essere sempre utilizzati contraccettivi meccanici in associazione con altri metodi (per esempio, contraccettivi orali o altri contraccettivi ormonali, vedere paragrafo 4.5). A causa della prolungata emivita di efavirenz, si raccomanda l’uso di adeguate misure contraccettive nelle 12 settimane successive all’interruzione del trattamento. Gravidanza: a partire da Luglio 2010, il Registro delle Gravidanze in corso di trattamento con Antiretrovirali (Antiretroviral Pregnancy Registry, APR) ha ricevuto report prospettici di 718 gravidanze con esposizione nel primo trimestre a regimi contenenti efavirenz, che sono esitate in 604 nati vivi. In un bambino è stato riportato un difetto del tubo neurale, e la frequenza e l’andamento degli altri difetti alla nascita sono stati simili a quelli osservati in bambini esposti a regimi non contenenti efavirenz, così come in controlli HIV negativi. L’incidenza di difetti del tubo neurale nella popolazione generale è compresa tra 0,5 – 1 caso per 1.000 nati vivi. Nel complesso, ci sono stati sei report retrospettivi di casi riferibili a difetti del tubo neurale, incluso il meningomielocele, tutti in madri esposte a regimi contenenti efavirenz durante il primo trimestre. Una relazione causale di tali eventi con l’uso di efavirenz non è stata stabilita, ed il denominatore è sconosciuto. Poiché i difetti del tubo neurale si verificano durante le prime 4 settimane di sviluppo fetale (il momento in cui i tubi neurali si saldano), questo potenziale rischio riguarderebbe donne esposte ad efavirenz durante il primo trimestre di gravidanza. Sono state osservate malformazioni in feti di scimmie trattate con efavirenz (vedere paragrafo 5.3). Allattamento: non è noto se efavirenz sia escreto nel latte materno. Studi sui ratti hanno stabilito che efavirenz viene escreto nel latte raggiungendo concentrazioni molto maggiori di quelle che esistono nel plasma materno. Il rischio per i lattanti non può essere escluso. L’allattamento al seno deve essere interrotto durante il trattamento con EFAVIRENZ SANDOZ. Si raccomanda alle madri con infezione da HIV di non allattare i bambini al seno in nessun caso, per evitare di trasmettere loro il virus HIV. Fertilità: l’effetto di efavirenz sulla fertilità di ratti maschi e femmine è stato valutato solo a dosaggi che hanno raggiunto l’esposizione sistemica al medicinale equivalente o inferiore a quella raggiunta nell’uomo, alle dosi di efavirenz raccomandate. In questi studi, efavirenz non ha compromesso ne’ l’accoppiamento ne’ la fertilità dei ratti maschi o femmine (dosi fino a 100 mg/kg/bid) e non ha interessato ne’ lo sperma ne’ la prole dei ratti maschi trattati (dosi fino a 200 mg/bid). La funzione riproduttiva della prole nata da ratti femmina che hanno assunto efavirenz non è stata influenzata.
Conservazione
Questo medicinale non richiede alcuna condizione particolare di conservazione.