| ATC: L01XC21 | Descrizione tipo ricetta: OSP - USO OSPEDALIERO |
Presenza Glutine:
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| Classe 1: H | Forma farmaceutica: SOLUZIONE PER INFUSIONE CONC |
Presenza Lattosio:
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Carcinoma gastrico Cyramza in associazione a paclitaxel è indicato per il trattamento di pazienti adulti con carcinoma gastrico avanzato o con adenocarcinoma della giunzione gastro-esofagea in progressione di malattia dopo precedente chemioterapia con platino e fluoropirimidine (vedere paragrafo 5.1). Cyramza in monoterapia è indicato per il trattamento di pazienti adulti con carcinoma gastrico avanzato o con adenocarcinoma della giunzione gastro-esofagea in progressione di malattia dopo precedente chemioterapia con platino o fluoropirimidine, per i quali il trattamento in associazione a paclitaxel non è appropriato (vedere paragrafo 5.1). Carcinoma del colon-retto Cyramza in associazione a FOLFIRI (irinotecan, acido folinico e 5-fluorouracile) è indicato per il trattamento di pazienti adulti con carcinoma del colon-retto metastatico (mCRC) in progressione di malattia durante o dopo precedente terapia con bevacizumab, oxaliplatino e fluoropirimidina. Carcinoma del Polmone Non a Piccole Cellule Cyramza in associazione a docetaxel è indicato per il trattamento di pazienti adulti con carcinoma del polmone non a piccole cellule localmente avanzato o metastatico in progressione di malattia dopo precedente chemioterapia con platino. Carcinoma epatocellulare Cyramza in monoterapia è indicato per il trattamento di pazienti adulti con carcinoma epatocellulare avanzato o non resecabile che abbiano una concentrazione di alfa-fetoproteina nel sangue (AFP) ≥ 400 ng/ml e che siano stati precedentemente trattati con Sorafenib.
Scheda tecnica (RCP) Eccipienti:
Non sono state osservate interazioni farmacologiche tra ramucirumab e paclitaxel. La farmacocinetica di paclitaxel non è stata modificata quando è stato somministrato in associazione a ramucirumab e la farmacocinetica di ramucirumab non è stata alterata quando è stato somministrato in associazione a paclitaxel. La farmacocinetica di irinotecan e del suo metabolita attivo, SN-38, non è stata alterata quando somministrato in associazione a ramucirumab. La farmacocinetica di docetaxel non è stata alterata quando somministrato in associazione a ramucirumab.
Scheda tecnica (RCP) Composizione:
Ogni ml di concentrato per soluzione per infusione contiene 10 mg di ramucirumab. Ogni flaconcino da 10 mL contiene 100 mg di ramucirumab. Ogni flaconcino da 50 mL contiene 500 mg di ramucirumab. Ramucirumab è un anticorpo monoclonale umano IgG1 prodotto con la tecnica del DNA ricombinante nelle cellule murine (NS0). Eccipiente con effetto noto Ogni flaconcino da 10 mL contiene circa 17 mg di sodio. Ogni flaconcino da 50 mL contiene circa 85 mg di sodio. Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.
Controindicazioni
Ipersensibilità al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1. Per i pazienti con NSCLC, ramucirumab è controindicato quando il tumore presenti cavitazioni o coinvolga i grossi vasi sanguigni (vedere paragrafo 4.4).
Posologia
La terapia con ramucirumab deve essere iniziata e condotta con la supervisione di medici esperti in oncologia. Posologia Carcinoma gastrico e adenocarcinoma della giunzione gastro-esofagea Cyramza in associazione con paclitaxel La dose raccomandata di ramucirumab è 8 mg/kg da somministrare nei giorni 1 e 15 di un ciclo di 28 giorni, prima dell’infusione di paclitaxel. La dose raccomandata di paclitaxel è 80 mg/m² somministrati mediante infusione endovenosa in circa 60 minuti nei giorni 1, 8 e 15 di un ciclo di 28 giorni. Prima di ogni infusione di paclitaxel, i pazienti devono avere effettuato un esame emocromocitometrico con formula ed un esame ematochimico per valutare la funzionalità epatica. I criteri che devono essere soddisfatti prima di ogni infusione di paclitaxel sono riportati in Tabella 1. Tabella 1: criteri che devono essere soddisfatti prima di ogni somministrazione di paclitaxel
| Criteri | |
| Neutrofili | Giorno 1: ≥1.5 per 109/L |
| Giorni 8 e 15: ≥1.0 per 109/L | |
| Piastrine | Giorno 1: ≥100 per 109/L |
| Giorni 8 e 15: ≥75 per 109/L | |
| Bilirubina | ≤1.5 per il limite superiore di normalità (Upper Limit of Normal - ULN) |
| Aspartato aminotransferasi (AST)/Alanina aminotransferasi (ALT) | Assenza di metastasi epatiche: ALT/AST ≤3 per ULN |
| Metastasi epatiche: ALT/AST ≤5 per ULN |
| Criteri | |
| Neutrofili | ≥1.5 x 109/L |
| Piastrine | ≥100 x 109/L |
| Chemioterapia correlata alla tossicità gastrointestinale | ≤ Grado 1 [Criteri di terminologia comune per gli eventi avversi del National Cancer Institute (NCI CTCAE)] |
| Dose iniziale di ramucirumab: | Prima riduzione della dose a: | Seconda riduzione della dose a: |
| 8 mg/kg | 6 mg/kg | 5 mg/kg |
| 10 mg/kg | 8 mg/kg | 6 mg/kg |
| componentea di FOLFIRI | Livello di dose | |||
| Dose iniziale | -1 | -2 | -3 | |
| Irinotecan | 180 mg/m² | 150 mg/m² | 120 mg/m² | 100 mg/m² |
| 5-FU in bolo | 400 mg/m² | 200 mg/m² | 0 mg/m² | 0 mg/m² |
| 5-FU in infusione | 2.400 mg/m² oltre le 46-48 ore | 2.000 mg/m² oltre le 46-48 ore | 1.600 mg/m² oltre le 46-48 ore | 1.200 mg/m² oltre le 46-48 ore |
| Reazione Avversa | Grado NCI CTCAE | Modifica della dose al giorno 1 del ciclo a seguito della comparsa di reazione avversa al farmaco | |
| Diarrea | 2 | Se la diarrea è migliorata al Grado ≤1, ridurre di 1 livello la dose di 5-FU. Per una diarrea ricorrente di Grado 2, ridurre di 1 livello la dose di 5-FU e di irinotecan. | |
| 3 | Se la diarrea è migliorata al Grado ≤1, ridurre di 1 livello la dose di 5-FU e di irinotecan. | ||
| 4 | Se la diarrea è migliorata al Grado ≤1, ridurre di 2 livelli la dose di 5-FU e di irinotecan. Se la diarrea di Grado 4 non migliora al Grado ≤1, sospendere il 5-FU e l’irinotecan per un massimo di 28 * giorni fino alla risoluzione al Grado ≤1. | ||
| Neutropenia o Trombocitopenia | I criteri ematologici riportati in Tabella 2 sono soddisfatti | I criteri ematologici riportati in Tabella 2 non sono soddisfatti | |
| 2 | Nessuna modifica della dose. | Ridurre di 1 livello la dose di 5-FU e di irinotecan. | |
| 3 | Ridurre di 1 livello la dose di 5-FU e di irinotecan. | Rinviare il 5-FU e l’irinotecan per un massimo di 28 giorni fino alla risoluzione * al Grado ≤1, quindi ridurre di 1 livello la dose di 5-FU e di irinotecan. | |
| 4 | Ridurre di 2 livelli la dose di 5-FU e di irinotecan. | Rinviare il 5-FU e l’irinotecan per un massimo di 28 giorni fino alla risoluzione * al Grado ≤1, quindi ridurre di 2 livelli la dose di 5-FU e di irinotecan. | |
| Stomatite/Mucosite | 2 | Se la stomatite/mucosite è migliorata al Grado ≤1, ridurre di 1 livello la dose di 5-FU. Per una stomatite ricorrente di Grado 2, ridurre di 2 livelli la dose di 5-FU. | |
| 3 | Se la stomatite/mucosite è migliorata al Grado ≤1, ridurre di 1 livello la dose di 5-FU. Se la stomatite/mucosite di Grado 3 non migliora al Grado ≤1, rinviare il 5-FU per un massimo di 28 giorni fino alla risoluzione al Grado * ≤1, quindi ridurre di 2 livelli la dose di 5-FU. | ||
| 4 | Sospendere il 5-FU per un massimo di 28* giorni fino alla risoluzione al Grado ≤1, quindi ridurre di 2 livelli la dose di 5-FU. | ||
| Neutropenia febbrile | I criteri ematologici riportati in Tabella 2 sono soddisfatti e la febbre è risolta | I criteri ematologici riportati in Tabella 2 non sono soddisfatti e la febbre è risolta | |
| Ridurre di 2 livelli la dose di 5FU e di irinotecan. | Rinviare il 5-FU e irinotecan per un massimo di 28 giorni fino alla * risoluzione al Grado ≤1, quindi ridurre di 2 livelli la dose di 5-FU e di irinotecan. Considerare l’uso di un fattore stimolante la colonia prima del ciclo successivo. | ||
Avvertenze e precauzioni
Tracciabilità Al fine di migliorare la tracciabilità dei medicinali biologici, il nome e il numero di lotto del medicinale somministrato devono essere chiaramente registrati Eventi tromboembolici arteriosi Gravi, talvolta fatali, eventi tromboembolici arteriosi (Arterial Thromboembolic Events - ATE) inclusi infarto del miocardio, arresto cardiaco, ictus cerebrale e ischemia cerebrale sono stati riportati negli studi clinici. Ramucirumab deve essere definitivamente sospeso nei pazienti che presentano un grave ATE (vedere paragrafo 4.2). Perforazioni gastrointestinali Ramucirumab svolge un’azione antiangiogenica e può aumentare il rischio di perforazioni gastrointestinali. Casi di perforazione gastrointestinale sono stati riportati in pazienti trattati con ramucirumab. Ramucirumab deve essere definitivamente sospeso nei pazienti che presentano perforazioni gastrointestinali (vedere paragrafo 4.2). Grave sanguinamento Ramucirumab svolge un’azione antiangiogenica e può aumentare il rischio di grave sanguinamento. Ramucirumab deve essere definitivamente sospeso nei pazienti che presentano sanguinamento di Grado 3 o 4 (vedere paragrafo 4.2). L’esame emocromocitometrico ed i parametri della coagulazione devono essere monitorati nei pazienti con condizioni che predispongono al sanguinamento, e in quelli trattati con anticoagulanti o in concomitanza con altri medicinali che aumentano il rischio di sanguinamento. Per i pazienti con HCC con evidenza di ipertensione portale o precedente storia di sanguinamento da varici esofagee, lo screening ed il trattamento di varici esofagee dovrebbero essere effettuati secondo lo standard di cura prima di iniziare il trattamento con ramucirumab. Grave emorragia gastrointestinale, inclusi casi ad esito fatale sono stati riportati in pazienti con carcinoma gastrico trattato con ramucirumab in associazione a paclitaxel, e in pazienti con mCRC trattati con ramucirumab in associazione a FOLFIRI. Emorragia polmonare in pazienti con NSCLC I pazienti con istologia squamosa sono a maggior rischio di sviluppare un grave sanguinamento polmonare; tuttavia, nessuna emorragia polmonare superiore al Grado 5 è stata osservata nei pazienti con istologia squamosa trattati con ramucirumab nello studio REVEL. I pazienti con NSCLC con recente sanguinamento polmonare (> 2,5 mL o con sangue rosso vivo) così come i pazienti con evidenza di tumore con presenza di cavitazione già in fase iniziale, indipendentemente dal tipo istologico, o quelli con qualsiasi evidenza di tumore infiltrante o coinvolgente i vasi sanguigni di maggiore calibro sono stati esclusi dagli studi clinici (vedere paragrafo 4.3). I pazienti con NSCLC che ricevono un qualsiasi tipo di terapia anticoagulante e/o una terapia cronica con medicinali anti-infiammatori non steroidei o anti-piastrinici sono stati esclusi dallo studio clinico REVEL. È stato consentito l’uso dell’aspirina fino a dosi di 325 mg al giorno (vedere paragrafo 5.1). Reazioni correlate all’infusione Reazioni correlate all'infusione sono state riportate negli studi clinici con ramucirumab. La maggior parte degli eventi si è verificata durante o dopo una prima o una seconda infusione di ramucirumab. I pazienti devono essere monitorati durante l'infusione per i segni di ipersensibilità. I sintomi hanno incluso rigidità/tremori, mal di schiena/spasmi, dolore toracico e/o costrizione toracica, brividi, vampate, dispnea, respiro sibilante, ipossia e parestesia. Nei casi più gravi i sintomi hanno incluso broncospasmo, tachicardia sopraventricolare e ipotensione. Ramucirumab deve essere immediatamente e definitivamente sospeso nei pazienti che presentano una IRR di Grado 3 o 4 (vedere paragrafo 4.2). Ipertensione Una maggiore incidenza di ipertensione grave è stata riportata nei pazienti trattati con ramucirumab rispetto al placebo. Nella maggior parte dei casi l'ipertensione è stata gestita con un trattamento antipertensivo standard. I pazienti con ipertensione non controllata sono stati esclusi dagli studi clinici: il trattamento con ramucirumab in questi pazienti non deve essere iniziato finché la loro ipertensione preesistente non è controllata. Nei pazienti trattati con ramucirumab la pressione sanguigna deve essere monitorata. Ramucirumab deve essere temporaneamente sospeso in presenza di ipertensione grave fino a quando risulta controllata con un massimo di 3 medicinali. Ramucirumab deve essere definitivamente sospeso quando l’ipertensione clinicamente significativa non può essere controllata con una terapia antipertensiva (vedere paragrafo 4.2). Compromissione della guarigione delle ferite L'impatto di ramucirumab non è stato valutato nei pazienti con gravi ferite o nei quali ne sia compromessa la guarigione. In uno studio condotto su animali, ramucirumab non ha compromesso la guarigione della ferita. Tuttavia, dal momento che ramucirumab svolge un’azione antiangiogenica e può potenzialmente influenzare negativamente la guarigione delle ferite, il trattamento con ramucirumab deve essere sospeso per almeno 4 settimane prima di un intervento chirurgico programmato. La decisione di riprendere la terapia con ramucirumab dopo l'intervento chirurgico deve essere basata sulla valutazione clinica di un’adeguata guarigione della ferita. Se durante la terapia un paziente presenta complicazioni per la guarigione della ferita, ramucirumab deve essere sospeso fino a quando la ferita è completamente guarita (vedere paragrafo 4.2). Compromissione epatica Ramucirumab deve essere usato con cautela in pazienti con grave cirrosi epatica (classificazione di ChildPugh B o C), cirrosi con encefalopatia epatica, ascite clinicamente significativa dovuta a cirrosi, o sindrome epato-renale. I dati di efficacia e sicurezza in questi pazienti sono molto limitati. Ramucirumab, in questi pazienti, deve essere utilizzato solo se i potenziali benefici del trattamento sono ritenuti essere superiori al potenziale rischio di una progressiva compromissione epatica. Nei pazienti con HCC, il tasso di encefalopatia epatica è risultato più alto nei pazienti trattati con Ramucirumab rispetto ai pazienti trattai con placebo (si veda la sezione 4.8). I pazienti devono essere monitorati per segni clinici e sintomi di encefalopatia epatica. Ramucirumab deve essere sospeso definitivamente in caso di encefalopatia epatica o sindrome epatorenale (si veda sezione 4.2). Fistole I pazienti possono essere maggiormente a rischio per lo sviluppo di fistole quando trattati con Cyramza. Il trattamento con ramucirumab deve essere sospeso nei pazienti che sviluppano fistole (vedere paragrafo 4.2). Proteinuria Un’aumentata incidenza di proteinuria è stata riportata nei pazienti che ricevono ramucirumab in confronto a quelli con placebo. Durante la terapia con ramucirumab i pazienti devono essere monitorati per lo sviluppo o il peggioramento della proteinuria. Se usando una striscia reattiva urinaria le proteine nelle urine risultano ≥2+, deve essere eseguita una raccolta delle urine nell’arco delle 24 ore. La terapia con ramucirumab deve essere temporaneamente sospesa se la proteinuria è ≥2 g/24 ore. Una volta che la proteinuria torna a valori <2 g/24 ore, il trattamento deve essere ripreso con una dose ridotta. Si raccomanda una seconda riduzione della dose se si ripresenta una proteinuria ≥2 g/24 ore. La terapia con ramucirumab deve essere definitivamente sospesa se la proteinuria è >3 g/24 ore o in caso di sindrome nefrosica (vedere paragrafo 4.2). Stomatite Un aumento dell'incidenza di stomatite è stata riportata nei pazienti trattati con ramucirumab in associazione a chemioterapia rispetto ai pazienti trattati con placebo più chemioterapia. Se compare una stomatite deve essere effettuato immediatamente un trattamento sintomatico. Compromissione renale Sono disponibili pochi dati di sicurezza nei pazienti con grave compromissione renale (clearance della creatinina 15-29 mL/min) trattati con ramucirumab (vedere paragrafi 4.2 e 5.2). Pazienti anziani con NSCLC Nei pazienti che ricevono ramucirumab associato a docetaxel per il trattamento del NSCLC avanzato in progressione di malattia dopo chemioterapia con platino (vedere paragrafo 5.1) è stata osservata una tendenza ad una minore efficacia con l’aumentare dell’età. Le comorbidità associate con l’età avanzata, le condizioni generali e la tollerabilità alla chemioterapia devono pertanto essere attentamente valutate prima di iniziare il trattamento nei soggetti anziani (vedere paragrafo 4.2 e 5.1). Dieta povera di sodio Ogni flaconcino da 10 mL contiene meno di 1 mmol (23 mg) di sodio, cioè essenzialmente ‘senza sodio’. Ogni flaconcino da 50 mL contiene approssimativamente 85 mg di sodio. Questo equivale approssimativamente al 4% dell'assunzione massima giornaliera raccomandata dall'OMS che corrisponde a 2 g di sodio per un adulto.
Interazioni
Non sono state osservate interazioni farmacologiche tra ramucirumab e paclitaxel. La farmacocinetica di paclitaxel non è stata modificata quando è stato somministrato in associazione a ramucirumab e la farmacocinetica di ramucirumab non è stata alterata quando è stato somministrato in associazione a paclitaxel. La farmacocinetica di irinotecan e del suo metabolita attivo, SN-38, non è stata alterata quando somministrato in associazione a ramucirumab. La farmacocinetica di docetaxel non è stata alterata quando somministrato in associazione a ramucirumab.
Effetti indesiderati
Riassunto del profilo di sicurezza Le reazioni avverse più gravi associate al trattamento con ramucirumab (in monoterapia o in combinazione con chemioterapia citotossica) sono state: Perforazione gastrointestinale (vedere paragrafo 4.4) Grave emorragia gastrointestinale (vedere paragrafo 4.4) Eventi tromboembolici arteriosi (vedere paragrafo 4.4) Le reazioni avverse più comuni osservate nei pazienti trattati con ramucirumab sono state: neutropenia, affaticamento/astenia, leucopenia, epistassi, diarrea e stomatite. Tabella delle reazioni avverse Le tabelle 6 e 7 riportate di seguito elencano le reazioni avverse al farmaco (ADRs) derivanti da studi clinici di fase III, controllati con placebo e associati a ramucirumab utilizzato sia in monoterapia per il trattamento del carcinoma gastrico e dell’epatocarcinoma, sia in combinazione con differenti regimi chemioterapici per il trattamento del carcinoma gastrico, colon-rettale e polmonare non a piccole cellule. Le ADRs sono elencate di seguito in base alla classificazione secondo MedDRA per sistemi e organi. La seguente convenzione è stata usata per la classificazione della frequenza: Molto comune (≥1/10) Comune (≥1/100, <1/10) Non comune (≥1/1.000, <1/100) Raro (≥1/10.000, <1/1.000) Molto raro (<1/10.000) All'interno di ogni gruppo di frequenza, le ADR sono riportate in ordine di gravità decrescente. Tabella 6 - Reazioni averse al medicinale riportate nei pazienti trattati con ramucirumab come monoterapia in studi clinici di fase 3 (REGARD, REACH 2 e REACH in pazienti con alfa fetoproteina ≥ 400 ng/ml)
| Classificazione per sistemi e organi (MedDRA) | Molto Comune | Comune | Non Comune |
| Disturbi del Sistema sanguigno e linfatico | Trombocitopeniaa | Neutropeniaa | |
| Disturbi del metabolismo e della nutrizione | Ipocaliemiaa,b, Iposodiemiaa, Ipoalbuminemiaa | ||
| Disturbi del sistema nervoso centrale | Mal di testa | Encefalopatia epaticac | |
| Patologie vascolari | Ipertensionea,d | Eventi arteriosi tromboembolicia | |
| Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche | Epistassi | ||
| Patologie gastrointestinali | Dolore addominalea,e, Diarrea | Ostruzione intestinalea | Perforazione gastrointestinalea |
| Patologie della pelle e disordini ai tessuti sottocutanei | Rasha | ||
| Patologie renali e urinarie | Proteinuriaa,f | ||
| Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione | Edema periferico | Reazione correlata all’infusionea |
| Classificazione per sistemi e organi (MedDRA) | Molto Comune | Comune |
| Infezioni e infestazioni | Sepsia,b | |
| Disturbi del Sistema sanguigno e linfatico | Neutropeniaa, Leucopeniaa,c, Trombocitopeniaa | Neutropenia febbriled |
| Disturbi del metabolismo e della nutrizione | Ipoalbuminaemiaa, Iponatraemiaa | |
| Disturbi vascolari | Ipertensionea,e | |
| Disturbi respiratori, toracici e mediastinici | Epistassi | |
| Disturbi gastrointestinali | Stomatiti, Diarrea | Eventi di emorragia gastrointestinalea,f, Perforazione gastrointestinalea |
| Disturbi della pelle e del tessuto sottocutaneo | Eritrodisestesia palmare-plantareg | |
| Disturbi renali ed urinari | Proteinuriaa,h | |
| Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione | Faticaa,i, Infiammazione della mucosad, Edema periferico |
Gravidanza e allattamento
Donne in età fertile/Contraccezione nelle donne Le donne in età fertile devono essere avvisate di evitare la gravidanza mentre sono in trattamento con Cyramza e devono essere informate del potenziale pericolo per la gravidanza e per il feto. Le donne in età fertile devono utilizzare misure contraccettive efficaci durante il trattamento e fino a 3 mesi dopo l'ultima dose di ramucirumab. Gravidanza Non ci sono dati sull’uso di ramucirumab nelle donne in gravidanza. Gli studi effettuati sull’animale sono insufficienti per quanto riguarda la tossicità riproduttiva (vedere paragrafo 5.3). Poiché l'angiogenesi è fondamentale per il mantenimento della gravidanza e dello sviluppo fetale, l'inibizione dell'angiogenesi dopo somministrazione di ramucirumab può provocare effetti avversi sulla gravidanza, inclusi effetti sul feto. Cyramza deve essere utilizzato solo se il potenziale beneficio per la madre giustifica il potenziale rischio durante la gravidanza. Se la paziente risultasse in stato di gravidanza durante il trattamento con ramucirumab, deve essere informata del potenziale rischio per il mantenimento della gravidanza e del rischio per il feto. Cyramza non è raccomandato durante la gravidanza e in donne in età fertile che non usano misure contraccettive. Allattamento Non è noto se ramucirumab venga escreto nel latte umano. Si ritiene che l'escrezione nel latte e l'assorbimento per via orale sia ridotto. Poiché non può essere escluso un rischio per i neonati/lattanti allattati al seno, l'allattamento con latte materno deve essere sospeso durante il trattamento con Cyramza e per almeno 3 mesi dopo l'ultima dose. Fertilità Non ci sono dati sugli effetti di ramucirumab sulla fertilità nell’uomo. Sulla base di studi sugli animali è probabile che la fertilità femminile sia compromessa durante il trattamento con ramucirumab (vedere paragrafo 5.3).
Conservazione
Conservare in frigorifero (2°C - 8°C). Non congelare. Tenere il flaconcino nell’imballaggio esterno per proteggere il medicinale dalla luce. Per le condizioni di conservazione dopo la diluizione del medicinale, vedere paragrafo 6.3.