ATC: J05AB06 | Descrizione tipo ricetta: OSP - USO OSPEDALIERO |
Presenza Glutine:
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Classe 1: H | Forma farmaceutica: SOLUZIONE PER INFUS POLV CONC |
Presenza Lattosio:
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Citovirax è indicato negli adulti e negli adolescenti di età pari o superiore a 12 anni per: - il trattamento di pazienti immunocompromessi con malattia da citomegalovirus (CMV); - la prevenzione della malattia da CMV in pazienti con immunosoppressione indotta da farmaci (per esempio dopo trapianto di organo o chemioterapia oncologica). Devono essere prese in considerazione le linee guida ufficiali sull'uso appropriato degli agenti antivirali.
Scheda tecnica (RCP) Eccipienti:
Interazioni farmacocinetiche Probenecid Probenecid, somministrato unitamente a ganciclovir per via orale, ha determinato una riduzione statisticamente significativa della clearance renale di ganciclovir, con conseguente aumento clinicamente significativo dell’esposizione. Il medesimo effetto è previsto anche con la somministrazione concomitante di ganciclovir e probenecid per via endovenosa. Pertanto i pazienti che assumono contemporaneamente probenecid e Citovirax devono essere strettamente monitorati per rilevare un’eventuale tossicità da ganciclovir. Didanosina Le concentrazioni plasmatiche di didanosina sono risultate costantemente aumentate quando è stato somministrato in concomitanza con ganciclovir. Con dosi somministrate per via endovenosa comprese tra 5 e 10 mg/kg/giorno è stato osservato un aumento dell’AUC di didanosina del 38-67%. Non si sono manifestati effetti clinicamente significativi sulle concentrazioni di ganciclovir. I pazienti devono essere attentamente monitorati per rilevare un’eventuale tossicità da didanosina (vedere paragrafo 4.4). Altri antiretrovirali Gli isoenzimi del citocromo P450 non rivestono alcun ruolo nella farmacocinetica di ganciclovir. Di conseguenza, non si prevedono interazioni farmacocinetiche con gli inibitori della proteasi e gli inibitori non nucleosidici della trascrittasi inversa (NNRTI). Interazioni farmacodinamiche Imipenem-cilastatina In pazienti trattati con ganciclovir in associazione a imipenem-cilastatina sono state riferite crisi convulsive. Questi medicinali non devono essere usati in concomitanza, a meno che i potenziali benefici non superino i potenziali rischi (vedere paragrafo 4.4). Zidovudina Sia zidovudina sia ganciclovir possono determinare l’insorgenza di neutropenia e anemia. Durante la somministrazione concomitante di questi farmaci potrebbe manifestarsi un’interazione farmacodinamica. Alcuni pazienti possono non tollerare la terapia concomitante a dosaggio pieno (vedere paragrafo 4.4). Altre potenziali interazioni farmacologiche La tossicità può risultare incrementata quando ganciclovir è somministrato in concomitanza con altri farmaci notoriamente mielosoppressori o associati a compromissione renale. Questi includono agenti anti- infettivi (quali dapsone, pentamidina, flucitosina, amfotericina B, trimetoprim/sulfametoxazolo), immunosoppressori (per esempio ciclosporina, tacrolimus, micofenolato mofetile), agenti antineoplastici (per esempio vincristina, vinblastina, doxorubicina e idrossiurea), nucleosidi (compresi zidovudina, stavudina e didanosina) e analoghi nucleotidici (inclusi tenofovir e adefovir). Pertanto, l’impiego concomitante di questi farmaci con ganciclovir deve essere preso in considerazione soltanto nel caso in cui i potenziali benefici superino i rischi (vedere paragrafo 4.4). Popolazione pediatrica Sono stati effettuati studi di interazione soltanto negli adulti.
Scheda tecnica (RCP) Composizione:
Ogni flaconcino contiene 500 mg di ganciclovir (come ganciclovir sodio). Dopo ricostituzione con 10 ml di acqua per preparazioni iniettabili, ogni ml contiene 50 mg di ganciclovir. Eccipiente(i) con effetti noti: circa 43 mg (2 mEq) di sodio. Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.
Controindicazioni
Ipersensibilità al principio attivo, a valganciclovir o a uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1. Allattamento (vedere paragrafo 4.6).
Posologia
Posologia Trattamento della malattia da CMV in pazienti adulti e adolescenti di età pari o superiore a 12 anni con funzionalità renale normale - Trattamento di induzione: 5 mg/kg somministrati mediante infusione endovenosa nell’arco di un’ora, ogni 12 ore per 14 - 21 giorni. - Trattamento di mantenimento: il trattamento di mantenimento può essere somministrato ai pazienti immunocompromessi a rischio di recidiva. 5 mg/kg somministrati mediante infusione endovenosa nell’arco di un’ora, una volta al giorno per 7 giorni a settimana o 6 mg/kg una volta al giorno per 5 giorni a settimana. La durata del trattamento di mantenimento deve essere stabilita caso per caso. Si deve fare riferimento alle linee guida terapeutiche locali. - Trattamento della progressione della malattia: è possibile sottoporre a ritrattamento con il regime terapeutico di induzione qualsiasi paziente che mostri progressione della malattia da CMV, sia in terapia di mantenimento o sottoposto a sospensione del trattamento con ganciclovir. Prevenzione della malattia da CMV in pazienti adulti e adolescenti di età pari o superiore a 12 anni con funzionalità renale normale sottoposti a profilassi o terapia preventiva - Profilassi: 5 mg/kg somministrati mediante infusione endovenosa nell’arco di un’ora, una volta al giorno per 7 giorni a settimana o 6 mg/kg una volta al giorno per 5 giorni a settimana. La durata della profilassi si basa sul rischio di malattia da CMV. Si deve fare riferimento alle linee guida terapeutiche locali. - Terapia preventiva: Terapia di induzione: 5 mg/kg somministrati mediante infusione endovenosa nell’arco di un’ora, ogni 12 ore per 7 - 14 giorni. Terapia di mantenimento: 5 mg/kg somministrati mediante infusione endovenosa nell’arco di un’ora, una volta al giorno per 7 giorni a settimana o 6 mg/kg una volta al giorno per 5 giorni a settimana. La durata della terapia di mantenimento si basa sul rischio di malattia da CMV. Si deve fare riferimento alle linee guida terapeutiche locali.
BSA secondo la formula di Mosteller (m²)= | √ | Altezza (cm) x Peso (kg) |
3600 |
Clearance della creatinina secondo la formula di Schwartz (ml/min/1,73 m²)= | k x Altezza (cm) |
Creatinina sierica (mg/dl) |
ClCr | Dose di induzione | Dose di mantenimento |
>70 ml/min | 5,0 mg/kg ogni 12 ore | 5,0 mg/kg/giorno |
50-69 ml/min | 2,5 mg/kg ogni 12 ore | 2,5 mg/kg/giorno |
25-49 ml/min | 2,5 mg/kg/giorno | 1,25 mg/kg/giorno |
10-24 ml/min | 1,25 mg/kg/giorno | 0,625 mg/kg/giorno |
<10 ml/min | 1,25 mg/kg 3 volte alla settimana dopo emodialisi | 0,625 mg/kg 3 volte alla settimana dopo emodialisi |
(140 - età [anni]) x (peso corporeo [kg]) |
(72) x (0,011 x creatinina sierica [micromol/l]) |
Avvertenze e precauzioni
Ipersensibilità crociata Data la stretta somiglianza in termini di struttura chimica tra ganciclovir, aciclovir e penciclovir, è possibile che si sviluppi una reazione di ipersensibilità crociata a tali medicinali. Si deve pertanto esercitare cautela quando si prescrive Citovirax a pazienti con ipersensibilità nota ad aciclovir o penciclovir (o ai relativi profarmaci, rispettivamente valaciclovir o famciclovir). Mutagenicità, teratogenicità, cancerogenicità, fertilità e contraccezione Prima di iniziare il trattamento col ganciclovir, i pazienti devono essere informati dei potenziali rischi per il feto. Negli studi animali, ganciclovir è risultato essere mutageno, teratogeno e cancerogeno, e ha compromesso la fertilità. Sulla base di studi clinici e non clinici, è probabile che ganciclovir causi l’inibizione temporanea o definitiva della spermatogenesi (vedere paragrafi 4.6, 4.8 e 5.3). Ganciclovir deve essere pertanto considerato un potenziale agente teratogeno e cancerogeno per gli esseri umani, potenzialmente in grado di causare malformazioni congenite e neoplasie. Le donne in età fertile devono quindi adottare misure contraccettive efficaci durante il trattamento e per almeno 30 giorni dopo la sua interruzione. Gli uomini devono utilizzare contraccettivi di barriera durante il trattamento e per almeno 90 giorni dopo la sua interruzione, a meno che non vi sia l’assoluta certezza che la partner non sia a rischio di gravidanza (vedere paragrafi 4.6, 4.8 e 5.3). L’uso di ganciclovir, soprattutto nella popolazione pediatrica, necessita di estrema cautela a causa della sua possibile cancerogenicità a lungo termine e della potenziale tossicità a livello riproduttivo. I benefici del trattamento devono essere attentamente valutati caso per caso e devono chiaramente superare i relativi rischi (vedere paragrafo 4.2). Fare riferimento alle linee guida terapeutiche. Mielosoppressione Citovirax deve essere usato con cautela nei pazienti con emocitopenia preesistente o con anamnesi positiva per emocitopenia farmaco-correlata e nei pazienti sottoposti a radioterapia. Nei pazienti trattati con ganciclovir sono state osservate severa leucopenia, neutropenia, anemia, trombocitopenia, pancitopenia e insufficienza midollare. Il trattamento non deve essere iniziato nel caso in cui la conta assoluta dei neutrofili sia inferiore a 500 cellule/mcl, la conta piastrinica sia inferiore a 25.000/mcl oppure il livello di emoglobina sia inferiore a 8 g/dl, (vedere paragrafi 4.2 e 4.8). Durante la terapia si raccomanda di effettuare il monitoraggio della conta completa delle cellule ematiche, piastrine comprese. Nei pazienti con compromissione renale può rendersi necessario un monitoraggio ematologico più frequente. Durante i primi 14 giorni di somministrazione si raccomanda di eseguire la conta leucocitaria (preferibilmente con formula differenziale) ogni secondo giorno; nei pazienti che presentano bassi livelli di neutrofili (< 1000 neutrofili/mcl) al basale, che hanno sviluppato leucopenia nel corso della precedente terapia con altre sostanze mielotossiche o che presentano compromissione renale, questo monitoraggio deve essere effettuato quotidianamente. Per i pazienti con severa leucopenia, neutropenia, anemia e/o trombocitopenia si raccomanda di utilizzare il trattamento con fattori di crescita ematopoietici e/o l’interruzione della terapia con ganciclovir (vedere paragrafi 4.2 e 4.8). Compromissione renale I pazienti con compromissione renale sono maggiormente esposti al rischio di tossicità (soprattutto ematologica). È necessaria una riduzione della dose (vedere paragrafi 4.2 e 5.2). Uso con altri medicinali Nei pazienti in terapia con imipenem-cilastatina e ganciclovir sono state riferite crisi convulsive. Ganciclovir non deve essere usato in concomitanza con imipenem-cilastatina, a meno che i potenziali benefici non superino i potenziali rischi (vedere paragrafo 4.5). I pazienti trattati con ganciclovir e didanosina, medicinali dal noto effetto mielosoppressore o che incidono sulla funzionalità renale devono essere monitorati attentamente per rilevare eventuali segni di tossicità additiva (vedere paragrafo 4.5). Eccipienti Questo medicinale contiene 2 mmol (43 mg) di sodio per dose da 500 mg, un fattore da tenere in considerazione nei pazienti che seguono una dieta iposodica.
Interazioni
Interazioni farmacocinetiche Probenecid Probenecid, somministrato unitamente a ganciclovir per via orale, ha determinato una riduzione statisticamente significativa della clearance renale di ganciclovir, con conseguente aumento clinicamente significativo dell’esposizione. Il medesimo effetto è previsto anche con la somministrazione concomitante di ganciclovir e probenecid per via endovenosa. Pertanto i pazienti che assumono contemporaneamente probenecid e Citovirax devono essere strettamente monitorati per rilevare un’eventuale tossicità da ganciclovir. Didanosina Le concentrazioni plasmatiche di didanosina sono risultate costantemente aumentate quando è stato somministrato in concomitanza con ganciclovir. Con dosi somministrate per via endovenosa comprese tra 5 e 10 mg/kg/giorno è stato osservato un aumento dell’AUC di didanosina del 38-67%. Non si sono manifestati effetti clinicamente significativi sulle concentrazioni di ganciclovir. I pazienti devono essere attentamente monitorati per rilevare un’eventuale tossicità da didanosina (vedere paragrafo 4.4). Altri antiretrovirali Gli isoenzimi del citocromo P450 non rivestono alcun ruolo nella farmacocinetica di ganciclovir. Di conseguenza, non si prevedono interazioni farmacocinetiche con gli inibitori della proteasi e gli inibitori non nucleosidici della trascrittasi inversa (NNRTI). Interazioni farmacodinamiche Imipenem-cilastatina In pazienti trattati con ganciclovir in associazione a imipenem-cilastatina sono state riferite crisi convulsive. Questi medicinali non devono essere usati in concomitanza, a meno che i potenziali benefici non superino i potenziali rischi (vedere paragrafo 4.4). Zidovudina Sia zidovudina sia ganciclovir possono determinare l’insorgenza di neutropenia e anemia. Durante la somministrazione concomitante di questi farmaci potrebbe manifestarsi un’interazione farmacodinamica. Alcuni pazienti possono non tollerare la terapia concomitante a dosaggio pieno (vedere paragrafo 4.4). Altre potenziali interazioni farmacologiche La tossicità può risultare incrementata quando ganciclovir è somministrato in concomitanza con altri farmaci notoriamente mielosoppressori o associati a compromissione renale. Questi includono agenti anti- infettivi (quali dapsone, pentamidina, flucitosina, amfotericina B, trimetoprim/sulfametoxazolo), immunosoppressori (per esempio ciclosporina, tacrolimus, micofenolato mofetile), agenti antineoplastici (per esempio vincristina, vinblastina, doxorubicina e idrossiurea), nucleosidi (compresi zidovudina, stavudina e didanosina) e analoghi nucleotidici (inclusi tenofovir e adefovir). Pertanto, l’impiego concomitante di questi farmaci con ganciclovir deve essere preso in considerazione soltanto nel caso in cui i potenziali benefici superino i rischi (vedere paragrafo 4.4). Popolazione pediatrica Sono stati effettuati studi di interazione soltanto negli adulti.
Effetti indesiderati
Riassunto del profilo di sicurezza Poiché valganciclovir è un profarmaco di ganciclovir, è probabile che le reazioni avverse associate a valganciclovir si verifichino anche con ganciclovir. Sebbene ganciclovir per via orale non sia più disponibile, le reazioni avverse segnalate con il suo utilizzo si possono manifestare anche in pazienti trattati con ganciclovir per via endovenosa. La tabella delle reazioni avverse al farmaco (ADR) comprende pertanto sia quelle riferite con ganciclovir per via orale/endovenosa sia quelle segnalate con valganciclovir. Nei pazienti trattati con ganciclovir/valganciclovir le reazioni avverse più gravi e frequenti sono state quelle ematologiche con neutropenia, anemia e trombocitopenia (vedere paragrafo 4.4). Altre reazioni avverse sono riportate nella tabella di seguito. La frequenza indicata nella tabella delle reazioni avverse deriva da una popolazione aggregata di pazienti con HIV (n = 1704) sottoposti a terapia di mantenimento con ganciclovir o valganciclovir. Fanno eccezione agranulocitosi, granulocitopenia e reazione anafilattica, la cui frequenza è ricavata dall’esperienza post-marketing. Le reazioni avverse sono riportate in base alla classificazione MedDRA per sistemi e organi. Le categorie di frequenza sono definite secondo la seguente convenzione: molto comune (≥ 1/10), comune (≥ 1/100, < 1/10), non comune (≥ 1/1.000, < 1/100), raro (≥ 1/10.000, < 1/1.000) e molto raro (< 1/10.000). Il profilo globale di sicurezza di ganciclovir/valganciclovir è consistente nelle popolazioni con HIV e sottoposte a trapianto, eccetto per quanto concerne il distacco della retina, segnalato soltanto nei pazienti con HIV affetti da retinite da CMV. Sussistono tuttavia alcune differenze nella frequenza di determinate reazioni. Ganciclovir per via endovenosa è associato a un minor rischio di diarrea rispetto a valganciclovir per via orale. Nei pazienti con HIV vengono segnalate con maggiore frequenza piressia, infezioni da candida, depressione, neutropenia severa (ANC < 500/mcl) e reazioni cutanee. Nei pazienti sottoposti a trapianto d’organo viene invece segnalata più frequentemente disfunzione renale ed epatica. Tabella delle reazioni avverse
ADR (Medical Dictionary for Regulatory Activities, MedDRA) Classificazione per sistemi e organi | Categoria di frequenza |
Infezioni e infestazioni : | |
Infezioni da candida, ivi compresa candidosi orale | Molto comune |
Infezione delle alte vie respiratorie | |
Sepsi | Comune |
Influenza | |
Infezione delle vie urinarie | |
Cellulite | |
Patologie del sistema emolinfopoietico : | |
Neutropenia | Molto comune |
Anemia | |
Trombocitopenia | Comune |
Leucopenia | |
Pancitopenia | |
Insufficienza midollare | Non comune |
Anemia aplastica | Raro |
Agranulocitosi* | |
Granulocitopenia* | |
Patologie del sistema immunitario : | |
Ipersensibilità | Comune |
Reazione anafilattica* | Raro |
Disturbi del metabolismo e della nutrizione : | |
Calo dell’appetito | Molto comune |
Perdita di peso | Comune |
Disturbi psichiatrici : | |
Depressione | Comune |
Stato confusionale | |
Ansia | |
Agitazione | Non comune |
Disturbo psicotico | |
Pensieri anomali | |
Allucinazioni | |
Patologie del sistema nervoso : | |
Mal di testa | Molto comune |
Insonnia | Comune |
Neuropatia periferica | |
Capogiri | |
Parestesia | |
Ipoestesia | |
Crisi convulsive | |
Disgeusia (alterazione del gusto) | |
Tremori | Non comune |
Patologie dell’occhio : | |
Compromissione della vista | Comune |
Distacco della retina | |
Mosche volanti (Miodesopsie) | |
Dolore oculare | |
Congiuntivite | |
Edema maculare | |
Patologie dell’orecchio e del labirinto : | |
Dolore alle orecchie | Comune |
Sordità | Non comune |
Patologie cardiache : | |
Aritmia | Non comune |
Patologie vascolari : | |
Ipotensione | Comune |
Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche : | |
Tosse | Molto comune |
Dispnea | |
Patologie gastrointestinali : | |
Diarrea | Molto comune |
Nausea | |
Vomito | |
Dolore addominale | |
Dispepsia | Comune |
Flatulenza | |
Dolore all’addome superiore | |
Costipazione | |
Ulcerazione della bocca | |
Disfagia | |
Distensione addominale | |
Pancreatite | |
Patologie epatobiliari : | |
Aumento dei livelli di fosfatasi alcalina ematica | Comune |
Alterazione della funzionalità epatica | |
Aumento dei livelli di aspartato aminotransferasi | |
Aumento dei livelli di alanina aminotransferasi | |
Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo : | |
Dermatite | Molto comune |
Sudorazione notturna | Comune |
Prurito | |
Rash | |
Alopecia | |
Cute secca | Non comune |
Orticaria | |
Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo : | |
Mal di schiena | Comune |
Mialgia | |
Artralgia | |
Spasmi muscolari | |
Patologie renali e urinarie : | |
Compromissione renale | Comune |
Riduzione della clearance renale della creatinina | |
Aumento dei livelli di creatinina ematica | |
Insufficienza renale | Non comune |
Ematuria | |
Patologie dell’apparato riproduttivo e della mammella : | |
Infertilità maschile | Non comune |
Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione : | |
Piressia | Molto comune |
Affaticamento | |
Reazione in corrispondenza della sede di iniezione | Comune |
Dolore | |
Brividi | |
Malessere | |
Astenia | |
Dolore toracico | Non comune |
Gravidanza e allattamento
Fertilità Uno studio clinico di piccole dimensioni condotto su pazienti che avevano subito un trapianto di rene, trattati per un massimo 200 giorni con Valcyte in profilassi per CMV, ha dimostrato un impatto di valganciclovir/ ganciclovir sulla spermatogenesi, riducendo la densità del liquido seminale e la motilità degli spermatozoi, misurati dopo completamento del trattamento. Tali effetti sembrano essere reversibili circa 6 mesi dopo la sospensione di Valcyte, riportando la densità del liquido seminale e la motilità degli spermatozoi, a livelli comparabili a quelli dei pazienti non trattati nel braccio di controllo. In studi animali, ganciclovir ha compromesso la fertilità in ambo i sessi di topo ed ha mostrato una inibizione della spermatogenesi ed una induzione di atrofia dei testicoli in topi, ratti e cani, a dosi considerate clinicamente rilevanti. Sulla base di studi clinici e non-clinici,, si ritiene probabile che questo medicinale possa causare un’inibizione, temporanea o permanente, della spermatogenesi umana (vedere paragrafi 4.4 e 5.3). Gravidanza Non è stata determinata la sicurezza di ganciclovir nelle donne in stato di gravidanza. Tuttavia, ganciclovir si diffonde rapidamente attraverso la placenta umana. Negli studi animali, ganciclovir è stato associato a tossicità a livello della riproduzione e teratogenicità (vedere paragrafi 4.4 e 5.3). Ganciclovir non deve pertanto essere usato nelle donne in stato di gravidanza a meno che le necessità cliniche terapeutiche della madre non superino il potenziale rischio teratogeno per il feto. Contraccezione negli uomini e nelle donne A causa della possibile tossicità a livello della riproduzione e della potenziale teratogenicità, alle donne in età fertile deve essere raccomandato l’utilizzo di metodi contraccettivi efficaci durante il trattamento e per almeno 30 giorni dopo la sua interruzione. I pazienti di sesso maschile devono utilizzare contraccettivi di barriera durante il trattamento con ganciclovir e per almeno 90 giorni dopo la sua interruzione, a meno che non vi sia l’assoluta certezza che la partner non sia a rischio di gravidanza (vedere paragrafi 4.4 e 5.3). Allattamento Non è noto se ganciclovir sia escreto nel latte materno, ma tale possibilità, così come le conseguenti reazioni avverse gravi che potrebbero determinarsi nei neonati allattati con latte materno, non possono essere escluse. I dati ricavati dagli animali indicano che ganciclovir è escreto nel latte dei ratti in allattamento. Durante il trattamento con ganciclovir, l’allattamento con latte materno deve pertanto essere interrotto (vedere paragrafo 4.3).
Conservazione
Questo medicinale non richiede alcuna particolare condizione di conservazione. Per le condizioni di conservazione dopo la ricostituzione e la diluizione del medicinale, vedere paragrafo 6.3.