| ATC: J05AP01 | Descrizione tipo ricetta: RNRL - LIMITATIVA NON RIPETIB. |
Presenza Glutine:
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| Classe 1: A | Forma farmaceutica: COMPRESSE RIVESTITE |
Presenza Lattosio:
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Copegus è indicato in combinazione con altri medicinali per il trattamento dell’epatite cronica C.
Scheda tecnica (RCP) Eccipienti:
Studi di interazione sono stati eseguiti con ribavirina in associazione con peginterferone alfa-2a, interferone alfa-2b e antiacidi. Le concentrazioni di ribavirina sono simili se la ribavirina viene somministrata da sola o in associazione con interferone alfa-2b o peginterferone alfa-2a. Una possibilità di interazioni può persistere fino a 2 mesi (5 emivite per la ribavirina) dopo il termine della terapia con Copegus a causa della sua lunga emivita. I risultati di studi in vitro mediante preparati di microsomi di fegato di uomo e di ratto non hanno indicato alcun metabolismo della ribavirina mediato dal sistema enzimatico del citocromo P450. La ribavirina non inibisce gli enzimi del citocromo P450. Non vi sono prove fornite da studi di tossicità che la ribavirina induca gli enzimi epatici. Pertanto vi è una minima possibilità di interazioni basate sul sistema enzimatico P450. Antiacidi: La biodisponibilità di 600 mg di ribavirina era diminuita dalla contemporanea somministrazione di un antiacido contenente magnesio, alluminio e meticone; l’AUCtf diminuiva del 14%. È possibile che la minore biodisponibilità in questo studio fosse dovuta al ritardato transito della ribavirina o al pH modificato. Questa interazione non è considerata clinicamente rilevante. Analoghi nucleosidici: È stato dimostrato che in vitro la ribavirina inibisce la fosforilazione della zidovudina e della stavudina. Non si conosce il significato clinico di questi risultati. Tuttavia questi risultati in vitro indicano la possibilità che l’impiego clinico concomitante di Copegus con zidovudina o stavudina potrebbe determinare un aumento della viremia plasmatica dell’HIV. Pertanto, si raccomanda di controllare attentamente i livelli plasmatici di HIV-RNA in pazienti trattati con Copegus contemporaneamente ad uno di questi due farmaci. Se i livelli di HIV-RNA aumentano, deve essere riesaminato l’impiego di Copegus in concomitanza con inibitori della trascrittasi inversa. Didanosina (ddI): La somministrazione concomitante di ribavirina e didanosina non è raccomandata. L’esposizione alla didanosina o al suo metabolita attivo (dideossiadenosina 5’-trifosfato) risulta incrementata in vitro quando la didanosina è somministrata in concomitanza con la ribavirina. In associazione all’uso della ribavirina sono stati riferiti casi di insufficienza epatica letale, neuropatia periferica, pancreatite e iperlattatemia/acidosi lattica sintomatiche. Azatioprina: La ribavirina può interferire con il metabolismo dell’azatioprina, in virtù del suo effetto inibitorio sulla inosin-monofosfato deidrogenasi. Tale interferenza può portare ad un accumulo di 6-metiltionosina monofosfato (6-MTIMP), che è stata associata a mielotossicità in pazienti trattati con azatioprina. L’utilizzo concomitante di Copegus, interferone pegilato alfa-2a e azatioprina deve essere evitato. In casi individuali, nei quali il beneficio di somministrare contemporaneamente Copegus e azatioprina giustifica il rischio potenziale, si raccomanda di effettuare, durante la somministrazione dell’azatioprina, dei controlli ravvicinati dei parametri ematologici in modo da individuare i segni di mielotossicità e quindi interrompere il trattamento con entrambi i farmaci (vedere paragrafo 4.4). Pazienti con co-infezione da HIV-HCV In un sottostudio di farmacocinetica della durata di 12 settimane, volto a esaminare l’effetto della ribavirina sulla fosforilazione intracellulare di alcuni inibitori nucleosidici della trascrittasi inversa (lamivudina e zidovudina o stavudina), non sono emersi segni evidenti di interazione farmacologica in 47 pazienti con co-infezione da HIV-HCV. In considerazione però dell’elevata variabilità, gli intervalli di confidenza sono stati molto ampi. Sull’esposizione plasmatica alla ribavirina non è sembrata influire la concomitante somministrazione di inibitori nucleosidici della trascrittasi inversa (NRTI). È stato riportato un peggioramento dell’anemia dovuto alla ribavirina quando la zidovudina è parte del regime utilizzato per trattare l’HIV, sebbene l’esatto meccanismo debba ancora essere chiarito. L’uso concomitante di ribavirina e zidovudina non è raccomandato a causa di un aumentato rischio di anemia (vedere paragrafo 4.4). Occorre prendere in considerazione la possibilità di sostituire la zidovudina in un regime di associazione ART se questo è già in corso. Questo è particolarmente importante in pazienti con anamnesi di anemia indotta da zidovudina.
Scheda tecnica (RCP) Composizione:
Ciascuna compressa rivestita con film contiene 400 mg di ribavirina. Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.
Controindicazioni
Copegus è controindicato nei seguenti casi: - ipersensibilità alla ribavirina o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1; - donne in gravidanza (vedere paragrafo 4.4). Copegus non deve essere iniziato fino a quando non sia stato ottenuto un test di gravidanza negativo immediatamente prima di iniziare la terapia; - donne che allattano (vedere paragrafo 4.6); - anamnesi di malattia cardiaca grave preesistente, comprese le malattie cardiache instabili o non controllate, nei sei mesi precedenti; - emoglobinopatie (ad es. talassemia, anemia a cellule falciformi); Leggere anche l’RCP dei medicinali impiegati in combinazione con Copegus per le relative controindicazioni di quei prodotti.
Posologia
Il trattamento deve essere iniziato e monitorato da un medico con esperienza nel trattamento dell’epatite cronica C. Leggere il Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto (RCP) dei medicinali usati in combinazione con Copegus per il trattamento dell’epatite C. Modo di somministrazione Le compresse rivestite con film di Copegus vengono somministrate per via orale in due dosi frazionate a stomaco pieno (al mattino e alla sera). A causa del potenziale teratogeno della ribavirina, le compresse non devono essere rotte o schiacciate. Dal momento che Copegus è disponibile in compresse da 200 mg, non è necessario dividere o tagliare a metà le compresse da 400 mg. Posologia Dose da somministrare La dose di Copegus è calcolata in base al peso corporeo e al genotipo virale del paziente, nonché al medicinale usato in associazione (vedere Tabella 1). Le compresse di Copegus devono essere somministrate giornalmente per via orale in due dosi frazionate a stomaco pieno (mattino e sera).
| Tabella 1. Raccomandazioni per la posologia di Copegus in base al medicinale usato in associazione | ||
| Medicinale usato in associazione | Dose giornaliera di Copegus | Numero di compresse da 200/400mg |
| Antivirali ad azione diretta (Direct Acting Antivirals, DAA) | <75 kg = 1000 mg | 5 da 200 mg (2 al mattino, 3 alla sera) |
| =>75 kg = 1200 mg | ||
| 6 da 200 mg (3 al mattino, 3 alla sera) | ||
| Peginterferone alfa-2a con DAA | <75 kg = 1000 mg | 5 da 200 mg (2 al mattino, 3 alla sera) |
| =>75 kg = 1200 mg | 6 da 200 mg (3 al mattino, 3 alla sera) | |
| Peginterferone alfa-2a senza DAA | Genotipo 2/3 naive al trattamento | 4 da 200 mg (2 al mattino, 2 alla sera) oppure 2 da 400 mg (1 al mattino, 1 alla sera) |
| Genotipo 2/3/4 con co-infezione da HIV | ||
| 800 mg | ||
| Genotipo 1/4 | 5 da 200 mg (2 al mattino, 3 alla sera) | |
| Genotipo 2/3 con precedenti esperienze di trattamento | ||
| Genotipo 1 con co-infezione da HIV | ||
| <75 kg = 1000 mg | ||
| 6 da 200 mg (3 al mattino, 3 alla sera) | ||
| =>75 kg = 1200 mg | ||
| Interferone alfa-2a senza DAA | <75 kg = 1000 mg | 5 da 200 mg (2 al mattino, 3 alla sera) |
| =>75 kg = 1200 mg | 6 da 200 mg (3 al mattino, 3 alla sera) | |
| Peginterferone alfa-2b con o senza DAA | <65 kg = 800 mg | 4 da 200 mg (2 al mattino, 2 sera) oppure 2 da 400 mg (1 al mattino, 1 alla sera) |
| 65-80 kg = 1000 mg | 5 (2 al mattino, 3 alla sera) | |
| 81-105 kg= 1200 mg | 6 (3 al mattino, 3 alla sera) | |
| >105 kg= 1400 mg | 7 (3 al mattino, 4 alla sera) | |
| Tabella 2 Linee-guida sulla modifica della dose per la gestione dell’anemia insorta durante il trattamento | ||
| Valori di laboratorio | Ridurre la dose di Copegus a [1] [2] se: | Sospendere Copegus se: |
| Emoglobina in pazienti non cardiopatici | <10 g/dl | <8,5 g/dl |
| Emoglobina: pazienti con anamnesi di cardiopatia stabile | diminuzione ≥ 2 g/dl dell’emoglobina ad intervalli di 4 settimane durante il trattamento (riduzione permanente della dose) | <12 g/dl nonostante 4 settimane a dose ridotta |
| Tabella 3 Modifiche posologiche in presenza di compromissione renale | |
| Clearance della creatinina | Dose di Copegus (giornaliera) |
| Da 30 a 50 ml/minuto | Alternanza delle dosi, 200 mg e 400 mg a giorni alterni |
| Inferiore a 30 ml/minuto | 200 mg al giorno |
| Emodialisi | 200 mg al giorno |
Avvertenze e precauzioni
L’uso di Copegus in monoterapia deve essere evitato. Terapia di associazione con ribavirina e interferone (pegilato) alfa Le reazioni avverse gravi correlate alla terapia di combinazione con ribavirina e interferone (pegilato) alfa sono diverse e comprendono: - eventi avversi gravi di tipo psichiatrico e a carico del sistema nervoso centrale (quali depressione, ideazione suicidaria, tentativo di suicidio, comportamento aggressivo, ecc.); - disturbi oculari gravi; - patologie dentali e periodontali; - inibizione della crescita nei bambini e negli adolescenti, condizione che può essere irreversibile in alcuni pazienti. Leggere l’RCP dell’interferone (pegilato) alfa per le informazioni sulle raccomandazioni relative al monitoraggio e alla gestione di queste reazioni avverse prima di iniziare la terapia. Rischio teratogeno: Vedere paragrafo 4.6. Prima di iniziare il trattamento con ribavirina, il medico deve informare in maniera approfondita la paziente del rischio teratogeno della ribavirina, della necessità di una contraccezione efficace e continua, della possibilità che i metodi contraccettivi possano fallire e delle possibili conseguenze della gravidanza qualora si dovesse verificare durante il trattamento con ribavirina. Per il monitoraggio della gravidanza tramite test di laboratorio fare riferimento alla sezione Esami di laboratorio. Cancerogenicità: La ribavirina è risultata mutagena in alcuni test di genotossicità in vivo ed in vitro. Non si può escludere un potenziale effetto cancerogeno della ribavirina (vedere paragrafo 5.3). Emolisi e sistema cardiovascolare: È stata osservata una diminuzione dei livelli di emoglobina fino a <10 g/dl fin nel 15% dei pazienti trattati per 48 settimane con 1000/1200 mg di Copegus in associazione con peginterferone alfa-2a e fino al 19% dei pazienti trattati con Copegus in associazione con interferone alfa-2a. Quando 800 mg di Copegus erano associati con peginterferone alfa-2a per 24 settimane, il 3% dei pazienti presentava una diminuzione dei livelli di emoglobina fino a <10 g/dl. Il rischio di sviluppare un’anemia è più elevato nella popolazione femminile. Sebbene la ribavirina non abbia alcun effetto cardiovascolare diretto, l’anemia associata a Copegus può provocare un deterioramento della funzione cardiaca o un’esacerbazione dei sintomi di malattia coronarica o entrambi. Quindi, Copegus deve essere somministrato con cautela a pazienti con preesistente malattia cardiaca. Le condizioni cardiache devono essere valutate prima di iniziare la terapia e tenute sotto controllo clinico durante la terapia; se si verifica un peggioramento, sospendere la terapia (vedere paragrafo 4.2).I pazienti con anamnesi di insufficienza cardiaca congestizia, infarto miocardico, e/o disturbi aritmici pregressi o attuali devono essere tenuti strettamente sotto controllo. Si raccomanda di sottoporre ad un elettrocardiogramma i pazienti con preesistenti anormalità cardiache prima e durante il corso del trattamento. Le aritmie cardiache (principalmente sopraventricolari) di solito rispondono alla terapia convenzionale, ma possono richiedere la sospensione della terapia. In letteratura è descritto che la comparsa di pancitopenia e di soppressione midollare si verifica entro 3 - 7 settimane dopo l’assunzione di ribavirina ed interferone pegilato in associazione con azatioprina. Tale mielotossicità è risultata reversibile entro 4 - 6 settimane dalla sospensione sia della terapia anti-HCV, sia della contemporanea azatioprina e non è riapparsa dopo reintroduzione di uno solo dei due trattamenti (vedere paragrafo 4.5). L’uso della terapia di associazione di Copegus e peginterferone alfa-2a nei pazienti affetti da epatite cronica C che hanno fallito un trattamento precedente non è stato adeguatamente studiato nei pazienti che hanno interrotto la terapia precedente a causa di eventi avversi ematologici. I medici che prendono in considerazione il trattamento in questi pazienti devono soppesare attentamente i rischi e i benefici del ritrattamento. Ipersensibilità acuta: Se si verifica una reazione di ipersensibilità acuta (ad esempio orticaria, angioedema, broncocostrizione, anafilassi), Copegus deve essere sospeso immediatamente e deve essere praticata una terapia medica appropriata. Eruzioni cutanee transitorie non richiedono l’interruzione del trattamento. Funzionalità epatica:In pazienti che sviluppino evidenze di scompenso epatico durante il trattamento, Copegus in associazione con altri medicinali deve essere sospeso. Quando l’aumento dei livelli di ALT è progressivo e clinicamente significativo, nonostante la riduzione della dose, oppure se è accompagnato da un aumento della bilirubina diretta, la terapia deve essere sospesa. Compromissione renale: La farmacocinetica della ribavirina è alterata in pazienti con disfunzione renale a causa della riduzione in questi pazienti della clearance apparente. Pertanto, si raccomanda di valutare la funzione renale di tutti i pazienti prima di iniziare la somministrazione di Copegus, preferibilmente determinando la clearance della creatinina del paziente. In pazienti con creatininemia >2 mg/dl o con clearance della creatinina <50 ml/minuto sono stati osservati sostanziali aumenti delle concentrazioni plasmatiche della ribavirina. Pertanto, in questi soggetti si raccomanda un aggiustamento della dose di Copegus (vedere paragrafo 4.2 e paragrafo 5.2). Le concentrazioni di emoglobina devono essere controllate intensivamente durante il trattamento e, se necessario, devono essere adottate misure correttive (vedere paragrafo 4.2). Trapianto: La sicurezza e l’efficacia del trattamento con peginterferone alfa-2a e Copegus non sono state stabilite in pazienti sottoposti a trapianto di fegato o di altri organi. In corso di terapia con peginterferone alfa-2a, da solo o in associazione con Copegus, sono stati riportati casi di rigetto del trapianto di fegato o rene. Co-infezione da HIV/HCV:In caso di somministrazione concomitante di medicinali antiretrovirali e terapia anti-HCV, fare riferimento ai Riassunti delle Caratteristiche del Prodotto dei singoli farmaci per informazioni sulle tossicità specifiche di ciascun farmaco, sulla loro gestione e sulle possibili tossicità cumulative con l’uso di ribavirina in associazione con altri medicinali. Nello studio NR15961 i pazienti trattati contemporaneamente con stavudina e interferone, con o senza ribavirina, hanno fatto registrare un’incidenza di pancreatite e/o acidosi lattica pari al 3% (12/398). Nei pazienti con epatite cronica C e co-infezione da HIV sottoposti a terapia antiretrovirale altamente efficace (HAART, Highly Active Anti-Retroviral Therapy), il rischio di eventi avversi gravi (quali acidosi lattica, neuropatia periferica, pancreatite) può essere più elevato. Nei pazienti co-infettati e con cirrosi avanzata sottoposti a HAART e trattati con Copegus in combinazione con interferoni, può essere più elevato anche il rischio di scompenso epatico ed eventualmente morte. Le variabili basali che possono associarsi a scompenso epatico nei pazienti co-infettati e con cirrosi includono: bilirubina sierica elevata, emoglobina ridotta, fosfatasi alcalina elevata o ridotta conta piastrinica e trattamento con didanosina (ddI). Pertanto bisogna usare cautela quando si aggiungono peginterferone alfa-2a e Copegus alla terapia HAART (vedere paragrafo 4.5). L’uso concomitante di ribavirina e zidovudina non è raccomandato a causa di un aumentato rischio di anemia (vedere paragrafo 4.5). Durante il trattamento, i pazienti con co-infezione devono essere strettamente monitorati per la rilevazione di eventuali segni e sintomi di scompenso epatico (compresa ascite, encefalopatia, sanguinamento delle varici, insufficienza della funzione di sintesi del fegato; per es. punteggio di Child-Pugh pari o superiore a 7). Il punteggio di Child-Pugh può essere influenzato da fattori correlati al trattamento (per es., iperbilirubinemia indiretta, ridotti valori di albumina) e non necessariamente attribuibile allo scompenso epatico. Il trattamento con Copegus in combinazione con altri medicinali deve essere interrotto immediatamente nei pazienti con scompenso epatico. La somministrazione concomitante di Copegus e didanosina non è raccomandata a causa del rischio di tossicità mitocondriale (vedere paragrafo 4.5). Inoltre, la somministrazione concomitante di Copegus e stavudina deve essere evitata per limitare il rischio di sovrapposizione della tossicità mitocondriale. Esami di laboratorio: In tutti i pazienti prima di iniziare la terapia devono essere eseguiti esami ematologici ed ematochimici standard (emocromo completo e formula leucocitaria, conta piastrinica, elettroliti, glicemia, creatininemia, prove di funzionalità epatica, acido urico). I seguenti valori di base possono essere considerati come una linea-guida prima di iniziare la somministrazione di Copegus: emoglobina ≥12 g/dl (femmine); ≥13 g/dl (maschi). Nei pazienti che presentano una co-infezione da HIV-HCV, sono disponibili solo pochi dati sulla sicurezza e l’efficacia in soggetti con una conta dei CD4 inferiore a 200 cellule/mcl. È quindi necessaria una certa cautela nel trattare pazienti con una bassa conta dei CD4. Gli esami di laboratorio devono essere eseguiti alla seconda ed alla quarta settimana di terapia e, in seguito, periodicamente a seconda delle esigenze cliniche. Per donne in età fertile: Le pazienti devono essere sottoposte ogni mese a un test di gravidanza di routine durante il trattamento e nei 4 mesi successivi. Le partner femminili di pazienti maschi devono essere sottoposte ogni mese a un test di gravidanza di routine durante il trattamento e nei 7 mesi successivi.L’acido urico può aumentare con Copegus a causa dell’emolisi e, pertanto, i pazienti predisposti devono essere accuratamente controllati per lo sviluppo di gotta.
Interazioni
Studi di interazione sono stati eseguiti con ribavirina in associazione con peginterferone alfa-2a, interferone alfa-2b e antiacidi. Le concentrazioni di ribavirina sono simili se la ribavirina viene somministrata da sola o in associazione con interferone alfa-2b o peginterferone alfa-2a. Una possibilità di interazioni può persistere fino a 2 mesi (5 emivite per la ribavirina) dopo il termine della terapia con Copegus a causa della sua lunga emivita. I risultati di studi in vitro mediante preparati di microsomi di fegato di uomo e di ratto non hanno indicato alcun metabolismo della ribavirina mediato dal sistema enzimatico del citocromo P450. La ribavirina non inibisce gli enzimi del citocromo P450. Non vi sono prove fornite da studi di tossicità che la ribavirina induca gli enzimi epatici. Pertanto vi è una minima possibilità di interazioni basate sul sistema enzimatico P450. Antiacidi: La biodisponibilità di 600 mg di ribavirina era diminuita dalla contemporanea somministrazione di un antiacido contenente magnesio, alluminio e meticone; l’AUCtf diminuiva del 14%. È possibile che la minore biodisponibilità in questo studio fosse dovuta al ritardato transito della ribavirina o al pH modificato. Questa interazione non è considerata clinicamente rilevante. Analoghi nucleosidici: È stato dimostrato che in vitro la ribavirina inibisce la fosforilazione della zidovudina e della stavudina. Non si conosce il significato clinico di questi risultati. Tuttavia questi risultati in vitro indicano la possibilità che l’impiego clinico concomitante di Copegus con zidovudina o stavudina potrebbe determinare un aumento della viremia plasmatica dell’HIV. Pertanto, si raccomanda di controllare attentamente i livelli plasmatici di HIV-RNA in pazienti trattati con Copegus contemporaneamente ad uno di questi due farmaci. Se i livelli di HIV-RNA aumentano, deve essere riesaminato l’impiego di Copegus in concomitanza con inibitori della trascrittasi inversa. Didanosina (ddI): La somministrazione concomitante di ribavirina e didanosina non è raccomandata. L’esposizione alla didanosina o al suo metabolita attivo (dideossiadenosina 5’-trifosfato) risulta incrementata in vitro quando la didanosina è somministrata in concomitanza con la ribavirina. In associazione all’uso della ribavirina sono stati riferiti casi di insufficienza epatica letale, neuropatia periferica, pancreatite e iperlattatemia/acidosi lattica sintomatiche. Azatioprina: La ribavirina può interferire con il metabolismo dell’azatioprina, in virtù del suo effetto inibitorio sulla inosin-monofosfato deidrogenasi. Tale interferenza può portare ad un accumulo di 6-metiltionosina monofosfato (6-MTIMP), che è stata associata a mielotossicità in pazienti trattati con azatioprina. L’utilizzo concomitante di Copegus, interferone pegilato alfa-2a e azatioprina deve essere evitato. In casi individuali, nei quali il beneficio di somministrare contemporaneamente Copegus e azatioprina giustifica il rischio potenziale, si raccomanda di effettuare, durante la somministrazione dell’azatioprina, dei controlli ravvicinati dei parametri ematologici in modo da individuare i segni di mielotossicità e quindi interrompere il trattamento con entrambi i farmaci (vedere paragrafo 4.4). Pazienti con co-infezione da HIV-HCV In un sottostudio di farmacocinetica della durata di 12 settimane, volto a esaminare l’effetto della ribavirina sulla fosforilazione intracellulare di alcuni inibitori nucleosidici della trascrittasi inversa (lamivudina e zidovudina o stavudina), non sono emersi segni evidenti di interazione farmacologica in 47 pazienti con co-infezione da HIV-HCV. In considerazione però dell’elevata variabilità, gli intervalli di confidenza sono stati molto ampi. Sull’esposizione plasmatica alla ribavirina non è sembrata influire la concomitante somministrazione di inibitori nucleosidici della trascrittasi inversa (NRTI). È stato riportato un peggioramento dell’anemia dovuto alla ribavirina quando la zidovudina è parte del regime utilizzato per trattare l’HIV, sebbene l’esatto meccanismo debba ancora essere chiarito. L’uso concomitante di ribavirina e zidovudina non è raccomandato a causa di un aumentato rischio di anemia (vedere paragrafo 4.4). Occorre prendere in considerazione la possibilità di sostituire la zidovudina in un regime di associazione ART se questo è già in corso. Questo è particolarmente importante in pazienti con anamnesi di anemia indotta da zidovudina.
Effetti indesiderati
L’anemia emolitica, che si verifica entro le prime settimane di trattamento, rappresenta il problema di sicurezza più importante correlato alla ribavirina. L’anemia emolitica associata alla ribavirina può comportare il deterioramento della funzionalità cardiaca e/o il peggioramento di una cardiopatia preesistente. In associazione all’emolisi sono stati altresì osservati rialzi nei valori dell’acido urico e della bilirubina indiretta in alcuni pazienti (vedere di seguito e paragrafo 4.4). Gli eventi avversi elencati nel presente paragrafo rappresentano segnalazioni derivanti da studi clinici e/o reazioni avverse al farmaco emerse da segnalazioni spontanee prevalentemente in relazione all’uso di Copegus in combinazione con interferone alfa-2a o peginterferone alfa-2a. Gli eventi avversi segnalati nei pazienti in terapia con Copegus in combinazione con interferone alfa-2a sono essenzialmente gli stessi che si osservano con Copegus in combinazione con peginterferone alfa-2a. All’interno di ciascuna classe di frequenza, gli effetti indesiderati sono riportati in ordine decrescente di gravità. Leggere anche l’RCP dei medicinali usati in combinazione con Copegus per informazioni sugli ulteriori effetti indesiderati segnalati per questi prodotti. Epatite cronica C Gli eventi avversi segnalati più di frequente con Copegus in associazione con peginterferone alfa-2a 180 mcg erano in gran parte di gravità da lieve a moderata e per la maggior parte potevano essere trattati senza sospendere la terapia. Epatite cronica C in pazienti precedentemente non responsivi Nel complesso il profilo di sicurezza di Copegus in associazione con peginterferone alfa-2a in pazienti precedentemente non responsivi è stato simile a quello dei pazienti mai trattati in precedenza. In uno studio clinico condotto su pazienti non responsivi a una precedente terapia con interferone alfa-2b pegilato/ribavirina, che ha esposto i pazienti a 48 o 72 settimane di trattamento, la frequenza della sospensione del trattamento per eventi avversi o anomalie di laboratorio derivanti dal trattamento con peginterferone alfa-2a e Copegus è stata rispettivamente del 6% e del 7% nei bracci di trattamento per 48 settimane e rispettivamente del 12% e 13% nei bracci di trattamento per 72 settimane. Analogamente, per i pazienti con cirrosi o transizione a cirrosi, la frequenza della sospensione del trattamento con peginterferone alfa-2a e Copegus è stata più elevata nei bracci di trattamento di 72 settimane (13% e 15%) rispetto ai bracci di trattamento di 48 settimane (6% e 6%). I pazienti che si erano ritirati dalla precedente terapia con interferone pegilato alfa-2b/ribavirina per tossicità ematologica sono stati esclusi dallo studio. In un altro studio clinico i pazienti non responsivi con fibrosi avanzata o cirrosi (punteggio di Ishak di 3-6) e una bassa conta piastrinica al basale (50.000/mm³) sono stati trattati per 48 settimane. Le anomalie ematologiche evidenziate da test di laboratorio che si sono osservate nel corso delle prime 20 settimane dello studio includevano anemia (il 26% dei pazienti ha manifestato un livello dell’emoglobina <10 g/dl), neutropenia (il 30% ha manifestato un valore di CAN <750/mm³) e trombocitopenia (il 13% ha manifestato una conta piastrinica <50000/mm³) (vedere paragrafo 4.4). Co-infezione da epatite cronica C e virus dell’immunodeficienza umana Nei pazienti con co-infezione da HIV-HCV, i profili degli eventi avversi clinici riportati in relazione al peginterferone alfa-2a, in monoterapia o in combinazione con ribavirina, sono risultati simili a quelli osservati nei pazienti con sola infezione da HCV. In una percentuale ≥ 1% e ≤ 2% di pazienti co-infettati da HIV-HCV in terapia con Copegus in associazione con peginterferone alfa-2a sono stati riferiti altri effetti indesiderati: iperlattatemia/acidosi lattica, influenza, polmonite, labilità affettiva, apatia, dolore faringolaringeo, cheilite, lipodistrofia acquisita e cromaturia. Il trattamento con peginterferone alfa-2a è stato associato nelle prime 4 settimane a una diminuzione della conta assoluta di cellule CD4+ non accompagnata da una riduzione della percentuale di cellule CD4+. La riduzione della conta di cellule CD4+ è risultata reversibile con la riduzione del dosaggio o la cessazione della terapia. L’utilizzo di peginterferone alfa-2a non ha determinato un effetto negativo rilevabile sul controllo della viremia da HIV durante la terapia o il follow-up. Sono disponibili dati limitati sulla sicurezza nei pazienti co-infettati con conta di cellule CD4+ < 200/mcl (vedere l’RCP del peginterferone alfa-2a). La Tabella 4 illustra gli effetti indesiderati segnalati in pazienti trattati con Copegus prevalentemente in associazione con peginterferone alfa-2a o interferone alfa-2a.
| Tabella 4 Effetti indesiderati riportati con Copegus prevalentemente in associazione con peginterferone alfa-2a o interferone alfa-2a nei pazienti con HCV | ||||||
| Sistema corporeo | Molto comune ≥1/10 | Comune ≥1/100 - <1/10 | Non comune ≥1/1000 - <1/100 | Rara ≥1/10000 - <1/1000 | Molto rara <1/10000 | Frequenza non nota* |
| Infezioni ed infestazioni | Infezione delle vie aeree superiori, bronchite, candidosi orale, herpes simplex | Infezioni delle basse vie respiratorie, polmonite, infezioni delle vie urinarie, infezioni della cute | Endocardite, otite esterna | |||
| Patologie del sistema emolinfopoietico | Anemia, neutropenia | Trombocitopenia, linfoadenopatia | Pancitopenia | Anemia aplastica | Aplasia pura dei globuli rossi | |
| Disturbi del sistema immunitario | Sarcoidosi, tiroidite | Anafilassi, lupus eritematoso sistemico, artrite reumatoide | Porpora trombocitopenica idiopatica o trombotica | Rigetto di trapianto di fegato e rene, malattia di Vogt-Koyanagi-Harada | ||
| Patologie endocrine | Ipotiroidismo, ipertiroidismo | Diabete | ||||
| Disturbi del metabolismo e della nutrizione | Anoressia | Disidratazione | ||||
| Disturbi psichiatrici | Depressione, insonnia | Alterazione dell’umore, disturbi emozionali, ansia, aggressività, nervosismo, diminuzione del desiderio sessuale | Ideazione suicidaria, allucinazioni, rabbia | Suicidio, disturbi psicotici | Mania, disordini bipolari, ideazione omicidiaria | |
| Patologie del sistema nervoso | Cefalea, capogiri, riduzione della concentrazione | Diminuzione della memoria, sincope, debolezza, emicrania, ipoestesia, iperestesia, parestesia, tremore, alterazione del gusto, incubi notturni, sonnolenza | Neuropatia periferica | Coma, convulsioni, paralisi facciale | Ischemia cerebrale | |
| Patologie dell’occhio | Visione offuscata, dolore oculare, infiammazione oculare, xeroftalmia | Emorragia retinica | Neuropatia ottica, papilledema, patologia vascolare della retina, retinopatia, ulcera corneale | Perdita della vista | Distacco sieroso della retina | |
| Patologie dell’orecchio e del labirinto | Vertigini, otalgia, tinnito | Perdita dell’udito | ||||
| Patologie cardiache | Tachicardia, palpitazioni, edema periferico | Infarto del miocardio, scompenso cardiaco congestizio, angina, tachicardia sopraventricolare, aritmia, fibrillazione atriale, pericardite | ||||
| Patologie vascolari | Vampate, ipotensione | Ipertensione | Emorragia cerebrale, vasculite | |||
| Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche | Dispnea, tosse | Dispnea da sforzo, epistassi, rinofaringite, congestione dei seni nasali, congestione nasale, rinite, mal di gola | Respiro sibilante | Polmonite interstiziale con esito letale, embolia polmonare | ||
| Patologie gastrointestinali | Diarrea, nausea, dolore addominale | Vomito, dispepsia, disfagia, ulcerazioni della bocca, emorragia gengivale, glossite, stomatite, flatulenza, costipazione, secchezza delle fauci | Emorragia gastrointestinale, cheilite, gengivite | Ulcera peptica, pancreatite | Colite ischemica, colite ulcerosa, pigmentazione della lingua | |
| Patologie epatobiliari | Disfunzione epatica | Insufficienza epatica, colangite, steatosi | ||||
| Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo | Alopecia, dermatite, prurito, secchezza cutanea | Rash, aumento della sudorazione, psoriasi, orticaria, eczema, disturbi cutanei, reazione di fotosensibilità, sudorazione notturna | Necrolisi epidermica tossica, sindrome di Stevens-Johnson, angioedema, eritema multiforme | |||
| Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo | Mialgia, artralgia | Mal di schiena, artrite, debolezza muscolare, dolore osseo, dolore al collo, dolore muscolo-scheletrico, crampi muscolari | Miosite | Rabdomiolisi | ||
| Patologie urinarie e renali | Insufficienza renale e sindrome nefrotica | |||||
| Patologie dell’apparato riproduttivo e della mammella | Impotenza | |||||
| Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione | Piressia, brividi, dolore, astenia, affaticamento, irritabilità | Dolore toracico, malattia simil-influenzale, malessere, letargia, vampate, sete | ||||
| Esami diagnostici | Perdita di peso | |||||
| Traumatismo e avvelenamento | Sovradosaggio di sostanza | |||||
Gravidanza e allattamento
Dati preclinici: Un significativo potenziale teratogeno e/o embriocida è stato dimostrato per la ribavirina in tutte le specie animali in cui sono stati eseguiti studi adeguati a dosi ben al di sotto della dose raccomandata nell’uomo. Sono state osservate malformazioni del cranio, del palato, degli occhi, della mandibola, degli arti, dello scheletro e del tratto gastrointestinale. L’incidenza e la gravità degli effetti teratogeni aumentavano con l’aumentare della dose di ribavirina. La sopravvivenza dei feti e della prole era ridotta. Pazienti di sesso femminile: Copegus non deve essere impiegato da donne in gravidanza (vedere paragrafo 4.3e paragrafo4.4). Bisogna usare un’estrema attenzione per evitare la gravidanza nelle pazienti donne. La terapia con Copegus non deve essere iniziata fino a quando non sia stato ottenuto un test di gravidanza negativo immediatamente prima di iniziare la terapia. Qualsiasi metodo di controllo delle nascite può fallire. Pertanto, è estremamente importante che donne in età fertile usino una forma di contraccezione efficace durante il trattamento e nei 4 mesi dopo che il trattamento è stato concluso; durante questo periodo di tempo deve essere eseguito di routine un test di gravidanza ogni mese. Se la paziente resta incinta durante il trattamento o entro i 4 mesi dalla sospensione del trattamento, questa deve essere avvisata del notevole rischio teratogeno della ribavirina per il feto. Pazienti di sesso maschile e loro partner femminili: Bisogna usare un’estrema attenzione per evitare una gravidanza in partner di pazienti maschi che assumono Copegus. La ribavirina si accumula all’interno della cellula e viene eliminata dall’organismo molto lentamente. In studi eseguiti nell’animale, la ribavirina ha provocato alterazioni degli spermatozoi a dosi inferiori alla dose clinica. Non è noto se la ribavirina contenuta negli spermatozoi eserciti i suoi noti effetti teratogeni sulla fecondazione degli ovuli. Sia ai pazienti di sesso maschile che alle loro partner femminili in età fertile, pertanto, si deve consigliare di usare una forma di contraccezione efficace durante il trattamento con Copegus e nei 7 mesi dopo la conclusione del trattamento. Deve essere eseguito un test di gravidanza prima di iniziare la terapia. Gli uomini le cui partner siano in gravidanza devono essere istruiti ad usare un preservativo per ridurre al minimo il rilascio di ribavirina alla partner. Allattamento: Non è noto se la ribavirina venga escreta nel latte umano. A causa della possibilità di reazioni avverse nei lattanti, l’allattamento deve essere sospeso prima di iniziare il trattamento.
Conservazione
Questo medicinale non richiede alcuna condizione particolare di conservazione.