| ATC: A16AX10 | Descrizione tipo ricetta: RRL - LIMITATIVA RIPETIBILE |
Presenza Glutine:
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| Classe 1: A | Forma farmaceutica: CAPSULE RIGIDE |
Presenza Lattosio:
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Cerdelga è indicato per il trattamento a lungo termine di pazienti adulti con malattia di Gaucher di tipo 1 (GD1) che sono metabolizzatori lenti (poor metabolisers, PMs), metabolizzatori intermedi (intermediate metabolisers, IMs) o metabolizzatori estensivi (extensive metabolisers, EMs) per CYP2D6.
Scheda tecnica (RCP) Eccipienti:
Eliglustat è metabolizzato principalmente dal CYP2D6 e in misura minore dal CYP3A4. La somministrazione concomitante di sostanze che influenzano l’attività del CYP2D6 o del CYP3A4 può alterare le concentrazioni plasmatiche di eliglustat. Eliglustat è un inibitore della P–glicoproteina (Pgp) e del CYP2D6 in vitro; la somministrazione concomitante di eliglustat con sostanze che sono substrati della P–gp o del CYP2D6 può aumentare la concentrazione plasmatica di tali sostanze. L’elenco di sostanze al paragrafo 4.5 non è una lista esaustiva e si consiglia al prescrittore di consultare i Riassunti delle Caratteristiche del Prodotto (RCP) di tutti gli altri medicinali prescritti per potenziali interazioni tra farmaci con eliglustat. Agenti che possono aumentare l’esposizione a eliglustat Cerdelga è controindicato in pazienti che sono metabolizzatori intermedi (intermediate metabolisers, IMs) o metabolizzatori estensivi (extensive metabolisers, EMs) per CYP2D6 e che assumono un inibitore forte o moderato del CYP2D6 in concomitanza con un inibitore forte o moderato del CYP3A, e in pazienti che sono metabolizzatori lenti (poor metabolisers, PMs) per CYP2D6 e che assumono un inibitore forte del CYP3A (vedere paragrafo 4.3). L’uso di Cerdelga in queste condizioni determina concentrazioni plasmatiche di eliglustat sostanzialmente aumentate. Inibitori del CYP2D6 Nei metabolizzatori intermedi (intermediate metabolisers, IMs) e metabolizzatori estensivi (extensive metabolisers, EMs): Dopo dosi ripetute di 84 mg di eliglustat due volte al giorno nei non metabolizzatori lenti (non poor metabolisers, non–PMs), la somministrazione concomitante di dosi ripetute di 30 mg una volta al giorno di paroxetina, un forte inibitore del CYP2D6, ha determinato un aumento rispettivamente di 7,3 e 8,9 volte della Cmax e dell’AUC0–12 di eliglustat. Si deve prendere in considerazione una dose di eliglustat 84 mg una volta al giorno quando un forte inibitore del CYP2D6 (es. paroxetina, fluoxetina, chinidina, bupropione) è co–somministrato nei metabolizzatori intermedi (intermediate metabolisers, IMs) e metabolizzatori estensivi (extensive metabolisers, EMs). Alla posologia di 84 mg di eliglustat due volte al giorno nei non metabolizzatori lenti (non poor metabolisers, non–PMs), si prevede che l’uso concomitante di inibitori moderati del CYP2D6 (es. duloxetina, terbinafina, moclobemide, mirabegron, cinacalcet, dronedarone) aumenti l’esposizione a eliglustat fino a circa 4 volte. Si deve usare cautela con inibitori moderati del CYP2D6 nei metabolizzatori intermedi (intermediate metabolisers, IMs) e metabolizzatori estensivi (extensive metabolisers, EMs). Inibitori del CYP3A Nei metabolizzatori intermedi (intermediate metabolisers, IMs) e metabolizzatori estensivi (extensive metabolisers, EMs): Dopo dosi ripetute di 84 mg di eliglustat due volte al giorno nei non metabolizzatori lenti (non poor metabolisers, non–PMs), la somministrazione concomitante di dosi ripetute di 400 mg una volta al giorno di chetoconazolo, un forte inibitore del CYP3A, ha determinato un aumento rispettivamente di 3,8 e 4,3 volte della Cmax e dell’AUC0–12 di eliglustat; si prevedono effetti simili per altri forti inibitori del CYP3A (es. claritromicina, chetoconazolo, itraconazolo, cobicistat, indinavir, lopinavir, ritonavir, saquinavir, telaprevir, tipranavir, posaconazolo, voriconazolo, telitromicina, conivaptan, boceprevir). Si deve usare cautela con forti inibitori del CYP3A nei metabolizzatori intermedi (intermediate metabolisers, IMs) e metabolizzatori estensivi (extensive metabolisers, EMs). Alla posologia di 84 mg di eliglustat due volte al giorno nei non metabolizzatori lenti (non poor metabolisers, non–PMs), si prevede che l’uso concomitante di inibitori moderati del CYP3A (es. eritromicina, ciprofloxacina, fluconazolo, diltiazem, verapamil, aprepitant, atazanavir, darunavir, fosamprenavir, imatinib, cimetidina) aumenti l’esposizione a eliglustat di circa 3 volte. Si deve usare cautela con inibitori moderati del CYP3A nei metabolizzatori intermedi (intermediate metabolisers, IMs) e metabolizzatori estensivi (extensive metabolisers, EMs). Nei metabolizzatori lenti (poor metabolisers, PMs): Alla posologia di 84 mg di eliglustat una volta al giorno nei metabolizzatori lenti (poor metabolisers, PMs), si prevede che l’uso concomitante di forti inibitori del CYP3A (es. chetoconazolo, claritromicina, itraconazolo, cobicistat, indinavir, lopinavir, ritonavir, saquinavir, telaprevir, tipranavir, posaconazolo, voriconazolo, telitromicina, conivaptan, boceprevir) aumenti di 4,3 e 6,2 volte la Cmax e l’AUC0–24 di eliglustat. L’uso di forti inibitori del CYP3A è controindicato nei metabolizzatori lenti (poor metabolisers, PMs). Alla posologia di 84 mg di eliglustat una volta al giorno nei metabolizzatori lenti (poor metabolisers, PMs), si prevede che l’uso concomitante di inibitori moderati del CYP3A (es. eritromicina, ciprofloxacina, fluconazolo, diltiazem, verapamil, aprepitant, atazanavir, darunavir, fosamprenavir, imatinib, cimetidina) aumenti rispettivamente di 2,4 e 3,0 volte la Cmax e l’AUC0–24 di eliglustat. Non è raccomandato l’uso di un inibitore moderato del CYP3A con eliglustat nei metabolizzatori lenti (poor metabolisers, PMs). Si deve usare cautela con inibitori deboli del CYP3A (ad es. amlodipina, cilostazolo, fluvoxamina, idraste (Goldenseal – Hydrastis canadensis), isoniazide, ranitidina, ranolazina) nei metabolizzatori lenti (poor metabolisers, PMs). Uso concomitante di inibitori del CYP2D6 e inibitori del CYP3A Nei metabolizzatori intermedi (intermediate metabolisers, IMs) e metabolizzatori estensivi (extensive metabolisers, EMs): Alla posologia di 84 mg di eliglustat due volte al giorno nei non metabolizzatori lenti (non poor metabolisers, non–PMs), si prevede che l’uso concomitante di inibitori forti o moderati del CYP2D6 e inibitori forti o moderati del CYP3A aumenti rispettivamente fino a 17 e 25 volte la Cmax e l’AUC0–12 di eliglustat. L’uso di inibitori forti o moderati del CYP2D6 con inibitori forti o moderati del CYP3A è controindicato nei metabolizzatori intermedi (intermediate metabolisers, IMs) e metabolizzatori estensivi (extensive metabolisers, EMs). I prodotti a base di pompelmo contengono uno o più componenti che inibiscono il CYP3A e possono aumentare le concentrazioni plasmatiche di eliglustat. Il consumo di pompelmo o succo di pompelmo deve essere evitato. Agenti che possono ridurre l’esposizione a eliglustat Forti induttori del CYP3A Dopo dosi ripetute di 127 mg di eliglustat due volte al giorno nei non metabolizzatori lenti (non poor metabolisers, non–PMs), la somministrazione concomitante di dosi ripetute di 600 mg una volta al giorno di rifampicina (un forte induttore del CYP3A, nonché del trasportatore di efflusso P–gp) ha determinato una riduzione di circa l’85% dell’esposizione a eliglustat. Dopo somministrazioni ripetute di eliglustat 84 mg due volte al giorno nei metabolizzatori lenti (poor metabolisers, PMs) la somministrazione concomitante di dosi ripetute di 600 mg una volta al giorno di rifampicina è risultata in una diminuzione di circa il 95% nell’esposizione a eliglustat. L’uso di un forte induttore del CYP3A (es. rifampicina, carbamazepina, fenobarbital, fenitoina, rifabutina ed erba di S. Giovanni) con eliglustat non è raccomandato nei metabolizzatori intermedi (intermediate metabolisers, IMs), nei metabolizzatori estensivi (extensive metabolisers, EMs) e nei metabolizzatori lenti (poor metabolisers, PMs). Agenti la cui esposizione può essere aumentata da eliglustat Substrati della P–gp Dopo una singola dose di 0,25 mg di digossina, un substrato della P–gp, la somministrazione concomitante di 127 mg di eliglustat due volte al giorno ha determinato un aumento rispettivamente di 1,7 volte e 1,5 volte della Cmax e dell’AUClast della digossina. Possono essere necessarie dosi inferiori di sostanze che sono substrati della P–gp (es. digossina, colchicina, dabigatran, fenitoina, pravastatina). Substrati del CYP2D6 Dopo una singola dose di 50 mg di metoprololo, un substrato del CYP2D6, la somministrazione concomitante di dosi ripetute di 127 mg di eliglustat due volte al giorno ha determinato un aumento rispettivamente di 1,5 e 2,1 volte della Cmax e dell’AUC del metoprololo. Possono essere necessarie dosi inferiori dei medicinali che sono substrati del CYP2D6, che includono alcuni antidepressivi (antidepressivi triciclici, es. nortriptilina, amitriptilina, imipramina e desipramina), fenotiazine, dextrometorfano e atomoxetina.
Scheda tecnica (RCP) Composizione:
Ogni capsula contiene 84,4 mg di eliglustat (come tartrato). Eccipiente(i) con effetti noti: Ogni capsula contiene 106 mg di lattosio (come monoidrato). Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.
Controindicazioni
Ipersensibilità al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1. Pazienti che sono metabolizzatori intermedi (intermediate metabolisers, IMs) o metabolizzatori estensivi (extensive metabolisers, EMs) per CYP2D6 e che assumono un inibitore forte o moderato del CYP2D6 in concomitanza a un inibitore forte o moderato del CYP3A, e pazienti che sono metabolizzatori lenti (poor metabolisers, PMs) per CYP2D6 e che assumono un inibitore forte del CYP3A. L’uso di Cerdelga in queste condizioni determina concentrazioni plasmatiche notevolmente aumentate di eliglustat (vedere paragrafo 4.4 e 4.5).
Posologia
La terapia con Cerdelga deve essere iniziata e supervisionata da un medico competente nella gestione della malattia di Gaucher. Posologia La dose raccomandata è 84 mg di eliglustat due volte al giorno nei metabolizzatori intermedi (intermediate metabolisers, IMs) o metabolizzatori estensivi (extensive metabolisers, EMs) per CYP2D6. La dose raccomandata è 84 mg di eliglustat una volta al giorno nei metabolizzatori lenti (poor metabolisers, PMs) per CYP2D6. Se una dose viene omessa, la dose prescritta deve essere assunta all’orario successivo previsto; la dose successiva non deve essere raddoppiata. Le capsule possono essere assunte durante o lontano dai pasti. Deve essere evitato il consumo di pompelmo o del succo di pompelmo (vedere paragrafo 4.5). Popolazioni speciali Metabolizzatori ultra–rapidi (ultra–rapid metabolisers, URMs) e metabolizzatori indeterminati per CYP2D6 Cerdelga non deve essere utilizzato in pazienti che sono metabolizzatori ultra–rapidi (URMs) o indeterminati per CYP2D6 (vedere paragrafo 4.4). Pazienti con compromissione epatica Cerdelga non è stato studiato in pazienti con compromissione epatica. Pertanto, non è possibile fornire raccomandazioni sulla dose. Pazienti con compromissione renale Cerdelga non è stato studiato in pazienti con compromissione renale. Pertanto, non è possibile fornire raccomandazioni sulla dose. Pazienti anziani (≥ 65 anni) Negli studi clinici è stato arruolato un numero limitato di pazienti di età pari o superiore a 65 anni. Non si sono riscontrate differenze significative nei profili di sicurezza ed efficacia tra pazienti anziani e pazienti più giovani. Popolazione pediatrica La sicurezza e l’efficacia di Cerdelga nei bambini e negli adolescenti di età inferiore a 18 anni non sono state stabilite. Non ci sono dati disponibili. Modo di somministrazione Cerdelga deve essere assunto per via orale. Le capsule devono essere deglutite intere, preferibilmente con acqua, e non devono essere frantumate, disciolte o aperte.
Avvertenze e precauzioni
Inizio della terapia: genotipizzazione di CYP2D6 Prima di iniziare il trattamento con Cerdelga è necessario determinare il genotipo di CYP2D6 dei pazienti, allo scopo di stabilire lo stato di metabolizzatore per CYP2D6 (vedere paragrafo 4.2, Popolazioni speciali). Interazioni tra farmaci Cerdelga è controindicato in pazienti che sono metabolizzatori intermedi (intermediate metabolisers, IMs) o metabolizzatori estensivi (extensive metabolisers, EMs) per CYP2D6 e che assumono un forte (es. paroxetina, fluoxetina, chinidina) o un moderato (es. duloxetina, terbinafina) inibitore del CYP2D6 in concomitanza con un forte (es. claritromicina, itraconazolo) o moderato (es. eritromicina, fluconazolo) inibitore del CYP3A, e in pazienti che sono metabolizzatori lenti (poor metabolisers, PMs) per CYP2D6 e che assumono un inibitore forte del CYP3A. In queste condizioni entrambe le principali vie metaboliche responsabili del metabolismo di eliglustat vengono compromesse, determinando conseguentemente prevedibili concentrazioni plasmatiche di eliglustat sostanzialmente aumentate (vedere paragrafo 4.5). Sebbene non siano stati osservati aumenti significativi del QTc, in uno studio approfondito del QT su volontari sani, in base ai modelli farmacocinetici/farmacodinamici (PK/PD) ci si attende che concentrazioni plasmatiche di eliglustat 11 volte la Cmax prevista nell’uomo provochino lievi aumenti degli intervalli PR, QRS e QTc (vedere paragrafo 5.1, Valutazione elettrocardiografica). Per l’uso di Cerdelga con un inibitore forte o moderato del CYP2D6 o del CYP3A, vedere paragrafo 4.5. L’uso di Cerdelga con forti induttori del CYP3A riduce sostanzialmente l’esposizione a eliglustat, con conseguente possibile diminuzione dell’efficacia terapeutica di eliglustat; la somministrazione concomitante non è pertanto raccomandata (vedere paragrafo 4.5). Pazienti con condizioni cardiache preesistenti L’uso di Cerdelga in pazienti con condizioni cardiache preesistenti non è stato esaminato durante gli studi clinici. Dato che è prevedibile che eliglustat provochi lievi aumenti degli intervalli elettrocardiografici a concentrazioni plasmatiche sostanzialmente innalzate, l’uso di Cerdelga deve essere evitato in pazienti con malattie cardiache (insufficienza cardiaca congestizia, recente infarto miocardico acuto, bradicardia, blocco cardiaco, aritmia ventricolare), sindrome del QT lungo e in associazione a farmaci antiaritmici di Classe IA (es. chinidina) e di Classe III (es. amiodarone, sotalolo). Monitoraggio della risposta clinica Alcuni pazienti mai trattati prima (naïve) hanno mostrato una riduzione del volume della milza inferiore al 20% (risultato sub–ottimale) dopo 9 mesi di trattamento (vedere paragrafo 5.1). Per questi pazienti, si deve prendere in considerazione il monitoraggio per ulteriori miglioramenti o una modalità alternativa di trattamento. Per pazienti con malattia stabile che passano da terapia enzimatica sostitutiva a eliglustat, deve essere messo in atto un monitoraggio per la progressione della malattia (ad es. dopo 6 mesi con monitoraggio regolare successivamente) per tutti i domini di malattia per valutare la stabilità della malattia. Nei singoli pazienti che hanno una risposta sub–ottimale, deve essere presa in considerazione la reintroduzione della terapia enzimatica sostitutiva o una modalità alternativa di trattamento. Lattosio I pazienti con rari problemi ereditari di intolleranza al galattosio, deficit di Lapp lattasi o malassorbimento di glucosio–galattosio non devono assumere questo medicinale.
Interazioni
Eliglustat è metabolizzato principalmente dal CYP2D6 e in misura minore dal CYP3A4. La somministrazione concomitante di sostanze che influenzano l’attività del CYP2D6 o del CYP3A4 può alterare le concentrazioni plasmatiche di eliglustat. Eliglustat è un inibitore della P–glicoproteina (Pgp) e del CYP2D6 in vitro; la somministrazione concomitante di eliglustat con sostanze che sono substrati della P–gp o del CYP2D6 può aumentare la concentrazione plasmatica di tali sostanze. L’elenco di sostanze al paragrafo 4.5 non è una lista esaustiva e si consiglia al prescrittore di consultare i Riassunti delle Caratteristiche del Prodotto (RCP) di tutti gli altri medicinali prescritti per potenziali interazioni tra farmaci con eliglustat. Agenti che possono aumentare l’esposizione a eliglustat Cerdelga è controindicato in pazienti che sono metabolizzatori intermedi (intermediate metabolisers, IMs) o metabolizzatori estensivi (extensive metabolisers, EMs) per CYP2D6 e che assumono un inibitore forte o moderato del CYP2D6 in concomitanza con un inibitore forte o moderato del CYP3A, e in pazienti che sono metabolizzatori lenti (poor metabolisers, PMs) per CYP2D6 e che assumono un inibitore forte del CYP3A (vedere paragrafo 4.3). L’uso di Cerdelga in queste condizioni determina concentrazioni plasmatiche di eliglustat sostanzialmente aumentate. Inibitori del CYP2D6 Nei metabolizzatori intermedi (intermediate metabolisers, IMs) e metabolizzatori estensivi (extensive metabolisers, EMs): Dopo dosi ripetute di 84 mg di eliglustat due volte al giorno nei non metabolizzatori lenti (non poor metabolisers, non–PMs), la somministrazione concomitante di dosi ripetute di 30 mg una volta al giorno di paroxetina, un forte inibitore del CYP2D6, ha determinato un aumento rispettivamente di 7,3 e 8,9 volte della Cmax e dell’AUC0–12 di eliglustat. Si deve prendere in considerazione una dose di eliglustat 84 mg una volta al giorno quando un forte inibitore del CYP2D6 (es. paroxetina, fluoxetina, chinidina, bupropione) è co–somministrato nei metabolizzatori intermedi (intermediate metabolisers, IMs) e metabolizzatori estensivi (extensive metabolisers, EMs). Alla posologia di 84 mg di eliglustat due volte al giorno nei non metabolizzatori lenti (non poor metabolisers, non–PMs), si prevede che l’uso concomitante di inibitori moderati del CYP2D6 (es. duloxetina, terbinafina, moclobemide, mirabegron, cinacalcet, dronedarone) aumenti l’esposizione a eliglustat fino a circa 4 volte. Si deve usare cautela con inibitori moderati del CYP2D6 nei metabolizzatori intermedi (intermediate metabolisers, IMs) e metabolizzatori estensivi (extensive metabolisers, EMs). Inibitori del CYP3A Nei metabolizzatori intermedi (intermediate metabolisers, IMs) e metabolizzatori estensivi (extensive metabolisers, EMs): Dopo dosi ripetute di 84 mg di eliglustat due volte al giorno nei non metabolizzatori lenti (non poor metabolisers, non–PMs), la somministrazione concomitante di dosi ripetute di 400 mg una volta al giorno di chetoconazolo, un forte inibitore del CYP3A, ha determinato un aumento rispettivamente di 3,8 e 4,3 volte della Cmax e dell’AUC0–12 di eliglustat; si prevedono effetti simili per altri forti inibitori del CYP3A (es. claritromicina, chetoconazolo, itraconazolo, cobicistat, indinavir, lopinavir, ritonavir, saquinavir, telaprevir, tipranavir, posaconazolo, voriconazolo, telitromicina, conivaptan, boceprevir). Si deve usare cautela con forti inibitori del CYP3A nei metabolizzatori intermedi (intermediate metabolisers, IMs) e metabolizzatori estensivi (extensive metabolisers, EMs). Alla posologia di 84 mg di eliglustat due volte al giorno nei non metabolizzatori lenti (non poor metabolisers, non–PMs), si prevede che l’uso concomitante di inibitori moderati del CYP3A (es. eritromicina, ciprofloxacina, fluconazolo, diltiazem, verapamil, aprepitant, atazanavir, darunavir, fosamprenavir, imatinib, cimetidina) aumenti l’esposizione a eliglustat di circa 3 volte. Si deve usare cautela con inibitori moderati del CYP3A nei metabolizzatori intermedi (intermediate metabolisers, IMs) e metabolizzatori estensivi (extensive metabolisers, EMs). Nei metabolizzatori lenti (poor metabolisers, PMs): Alla posologia di 84 mg di eliglustat una volta al giorno nei metabolizzatori lenti (poor metabolisers, PMs), si prevede che l’uso concomitante di forti inibitori del CYP3A (es. chetoconazolo, claritromicina, itraconazolo, cobicistat, indinavir, lopinavir, ritonavir, saquinavir, telaprevir, tipranavir, posaconazolo, voriconazolo, telitromicina, conivaptan, boceprevir) aumenti di 4,3 e 6,2 volte la Cmax e l’AUC0–24 di eliglustat. L’uso di forti inibitori del CYP3A è controindicato nei metabolizzatori lenti (poor metabolisers, PMs). Alla posologia di 84 mg di eliglustat una volta al giorno nei metabolizzatori lenti (poor metabolisers, PMs), si prevede che l’uso concomitante di inibitori moderati del CYP3A (es. eritromicina, ciprofloxacina, fluconazolo, diltiazem, verapamil, aprepitant, atazanavir, darunavir, fosamprenavir, imatinib, cimetidina) aumenti rispettivamente di 2,4 e 3,0 volte la Cmax e l’AUC0–24 di eliglustat. Non è raccomandato l’uso di un inibitore moderato del CYP3A con eliglustat nei metabolizzatori lenti (poor metabolisers, PMs). Si deve usare cautela con inibitori deboli del CYP3A (ad es. amlodipina, cilostazolo, fluvoxamina, idraste (Goldenseal – Hydrastis canadensis), isoniazide, ranitidina, ranolazina) nei metabolizzatori lenti (poor metabolisers, PMs). Uso concomitante di inibitori del CYP2D6 e inibitori del CYP3A Nei metabolizzatori intermedi (intermediate metabolisers, IMs) e metabolizzatori estensivi (extensive metabolisers, EMs): Alla posologia di 84 mg di eliglustat due volte al giorno nei non metabolizzatori lenti (non poor metabolisers, non–PMs), si prevede che l’uso concomitante di inibitori forti o moderati del CYP2D6 e inibitori forti o moderati del CYP3A aumenti rispettivamente fino a 17 e 25 volte la Cmax e l’AUC0–12 di eliglustat. L’uso di inibitori forti o moderati del CYP2D6 con inibitori forti o moderati del CYP3A è controindicato nei metabolizzatori intermedi (intermediate metabolisers, IMs) e metabolizzatori estensivi (extensive metabolisers, EMs). I prodotti a base di pompelmo contengono uno o più componenti che inibiscono il CYP3A e possono aumentare le concentrazioni plasmatiche di eliglustat. Il consumo di pompelmo o succo di pompelmo deve essere evitato. Agenti che possono ridurre l’esposizione a eliglustat Forti induttori del CYP3A Dopo dosi ripetute di 127 mg di eliglustat due volte al giorno nei non metabolizzatori lenti (non poor metabolisers, non–PMs), la somministrazione concomitante di dosi ripetute di 600 mg una volta al giorno di rifampicina (un forte induttore del CYP3A, nonché del trasportatore di efflusso P–gp) ha determinato una riduzione di circa l’85% dell’esposizione a eliglustat. Dopo somministrazioni ripetute di eliglustat 84 mg due volte al giorno nei metabolizzatori lenti (poor metabolisers, PMs) la somministrazione concomitante di dosi ripetute di 600 mg una volta al giorno di rifampicina è risultata in una diminuzione di circa il 95% nell’esposizione a eliglustat. L’uso di un forte induttore del CYP3A (es. rifampicina, carbamazepina, fenobarbital, fenitoina, rifabutina ed erba di S. Giovanni) con eliglustat non è raccomandato nei metabolizzatori intermedi (intermediate metabolisers, IMs), nei metabolizzatori estensivi (extensive metabolisers, EMs) e nei metabolizzatori lenti (poor metabolisers, PMs). Agenti la cui esposizione può essere aumentata da eliglustat Substrati della P–gp Dopo una singola dose di 0,25 mg di digossina, un substrato della P–gp, la somministrazione concomitante di 127 mg di eliglustat due volte al giorno ha determinato un aumento rispettivamente di 1,7 volte e 1,5 volte della Cmax e dell’AUClast della digossina. Possono essere necessarie dosi inferiori di sostanze che sono substrati della P–gp (es. digossina, colchicina, dabigatran, fenitoina, pravastatina). Substrati del CYP2D6 Dopo una singola dose di 50 mg di metoprololo, un substrato del CYP2D6, la somministrazione concomitante di dosi ripetute di 127 mg di eliglustat due volte al giorno ha determinato un aumento rispettivamente di 1,5 e 2,1 volte della Cmax e dell’AUC del metoprololo. Possono essere necessarie dosi inferiori dei medicinali che sono substrati del CYP2D6, che includono alcuni antidepressivi (antidepressivi triciclici, es. nortriptilina, amitriptilina, imipramina e desipramina), fenotiazine, dextrometorfano e atomoxetina.
Effetti indesiderati
Riassunto del profilo di sicurezza La maggior parte delle reazioni avverse è lieve e transitoria. La reazione avversa segnalata più frequentemente con Cerdelga è dispepsia, in circa il 6% dei pazienti. Negli studi clinici circa il 2% dei pazienti trattati con Cerdelga ha interrotto permanentemente il trattamento a causa di una qualsiasi reazione avversa. La reazione avversa grave segnalata più frequentemente negli studi clinici era la sincope (0,8%). Tutti gli eventi erano associati a fattori di rischio predisponenti e apparivano di natura vasovagale. Nessuno di questi eventi avversi ha determinato l’interruzione dello studio. Tabella delle reazioni avverse Il profilo generale delle reazioni avverse di Cerdelga è basato su 1.400 anni–paziente di esposizione al trattamento e sui risultati aggregati ottenuti nei periodi dell’analisi primaria e dei periodi di estensione di due studi autorizzativi di fase 3 (ENGAGE e ENCORE), di uno studio di fase 2 a lungo termine di 8 anni (studio 304), e di uno studio di supporto di fase 3b (EDGE). In questi 4 studi, un totale di 393 pazienti di età compresa fra 16 e 75 anni ha ricevuto eliglustat per una durata media di 3,5 anni (fino a 9,3 anni). Le reazioni avverse sono elencate secondo la classificazione per sistemi e organi e la frequenza ([molto comune (≥1/10); comune (≥1/100, <1/10); non comune (≥1/1.000, <1/100); raro (≥ 1/10.000, <1/1.000); molto raro (<1/10.000)]). Tutte le reazioni avverse segnalate in >2% dei pazienti sono presentate nella Tabella 1. All’interno di ciascuna classe di frequenza, le reazioni avverse sono presentate in ordine di gravità decrescente. Tabella 1: Tabella delle reazioni avverse
| Classificazione per sistemi ed organi | Comune |
| Patologie del sistema nervoso | Cefalea*, capogiri* |
| Patologie cardiache | Palpitazioni |
| Patologie gastrointestinali | Dispepsia, dolore addominale superiore*, diarrea*, nausea, stipsi, dolore addominale*, reflusso gastroesofageo, distensione addominale*, gastrite |
| Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo | Artralgia |
| Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione | Affaticamento |
Gravidanza e allattamento
Gravidanza Non vi sono dati o vi sono dati limitati sull’uso di eliglustat in donne in gravidanza. Gli studi sugli animali non indicano effetti dannosi diretti o indiretti di tossicità riproduttiva (vedere paragrafo 5.3). A scopo precauzionale, è preferibile evitare l’uso di Cerdelga durante la gravidanza. Allattamento Non è noto se eliglustat/i suoi metaboliti siano escreti nel latte materno. Dati farmacodinamici/tossicologici disponibili in animali hanno mostrato l’escrezione di eliglustat nel latte (vedere paragrafo 5.3). Il rischio per i neonati/lattanti non può essere escluso. Deve essere presa la decisione se interrompere l’allattamento o interrompere la terapia/astenersi dalla terapia con Cerdelga tenendo in considerazione il beneficio dell’allattamento con latte materno per il bambino e il beneficio della terapia per la donna. Fertilità Sono stati osservati effetti sui testicoli e inibizione reversibile della spermatogenesi nei ratti (vedere paragrafo 5.3). La rilevanza di questi risultati per l’uomo non è nota.
Conservazione
Questo medicinale non richiede alcuna condizione particolare di conservazione.