DAXAS30CPR RIV 500MCG

Daxas è indicato come terapia di mantenimento nella broncopneumopatia cronica ostruttiva grave (BPCO) (FEV₁ post-broncodilatatore meno del 50% del teorico) associata a bronchite cronica nei pazienti adulti con una storia di esacerbazioni frequenti come aggiunta al trattamento broncodilatatore.

Scheda tecnica (RCP) Eccipienti:

Sono stati effettuati studi d’interazione solo negli adulti. Uno dei principali passaggi nel metabolismo di roflumilast è la N-ossidazione di roflumilast a roflumilast N-ossido da parte di CYP3A4 e CYP1A2. Sia roflumilast che roflumilast N-ossido hanno un’attività intrinseca di inibizione sulla fosfodiesterasi 4 (PDE4). Pertanto, in seguito alla somministrazione di roflumilast, l’inibizione totale sulla PDE4 è considerata essere l’effetto combinato di roflumilast e di roflumilast N-ossido. Studi di interazione con l’inibitore del CYP1A2/3A4 enoxacina e con gli inibitori del CYP1A2/2C19/3A4 cimetidina e fluvoxamina hanno evidenziato un aumento dell’attività inibitoria totale sulla PDE4 rispettivamente del 25%, 47% e 59%. La dose testata di fluvoxamina è stata di 50 mg. Una combinazione di roflumilast con questi principi attivi potrebbe portare ad un aumento dell’esposizione e ad una persistente intollerabilità. In questo caso, il trattamento con roflumilast deve essere riconsiderato (vedere paragrafo 4.4). La somministrazione di rifampicina quale induttore enzimatico del citocromo P450 ha comportato una riduzione dell’attività inibitoria totale sulla PDE4 di circa il 60%. Quindi, l’utilizzo di forti induttori enzimatici del citocromo P450 (es. fenobarbital, carbamazepina, fenitoina) può ridurre l’efficacia terapeutica di roflumilast. Quindi, il trattamento con roflumilast non è raccomandato in pazienti che assumono forti induttori enzimatici del citocromo P450. Gli studi di interazione clinica con inibitori del CYP3A4 eritromicina e ketoconazolo hanno mostrato incrementi del 9% dell’attività inibitoria totale sulla PDE4. La co-somministrazione di teofillina ha comportato un aumento dell’8% dell’attività inibitoria totale sulla PDE4 (vedere paragrafo 4.4). In uno studio di interazione con un contraccettivo orale contenente gestodene e etinilestradiolo, l’attività inibitoria totale sulla PDE4 era aumentata del 17%. Non è necessario alcun aggiustamento della dose in pazienti che ricevono questi principi attivi. Non sono state osservate interazioni con salbutamolo, formoterolo, budesonide per via inalatoria e montelukast, digossina, warfarin, sildenafil e midazolam per via orale. La co-somministrazione di un antiacido (combinazione di idrossido di alluminio e idrossido di magnesio) non ha alterato l’assorbimento o la farmacocinetica di roflumilast o del suo N-ossido.

Scheda tecnica (RCP) Composizione:

Ogni compressa contiene 500 mcg di roflumilast. Eccipiente(i) con effetti noti: ogni compressa rivestita con film contiene 188,72 mg di lattosio (come monoidrato). Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.

Controindicazioni

Ipersensibilità al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1. Compromissione epatica moderata o grave (classe B o C Child-Pugh).

Posologia

Posologia Dose iniziale La dose iniziale raccomandata è una compressa di 250 mcg di roflumilast da assumere una volta al giorno, per 28 giorni. La dose iniziale è intesa a ridurre gli eventi avversi e l’interruzione della terapia da parte del paziente all’inizio della terapia, ma è una dose sub-terapeutica. Pertanto, la dose da 250 mcg deve essere usata solo come dose iniziale (vedere paragrafi 5.1. e 5.2). Dose di mantenimento Dopo 28 giorni di trattamento con la dose iniziale da 250 mcg , ai patienti deve essere somministrata una compressa di 500 mcg di roflumilast, da assumere una volta al giorno. Daxas 500 mcg potrebbe richiedere di essere assunto per diverse settimane per raggiungere il suo massimo effetto (vedere paragrafi 5.1 e 5.2). Daxas 500 mcg è stato utilizzato in studi clinici fino ad un anno, ed è inteso come terapia di mantenimento. Popolazioni speciali Anziani Non è necessario un aggiustamento della dose. Compromissione renale Non è necessario un aggiustamento della dose. Compromissione epatica I dati clinici con Daxas nei pazienti con moderata compromissione epatica classificata come classe A Child-Pugh sono insufficienti per raccomandare un aggiustamento della dose (vedere paragrafo 5.2) e conseguentemente in questi pazienti Daxas deve essere utilizzato con cautela. Pazienti con compromissione epatica moderata o grave classificata come classe B o C Child-Pugh non devono assumere Daxas (vedere paragrafo 4.3). Popolazione pediatrica Non esiste alcuna indicazione per un uso specifico di Daxas nella popolazione pediatrica (sotto i 18 anni) nell’indicazione BPCO. Modo di somministrazione Per uso orale. La compressa deve essere deglutita con acqua e presa ogni giorno alla stessa ora. La compressa può essere assunta con o senza cibo.

Avvertenze e precauzioni

Tutti i pazienti devono essere informati riguardo i rischi di Daxas e le precauzioni per l’uso sicuro e deve essere consegnata una scheda per il paziente prima di iniziare il trattamento con Daxas. Medicinali di soccorso Daxas non è indicato come medicinale di soccorso per risolvere broncospasmi acuti. Perdita di peso In studi ad 1 anno (M2-124, M2-125), una diminuzione di peso corporeo si è più frequentemente verificata nei pazienti trattati con roflumilast rispetto ai pazienti trattati con placebo. Dopo l’interruzione di roflumilast, la maggior parte dei pazienti ha recuperato il peso corporeo dopo 3 mesi. Il peso corporeo dei pazienti sottopeso deve essere controllato ad ogni visita. I pazienti devono essere avvertiti di controllare il proprio peso corporeo regolarmente. Nel caso di una perdita di peso inspiegata e clinicamente rilevante, l’assunzione di roflumilast deve essere sospesa e il peso corporeo deve essere ulteriormente controllato nel tempo. Situazioni cliniche particolari Data la mancanza d’esperienza relativa, il trattamento con roflumilast non deve essere iniziato o il trattamento esistente con roflumilast deve essere interrotto in pazienti con gravi malattie immunologiche (es. infezione da HIV, sclerosi multipla, lupus eritematoso, leucoencefalopatia multifocale progressiva), malattie infettive acute gravi, cancro (eccetto il carcinoma delle cellule basali), o in pazienti che sono in trattamento con medicinali immunosoppressori (es.: metotrexato, azatioprina, infliximab, etanercept, o corticosteroidi orali per trattamento a lungo termine; eccetto i corticosteroidi sistemici usati a breve termine). L’esperienza in pazienti con infezioni latenti come tubercolosi, epatite virale, infezioni virali da herpes ed herpes zoster è limitata. I pazienti con scompenso cardiaco congestizio (NYHA grado 3 e 4) non sono stati studiati e quindi il trattamento di questi pazienti non è raccomandato. Disturbi psichiatrici Roflumilast è associato con un aumentato rischio di disturbi psichiatrici quali insonnia, ansia, nervosismo e depressione. Rari casi di idea e comportamento suicida, incluso il suicidio, sono stati osservati in pazienti con o senza una storia evidente di depressione, di solito entro le prime settimane di trattamento (vedere paragrafo 4.8). I rischi e i benefici di iniziare o continuare il trattamento con roflumilast devono essere attentamente valutati se i pazienti riferiscono precedenti o esistenti sintomi psichiatrici o se viene proposto il trattamento concomitante con altri medicinali che possono causare effetti psichiatrici. L’uso di roflumilast non è raccomandato in pazienti con storia di depressione associata a idea o comportamento suicida. I pazienti e gli assistenti sanitari devono essere istruiti ad informare il medico prescrittore di qualsiasi cambiamento del comportamento o dell’umore e di ogni proposito suicida. Qualora i pazienti abbiano manifestato sintomi psichiatrici nuovi o in peggioramento, o vengano rilevati ideazione o tentativo di suicidio, è raccomandata l’interruzione del trattamento con roflumilast. Intollerabilità persistente Mentre reazioni avverse come diarrea, nausea, dolore addominale e cefalea si presentano principalmente entro le prime settimane di terapia e per la maggior parte si risolvono continuando il trattamento, il trattamento con roflumilast deve essere riconsiderato nel caso di intollerabilità persistente. Questo potrebbe essere il caso in popolazioni speciali che potrebbero avere una esposizione maggiore, come nelle femmine di razza nera, non fumatrici (vedere paragrafo 5.2) o nei pazienti trattati contemporaneamente con inibitori del CYP1A2/2C19/3A4 (come fluvoxamina e cimetidina) o l’inibitore del CYP1A2/3A4 enoxacina (vedere paragrafo 4.5). Peso corporeo <60 kg Il trattamento con roflumilast potrebbe comportare un maggior rischio di disturbi del sonno (principalmente insonnia) nei pazienti con peso corporeo iniziale <60 kg, dato l’incremento dell’attività inibitoria totale sulla PDE4 riscontrato in questi pazienti (vedere paragrafo 4.8). Teofillina Non ci sono dati clinici a sostegno del trattamento concomitante con teofillina per la terapia di mantenimento. Di conseguenza, il trattamento concomitante con teofillina non è raccomandato. Lattosio Daxas compresse contiene lattosio. I pazienti affetti da rari problemi ereditari di intolleranza al galattosio, da deficit di Lapp lattasi, o da malassorbimento di glucosio-galattosio non devono assumere questo medicinale.

Interazioni

Sono stati effettuati studi d’interazione solo negli adulti. Uno dei principali passaggi nel metabolismo di roflumilast è la N-ossidazione di roflumilast a roflumilast N-ossido da parte di CYP3A4 e CYP1A2. Sia roflumilast che roflumilast N-ossido hanno un’attività intrinseca di inibizione sulla fosfodiesterasi 4 (PDE4). Pertanto, in seguito alla somministrazione di roflumilast, l’inibizione totale sulla PDE4 è considerata essere l’effetto combinato di roflumilast e di roflumilast N-ossido. Studi di interazione con l’inibitore del CYP1A2/3A4 enoxacina e con gli inibitori del CYP1A2/2C19/3A4 cimetidina e fluvoxamina hanno evidenziato un aumento dell’attività inibitoria totale sulla PDE4 rispettivamente del 25%, 47% e 59%. La dose testata di fluvoxamina è stata di 50 mg. Una combinazione di roflumilast con questi principi attivi potrebbe portare ad un aumento dell’esposizione e ad una persistente intollerabilità. In questo caso, il trattamento con roflumilast deve essere riconsiderato (vedere paragrafo 4.4). La somministrazione di rifampicina quale induttore enzimatico del citocromo P450 ha comportato una riduzione dell’attività inibitoria totale sulla PDE4 di circa il 60%. Quindi, l’utilizzo di forti induttori enzimatici del citocromo P450 (es. fenobarbital, carbamazepina, fenitoina) può ridurre l’efficacia terapeutica di roflumilast. Quindi, il trattamento con roflumilast non è raccomandato in pazienti che assumono forti induttori enzimatici del citocromo P450. Gli studi di interazione clinica con inibitori del CYP3A4 eritromicina e ketoconazolo hanno mostrato incrementi del 9% dell’attività inibitoria totale sulla PDE4. La co-somministrazione di teofillina ha comportato un aumento dell’8% dell’attività inibitoria totale sulla PDE4 (vedere paragrafo 4.4). In uno studio di interazione con un contraccettivo orale contenente gestodene e etinilestradiolo, l’attività inibitoria totale sulla PDE4 era aumentata del 17%. Non è necessario alcun aggiustamento della dose in pazienti che ricevono questi principi attivi. Non sono state osservate interazioni con salbutamolo, formoterolo, budesonide per via inalatoria e montelukast, digossina, warfarin, sildenafil e midazolam per via orale. La co-somministrazione di un antiacido (combinazione di idrossido di alluminio e idrossido di magnesio) non ha alterato l’assorbimento o la farmacocinetica di roflumilast o del suo N-ossido.

Effetti indesiderati

Riassunto del profilo di sicurezza Negli studi clinici sulla BPCO, circa il 16% dei pazienti ha manifestato reazioni avverse con roflumilast (paragonato al 5% del placebo). Le reazioni avverse più comunemente riportate erano diarrea (5,9%), diminuzione di peso (3,4%), nausea (2,9%), dolore addominale (1,9%) e cefalea (1,7%). La maggior parte di queste reazioni avverse sono state lievi o moderate. Queste reazioni avverse si sono maggiormente manifestate durante le prime settimane di terapia e nella maggior parte dei casi si sono risolte con la prosecuzione del trattamento. Tabella delle reazioni avverse All’interno della tabella seguente, le reazioni avverse sono state catalogate con la classificazione di frequenza secondo MedDRA: Molto comune (≥1/10); comune (≥1/100, <1/10); non comune (≥1/1.000,<1/100); raro (≥1/10.000, <1/1.000); molto raro (<1/10.000), non nota (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili). All’interno di ogni gruppo di frequenza, le reazioni avverse sono presentate in ordine di gravità decrescente. Tabella 1. Reazioni avverse con roflumilast in studi clinici sulla BPCO e nell’esperienza post-marketing

Frequenza Classificazione per sistemi e organi	Comune	Non comune	Raro
Disturbi del sistema immunitario		Ipersensibilità	Angioedema
Patologie endocrine			Ginecomastia
Disturbi del metabolismo e della nutrizione	Peso diminuito, appetito ridotto
Disturbi psichiatrici	Insonnia	Ansia	Idea e comportamento suicida*, depressione, nervosismo, attacco di panico
Patologie del sistema nervoso	Cefalea	Tremore, vertigini, capogiro	Disgeusia
Patologie cardiache		Palpitazioni
Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche			Infezioni delle vie respiratorie (escluso Infezione polmonare)
Patologie gastrointestinali	Diarrea, nausea, dolore addominale	Gastrite, vomito, malattia da reflusso gastroesofageo, dispepsia	Ematochezia, stipsi
Patologie epatobiliari			Gamma- glutamiltransferasi aumentata, aspartato aminotransferasi (AST) aumentata
Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo		Eruzione cutanea	Orticaria
Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo		Spasmi muscolari e debolezza, mialgia, dolore dorsale	Creatinfosfochinasi (CPK) ematica aumentata
Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione		Malessere, astenia, stanchezza

Descrizione di reazioni avverse selezionate *Negli studi clinici e nell’esperienza post-marketing sono stati riportati rari casi di ideazione e comportamento suicidari, incluso il suicidio. I pazienti e gli assistenti sanitari devono essere istruiti ad informare il medico prescrittore di ogni ideazione suicidaria (vedere anche paragrafo 4.4). Altre popolazioni speciali Nello studio RO-2455-404-RD è stata osservata una maggiore incidenza di disturbi del sonno (principalmente insonnia) tra i pazienti di età ≥75 anni trattati con roflumilast rispetto a coloro che ricevevano placebo (3,9% vs 2,3%). L’incidenza osservata era maggiore anche nei pazienti di età inferiore a 75 anni trattati con roflumilast rispetto a coloro che ricevevano placebo (3,1% vs 2,0%). Nello studio RO-2455-404-RD è stata osservata una maggiore incidenza di disturbi del sonno (principalmente insonnia) tra i pazienti con peso corporeo al basale <60 kg trattati con roflumilast rispetto a coloro che ricevevano placebo (6,0% vs 1,7%). L’incidenza nei pazienti con peso corporeo al basale ≥60 kg trattati con roflumilast è stata del 2,5% rispetto al 2,2% di quelli trattati con placebo. Trattamento concomitante con antagonisti muscarinici a lunga durata d’azione (LAMA) Una maggiore incidenza di diminuzione del peso, riduzione dell’appetito, cefalea e depressione è stata osservata durante lo studio RO-2455-404-RD nei pazienti che assumevano roflumilast in concomitanza con antagonisti muscarinici a lunga durata d’azione (LAMA) e in co-somministrazione con corticosteroidi inalatori (ICS) e beta₂-agonisti a lunga durata d’azione (LABA) rispetto a coloro che sono stati trattati soltanto con roflumilast in concomitanza con ICS e LABA. La differenza di incidenza tra roflumilast e placebo è stata quantitativamente maggiore con il trattamento concomitante con LAMA per diminuzione del peso (7,2% vs 4,2%), riduzione dell’appetito (3,7% vs 2,0%), cefalea (2,4% vs 1,1%) e depressione (1,4% vs -0,3%). Segnalazione delle reazioni avverse sospette La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione riportato all’indirizzo http://www.agenziafarmaco.gov.it/content/come-segnalare-una-sospetta-reazione-avversa.

Gravidanza e allattamento

Donne in età fertile Alle donne in età fertile si deve raccomandare l’uso di un metodo efficace di contraccezione durante il trattamento. Roflumilast non è raccomandato in donne in età fertile che non usino misure contraccettive. Gravidanza I dati relativi all’uso di roflumilast in donne in gravidanza sono in numero limitato. Gli studi sugli animali hanno mostrato una tossicità riproduttiva (vedere paragrafo 5.3). Roflumilast non è raccomandato durante la gravidanza. Roflumilast ha dimostrato di attraversare la placenta in ratti in gravidanza. Allattamento Dati disponibili di farmacocinetica negli animali hanno dimostrato l’escrezione di roflumilast o dei suoi metaboliti nel latte. Non si può escludere un rischio per il lattante. Roflumilast non deve essere usato durante l’allattamento con latte materno. Fertilità In uno studio di spermatogenesi umana, roflumilast 500 mcg non ha avuto effetti sui parametri seminali o sugli ormoni riproduttivi durante il periodo di trattamento di 3 mesi e nei 3 successivi mesi dopo la fine del trattamento.

Conservazione

Questo medicinale non richiede alcuna condizione particolare di conservazione.