COLISTIMETATO ACC10F2000000UI

• Uso endovenoso: Colistimetato Accord è indicato negli adulti e nei bambini, inclusi i neonati, per il trattamento di infezioni gravi dovute a determinati patogeni Gram–negativi in pazienti per i quali le opzioni terapeutiche sono limitate (vedere paragrafi 4.2, 4.4, 4.8 e 5.1). Si deve prestare attenzione alle linee guida ufficiali sull’uso corretto degli agenti antibatterici. • Uso inalatorio Colistimetato Accord è indicato per la gestione delle infezioni polmonari croniche da Pseudomonas aeruginosa in pazienti adulti e pediatrici affetti da fibrosi cistica (vedere paragrafo 5.1). Si deve prestare attenzione alle linee guida ufficiali per l’uso corretto degli agenti antibatterici.

Scheda tecnica (RCP) Eccipienti:

L’uso concomitante di sodio colistimetato per via endovenosa con altri medicinali potenzialmente nefrotossici o neurotossici deve essere intrapreso con la massima cautela. Prestare cautela in caso di uso concomitante con altre forme farmaceutiche di sodio colistimetato, perché l’esperienza in merito è poca ed esiste il rischio di tossicità cumulativa. Non sono stati effettuati studi d’interazione in vivo. Il meccanismo di conversione del sodio colistimetato al principio attivo colistina non è caratterizzato. Il meccanismo di clearance della colistina, compresi i processi a livello renale, non è noto. Né il sodio colistimetato né la colistina hanno indotto l’attività di uno qualsiasi degli enzimi P450 (CYP) analizzati (CYP1A2, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19 e 3A4/5) in studi in vitro su epatociti umani. Le potenziali interazioni farmacologiche devono essere tenute a mente quando si somministra sodio colistimetato in concomitanza con medicinali che notoriamente inibiscono o inducono gli enzimi responsabili del metabolismo dei farmaci o che costituiscono substrati dei meccanismi di trasporto renale. A causa degli effetti della colistina sul rilascio di acetilcolina, i miorilassanti non depolarizzanti devono essere utilizzati con cautela nei pazienti che ricevono sodio colistimetato, perché i loro effetti possono essere prolungati (vedere paragrafo 4.4). Il trattamento concomitante con sodio colistimetato e macrolidi come azitromicina e claritromicina o fluorochinoloni come norfloxacina e ciprofloxacina deve essere effettuato con cautela nei pazienti con miastenia grave (vedere paragrafo 4.4).

Scheda tecnica (RCP) Composizione:

Colistimetato Accord 1 milione di UI: Ogni flaconcino contiene 1 milione di unità internazionali (UI) che sono equivalenti a circa 80 mg di sodio colistimetato (INN). Colistimetato Accord 2 milioni di UI: Ogni flaconcino contiene 2 milioni di unità internazionali (UI) che sono approssimativamente equivalenti a 160 mg di sodio colistimetato (INN).

Controindicazioni

Ipersensibilità al sodio colistimetato o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1.

Posologia

• Somministrazione endovenosa: La dose da somministrare e la durata del trattamento devono essere stabilite tenendo conto della gravità dell’infezione e della risposta clinica. Devono essere rispettate le linee guida terapeutiche. La dose è espressa in unità internazionali (UI) di sodio colistimetato (CMS). In fondo al paragrafo è riportata una tabella di conversione da UI a mg di CMS e a mg di attività base di colistina (colistin base activity, CBA). Posologia Le seguenti raccomandazioni posologiche si basano su dati limitati di farmacocinetica di popolazione in pazienti in condizioni critiche (vedere paragrafo 4.4): Adulti e adolescenti Dose di mantenimento: 9 MUI/die suddivisi in 2–3 dosi. Nei pazienti in condizioni critiche deve essere somministrata una dose di carico di 9 MUI. L’intervallo più idoneo fino alla prima dose di mantenimento non è stato stabilito. I modelli suggeriscono che, in alcuni casi, nei pazienti con buona funzione renale possono essere necessarie dosi di carico e di mantenimento fino a 12 MUI. Tuttavia, l’esperienza clinica con tali dosi è estremamente limitata e la sicurezza non è stata stabilita. La dose di carico è valida per pazienti con funzione renale normale o ridotta, compresi i soggetti sottoposti a terapia sostitutiva renale. Danno renale La dose deve essere modificata in presenza di danno renale, ma i dati farmacocinetici disponibili per pazienti con funzione renale ridotta sono molto limitati. Le seguenti modifiche alla dose sono riportate a scopo orientativo. Una riduzione della dose è consigliata nei pazienti con clearance della creatinina < 50 ml/min: Si consigliano due somministrazioni giornaliere.

Clearance della creatinina (ml/min)	Dose giornaliera
< 50–30	5,5–7,5 MUI
< 30–10	4,5–5,5 MUI
< 10	3,5 MUI

MUI = milioni di UI Emodialisi ed emo(dia)filtrazione continua La colistina appare dializzabile tramite metodi convenzionali di emodialisi ed emo(dia)filtrazione veno–venosa continua (continuous venovenous haemo(dia)filtration, CVVHF, CVVHDF). Sono disponibili dati estremamente limitati dagli studi di farmacocinetica di popolazione su numeri molto piccoli di pazienti sottoposti a terapia renale sostitutiva. Non è possibile formulare raccomandazioni posologiche definitive. I seguenti regimi posologici possono essere presi in considerazione. Emodialisi Giorni senza emodialisi: 2,25 MUI/die (2,2–2,3 MUI/die). Giorni di emodialisi: 3 MUI/die nei giorni di emodialisi, da somministrare dopo la seduta emodialitica. Si consigliano due somministrazioni giornaliere. CVVHF/CVVHDF Come nei pazienti con funzione renale normale. Si consigliano tre somministrazioni giornaliere. Compromissione epatica Non sono disponibili dati nei pazienti con compromissione epatica. Si raccomanda cautela quando si somministra sodio colistimetato a questi pazienti. Pazienti anziani Non si ritengono necessari aggiustamenti della dose nei pazienti anziani con funzione renale normale. Popolazione pediatrica I dati a sostegno del regime posologico nei pazienti pediatrici sono molto limitati. Per la determinazione della dose deve essere tenuta in considerazione la maturità renale. La dose deve essere stabilita in base al peso della massa magra corporea. Bambini ≤ 40 kg 75.000–150.000 UI/kg/die suddivise in 3 dosi. Per i bambini con peso corporeo superiore a 40 kg devono essere tenute in considerazione le raccomandazioni posologiche valide per gli adulti. È stato riportato l’uso di dosi >150.000 UI/kg/die in bambini con fibrosi cistica. Non sono disponibili dati sull’uso o sull’entità di dosi di carico in bambini in condizioni patologiche critiche. Non sono state formulate raccomandazioni posologiche in bambini con funzione renale ridotta. Somministrazione intratecale e intraventricolare Sulla base di dati limitati si consiglia la seguente dose per gli adulti: Via intraventricolare 125.000 UI/die Le dosi somministrate per vie intratecale non devono superare quelle consigliate per l’uso intraventricolare. Non può essere formulata alcuna raccomandazione posologica specifica per la via di somministrazione intratecale e intraventricolare nei bambini. Modo di somministrazione Somministrare sodio colistimetato per via endovenosa tramite infusione lenta della durata di 30–60 minuti. In soluzione acquosa, il sodio colistimetato è idrolizzato al principio attivo colistina. Per la preparazione della dose, in particolare quando composta dal contenuto di più flaconcini, la dose necessaria deve essere ricostituita usando condizioni di assoluta asepsi (vedere paragrafo 6.6). • Per via inalatoria: E’ opportuno che il sodio colistimetato (CMS) sia somministrato sotto la supervisione di medici che abbiano la dovuta esperienza nell’uso di questo medicinale. Posologia La posologia può essere modificata in base alla gravità della malattia e alla risposta clinica. Intervallo di dose raccomandato: Somministrazione per via inalatoria: Adulti, adolescenti e bambini di età ≥ 2 anni 1–2 MUI due o tre volte al giorno (massimo 6 MUI/die) Bambini di età < 2 anni 0,5–1 MUI due volte al giorno (massimo 2 MUI/ die) Devono essere rispettate le pertinenti linee guida cliniche sui regimi terapeutici, comprendenti la durata del trattamento, la periodicità e la co–somministrazione di altri antibatterici. Pazienti anziani Un aggiustamento della dose non è considerato necessario.Danno renale Un aggiustamento della dose non è considerato necessario, ma si raccomanda cautela nei pazienti con danno renale (vedere paragrafi 4.4 e 5.2). Compromissione epatica Un aggiustamento della dose non è considerato necessario.Modo di somministrazione Per uso inalatorio. In soluzione acquosa, il sodio colistimetato è idrolizzato al principio attivo colistina. Per le precauzioni particolari per lo smaltimento e la manipolazione delle soluzioni ricostituite, vedere paragrafo 6.6. Se si assumono altri medicinali, questi devono essere assunti nell’ordine consigliato dal medico. Tabella di conversione: Nell’UE, la dose di sodio colistimetato (CMS) deve essere prescritta e somministrata esclusivamente in unità internazionali (UI). L’etichetta riporta il numero di UI per flaconcino. In passato si sono verificati confusione ed errori di somministrazione a causa dell’uso di diverse unità di misura della dose in termini di potenza. Negli USA e in altre parti del mondo, la dose è espressa in milligrammi di attività base della colistina (milligrams of colistin base activity, mg CBA). La seguente tabella di conversione è riportata a scopo orientativo e i valori sono da considerarsi nominali e solo approssimativi. Tabella di conversione per CMS

Potenza		≈ massa di CMS (mg)*
UI	≈ mg CBA
12.500	0,4	1
150.000	5	12
1.000.000	34	80
4.500.000	150	360
9.000.000	300	720

*Potenza nominale della sostanza attiva= 12.500 UI/mg

Avvertenze e precauzioni

Quando possibile, si consideri la somministrazione congiunta di sodio colistimetato per via endovenosa con un altro agente antibatterico, tenendo in considerazione la sensibilità rimanente del patogeno o dei patogeni in trattamento. Poiché è stato segnalato lo sviluppo di resistenza alla colistina somministrata per via endovenosa, in particolare quando utilizzata in monoterapia, la somministrazione congiunta con altri antibatterici deve essere considerata anche per prevenire lo sviluppo di resistenza. Sono disponibili solo dati clinici limitati sull’efficacia e la sicurezza del sodio colistimetato somministrato per via endovenosa. Anche le dosi raccomandate in tutte le sottopopolazioni si basano su dati limitati (clinici e farmacocinetici/farmacodinamici). In particolare, sono disponibili dati di sicurezza limitati per l’uso di dosi elevate (> 6 MUI/die), per l’uso di una dose di carico e per popolazioni particolari (pazienti con compromissione renale e popolazione pediatrica). Il sodio colistimetato deve essere utilizzato esclusivamente quando altri antibiotici prescritti più comunemente sono inefficaci o non idonei. Il monitoraggio della funzione renale deve essere effettuato in tutti i pazienti all’inizio del trattamento e a intervalli regolari durante il trattamento. La dose di sodio colistimetato deve essere modificata in base alla clearance della creatinina (vedere paragrafo 4.2). I pazienti ipovolemici e quelli che ricevono altri farmaci potenzialmente nefrotossici presentano un rischio aumentato di nefrotossicità dovuta alla colistina (vedere paragrafi 4.5 e 4.8). In alcuni studi, la nefrotossicità è stata associata alla dose cumulativa e alla durata del trattamento. Il beneficio di un trattamento prolungato deve essere valutato in rapporto al potenziale aumento del rischio di tossicità renale. Si raccomanda cautela qualora si somministri sodio colistimetato a lattanti di età < 1 anno, perché in questa fascia d’età la funzione renale non ha raggiunto la piena maturità. Inoltre, non è noto l’effetto di una funzione renale e metabolica immatura sulla conversione del sodio colistimetato a colistina. In caso di reazione allergica, il trattamento con sodio colistimetato deve essere interrotto e devono essere adottate le misure opportune. È stato osservato che concentrazioni sieriche elevate di sodio colistimetato, che possono essere dovute a sovradosaggio o a mancata riduzione della posologia in pazienti con danno renale, inducono effetti neurotossici come parestesia facciale, debolezza muscolare, vertigini, difficoltà di articolazione della parola, instabilità vasomotoria, disturbi della vista, confusione, psicosi e apnea. Deve essere eseguito un monitoraggio in merito alla eventuale comparsa di parestesie periorali e di parestesie alle estremità che sono segni di sovradosaggio (vedere paragrafo 4.9). E’ noto che il sodio colistimetato riduce il rilascio presinaptico dell’acetilcolina nella giunzione neuromuscolare e deve essere utilizzato con la massima cautela e solo se chiaramente necessario nei pazienti con miastenia grave. Dopo somministrazione intramuscolare di sodio colistimetato sono stati segnalati casi di arresto respiratorio. Una compromissione della funzione renale aumenta la probabilità di apnea e blocco neuromuscolare dopo somministrazione di sodio colistimetato. Il sodio colistimetato deve essere utilizzato con estrema cautela nei pazienti affetti da porfiria. Colite associata agli antibiotici e colite pseudomembranosa sono state riportate con quasi tutti gli antibatterici e possono manifestarsi anche con il sodio colistimetato. La loro gravità può variare da lieve a potenzialmente fatale. È importante tenere in considerazione questa diagnosi nei pazienti che sviluppano diarrea durante o dopo l’uso del sodio colistimetato (vedere paragrafo 4.8). Deve essere valutata l’opportunità di interrompere la terapia e avviare un trattamento specifico per Clostridium difficile. Non devono essere somministrati medicinali che inibiscono la peristalsi. Il sodio colistimetato somministrato per via endovenosa non attraversa la barriera ematoencefalica in misura clinicamente rilevante. La somministrazione intratecale o intraventricolare del sodio colistimetato nel trattamento della meningite non è stata valutata sistematicamente in studi clinici ed è corroborata solo da segnalazioni di singoli casi clinici. I dati a sostegno della posologia sono molto limitati. L’effetto avverso osservato più comunemente dopo somministrazione di CMS è stata la meningite asettica (vedere paragrafo 4.8). Questo medicinale contiene meno di 1 mmol (23 mg) di sodio per flaconcino, per cui può essere considerato essenzialmente "privo di sodio".

Interazioni

L’uso concomitante di sodio colistimetato per via endovenosa con altri medicinali potenzialmente nefrotossici o neurotossici deve essere intrapreso con la massima cautela. Prestare cautela in caso di uso concomitante con altre forme farmaceutiche di sodio colistimetato, perché l’esperienza in merito è poca ed esiste il rischio di tossicità cumulativa. Non sono stati effettuati studi d’interazione in vivo. Il meccanismo di conversione del sodio colistimetato al principio attivo colistina non è caratterizzato. Il meccanismo di clearance della colistina, compresi i processi a livello renale, non è noto. Né il sodio colistimetato né la colistina hanno indotto l’attività di uno qualsiasi degli enzimi P450 (CYP) analizzati (CYP1A2, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19 e 3A4/5) in studi in vitro su epatociti umani. Le potenziali interazioni farmacologiche devono essere tenute a mente quando si somministra sodio colistimetato in concomitanza con medicinali che notoriamente inibiscono o inducono gli enzimi responsabili del metabolismo dei farmaci o che costituiscono substrati dei meccanismi di trasporto renale. A causa degli effetti della colistina sul rilascio di acetilcolina, i miorilassanti non depolarizzanti devono essere utilizzati con cautela nei pazienti che ricevono sodio colistimetato, perché i loro effetti possono essere prolungati (vedere paragrafo 4.4). Il trattamento concomitante con sodio colistimetato e macrolidi come azitromicina e claritromicina o fluorochinoloni come norfloxacina e ciprofloxacina deve essere effettuato con cautela nei pazienti con miastenia grave (vedere paragrafo 4.4).

Effetti indesiderati

– Patologie del sistema nervoso Capogiro, parestesia facciale transitoria, linguaggio indistinto, instabilità vasomotoria, disturbi visivi, confusione, psicosi e apnea. La comparsa di manifestazioni di neurotossicità può essere associata alla presenza di elevate concentrazioni sieriche di sodio colistimetato, associate a sovradosaggio o alla mancata riduzione della dose nei pazienti con danno della funzionalità renale. L’uso concomitante con bloccanti neuromuscolari curaromimetici o antibiotici con effetti neurotossici simili può portare anche allo sviluppo di neurotossicità. La riduzione della dose può alleviare i sintomi. – Patologie respiratorie, toraciche e mediastinicheLe reazioni avverse più comuni in seguito alla somministrazione di sodio colistimetato per inalazione sono tosse o broncospasmo (circa 10% dei pazienti), che si manifesta come oppressione toracica e che può essere rilevata con la diminuzione della FEV1. – Patologie renali e urinarie Sono state riportate reazioni avverse sulla funzionalità renale compromessa, di solito in seguito all’uso di dosi intramuscolari o endovenose più alte rispetto a quelle raccomandate in pazienti con normale funzionalità renale, o alla mancanza di riduzione della dose in pazienti con danno renale o durante l’uso concomitante di altri antibiotici nefrotossici. Questi effetti sono solitamente reversibili in seguito all’interruzione della terapia. – Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione Sono state segnalate reazioni di ipersensibilità, come eruzione cutanea. Qualora si verifichino, il trattamento con sodio colistimetato deve essere interrotto. Sono stati segnalati casi di mal di gola o infiammazione della bocca, che possono essere dovuti a fenomeni di ipersensibilità o candidosi. È stata riportata irritazione locale al sito di somministrazione. Segnalazione delle reazioni avverse sospette La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione all’indirizzo www.aifa.gov.it/content/segnalazioni–reazioni–avverse.

Gravidanza e allattamento

Gravidanza La sicurezza di sodio colistimetato durante la gravidanza non è stata stabilita. È stato evidenziato che il sodio colistimetato attraversa la barriera placentare e conseguentemente può esservi un rischio di tossicità fetale se somministrato a pazienti in gravidanza. Gli studi sugli animali non sono sufficienti per valutare l’effetto sulla riproduzione. Questo medicinale deve essere usato in gravidanza solo se il beneficio è superiore al rischio potenziale. Allattamento Il sodio colistimetato è secreto nel latte materno e l’allattamento deve quindi essere evitato durante il trattamento.

Conservazione

Questo medicinale non richiede alcuna condizione particolare di conservazione. Per le condizioni di conservazione del prodotto dopo la ricostituzione/diluizione vedere paragrafo 6.3.