| ATC: L01BC06 | Descrizione tipo ricetta: RNRL - LIMITATIVA NON RIPETIB. |
Presenza Glutine:
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| Classe 1: A | Forma farmaceutica: COMPRESSE RIVESTITE |
Presenza Lattosio:
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Capecitabina Zentiva è indicato per la terapia adiuvante nei pazienti sottoposti a chirurgia per carcinoma del colon di stadio III (Dukes C) (vedere paragrafo 5.1). Capecitabina Zentiva è indicato per il trattamento del carcinoma del colon-retto metastatico (vedere paragrafo 5.1). Capecitabina Zentiva è indicato per il trattamento di prima linea del carcinoma gastrico avanzato in associazione con un regime a base di platino (vedere paragrafo 5.1). Capecitabina Zentiva in associazione a docetaxel (vedere paragrafo 5.1) è indicato nel trattamento di pazienti con carcinoma mammario localmente avanzato o metastatico dopo fallimento della chemioterapia citotossica. La precedente terapia deve avere incluso un’antraciclina. Inoltre Capecitabina Zentiva è indicato in monoterapia per il trattamento di pazienti con carcinoma mammario localmente avanzato o metastatico dopo fallimento di un regime chemioterapico contenente taxani e un’antraciclina o per i quali non è indicata un’ulteriore terapia con antracicline.
Scheda tecnica (RCP) Eccipienti:
Sono stati condotti studi di interazione solo negli adulti. Interazioni con altri medicinali Substrati del citocromo P-450 2C9 Oltre agli studi sul warfarin, non sono stati condotti altri studi formali di interazione farmaco-farmaco tra la capecitabina e altri substrati di CYP2C9. Occorre esercitare cautela nel somministrare la capecitabina insieme ai substrati di 2C9 (ad esempio la fenitoina). Vedere anche interazione con altri anticoagulanti cumarino-derivati di sotto, e il paragrafo 4.4. Anticoagulanti cumarino-derivati In pazienti trattati contemporaneamente con capecitabina e anticoagulanti cumarino-derivati, come per esempio warfarin e fenprocumone, sono stati riportati alterazione dei parametri della coagulazione e/o emorragie. Tali reazioni si sono verificate entro diversi giorni e fino a diversi mesi dall’inizio della terapia con capecitabina e, in alcuni casi, entro un mese dall’interruzione della terapia con capecitabina. In uno studio clinico sull’interazione farmacocinetica, dopo la somministrazione di una singola dose di 20 mg di warfarin, il trattamento con capecitabina ha incrementato del 57% l’AUC di S-warfarin con un incremento del 91% del valore di INR. Poiché il metabolismo di R-warfarin non è stato alterato, questi dati suggeriscono che la capecitabina riduce l’isoenzima 2C9 ma non ha effetti sugli isoenzimi 1A2 e 3A4. I pazienti che assumono anticoagulanti cumarino-derivati insieme a capecitabina devono essere monitorati regolarmente per l’eventuale verificarsi di alterazioni dei parametri della coagulazione (PT o INR) e il dosaggio degli anticoagulanti deve essere aggiustato di conseguenza. Fenitoina Durante il trattamento concomitante di capecitabina e fenitoina sono stati registrati incrementi delle concentrazioni plasmatiche di fenitoina, risultanti in sintomi da intossicazione da fenitoina in singoli casi. I pazienti che assumono fenitoina in concomitanza con capecitabina devono essere monitorati regolarmente per l’eventuale verificarsi di incremento delle concentrazioni plasmatiche di fenitoina. Acido folinico/acido folico Uno studio sull’associazione di capecitabina e di acido folinico ha mostrato che l’acido folinico non ha effetti significativi sulla farmacocinetica di capecitabina e dei suoi metaboliti. Tuttavia, l’acido folinico produce effetti sulla farmacodinamica di capecitabina la cui tossicità può risultare incrementata dall’acido folinico: la dose massima tollerata (MTD) di capecitabina in monoterapia a regimi intermittenti è 3000 mg/m² al giorno, mentre quando capecitabina era associata ad acido folinico (30 mg p.o. due volte al giorno) la dose massima tollerata di capecitabina scendeva a soltanto 2000 mg/m² al giorno. Una maggiore tossicità può risultare rilevante quando si passa da 5-FU/LV a capecitabina. Questo può essere rilevante anche con l’aggiunta di acido folico per deficienza di folato dovuta a similarità tra acido folinico e acido folico. Sorivudina e analoghi È stata riportata un’interazione farmaco-farmaco clinicamente significativa tra sorivudina e 5-FU, risultante dall’inibizione della diidropirimidina deidrogenasi da parte della sorivudina. Questa interazione, che porta ad un aumento della tossicità della fluoropirimidina, è potenzialmente fatale. Per questo motivo capecitabina non deve essere somministrato in concomitanza con sorivudina o i suoi analoghi chimicamente correlati, come la brivudina (vedere paragrafo 4.3). Si deve attendere un periodo di riposo di almeno 4 settimane tra la fine del trattamento con sorivudina o con i suoi analoghi chimicamente correlati come la brivudina e l’inizio della terapia con capecitabina. Antiacidi È stato studiato l’effetto di un antiacido contenente idrossido di alluminio e idrossido di magnesio sulla farmacocinetica della capecitabina. Si è verificato un lieve aumento delle concentrazioni plasmatiche della capecitabina e di un metabolita (5’-DFCR); non si è verificato alcun effetto sui 3 metaboliti principali (5’-DFUR, 5-FU e FBAL). Allopurinolo Sono state osservate interazioni del 5-FU con allopurinolo, con possibile diminuzione dell’efficacia del 5-FU. Si deve evitare l’uso concomitante di allopurinolo e capecitabina. Interferone alfa La dose massima tollerata (MTD) di capecitabina è risultata pari a 2000 mg/m² al giorno quando assunto in associazione con interferone alfa-2a (3 MUI/m² al giorno), rispetto a 3000 mg/m² al giorno quando capecitabina era somministrato da solo. Radioterapia La dose massima tollerata (MTD) di capecitabina in monoterapia utilizzando il regime intermittente è di 3000 mg/m² al giorno mentre, quando combinato con radioterapia per il carcinoma del retto, la dose massima tollerata (MTD) di capecitabina è 2000 mg/m² al giorno, usando sia un regime posologico continuo o un regime giornaliero da lunedì a venerdì in concomitanza al ciclo di trattamento radioterapico di 6 settimane. Oxaliplatino Non si è verificata alcuna differenza clinicamente significativa nell’esposizione alla capecitabina o ai suoi metaboliti, platino libero o platino totale quando la capecitabina è stata somministrata in associazione con oxaliplatino o in associazione con oxaliplatino e bevacizumab. Bevacizumab Non si è verificato alcun effetto clinicamente significativo del bevacizumab sui parametri farmacocinetici della capecitabina o dei suoi metaboliti in presenza di oxaliplatino. Interazione con cibo In tutti gli studi clinici i pazienti erano stati informati di dover assumere capecitabina nei 30 minuti successivi al pasto. Poiché gli attuali dati relativi alla sicurezza e all’efficacia si basano sulla somministrazione del medicinale con cibo, si raccomanda di somministrare capecitabina con cibo. La somministrazione con cibo diminuisce la percentuale di assorbimento di capecitabina (vedere paragrafo 5.2).
Scheda tecnica (RCP) Composizione:
Ogni compressa rivestita con film contiene 500 mg di capecitabina. Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.
Controindicazioni
• Anamnesi di reazioni gravi o inattese alla terapia con fluoropirimidine, • Ipersensibilità al principio attivo, al fluorouracile o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1, • Nei pazienti con nota completa assenza di attività della diidropirimidina deidrogenasi (DPD) (vedere paragrafo 4.4), • Durante la gravidanza e l’allattamento, • Nei pazienti affetti da forme gravi di leucopenia, neutropenia o trombocitopenia, • Nei pazienti affetti da compromissione epatica grave, • Nei pazienti affetti da compromissione renale grave (clearance della creatinina inferiore a 30 ml/min), • Durante il trattamento con sorivudina o suoi analoghi chimicamente correlati, come la brivudina (vedere paragrafo 4.5), • Se esistono controindicazioni ad uno qualsiasi dei medicinali nel regime di combinazione, tale medicinale non deve essere utilizzato.
Posologia
Capecitabina Zentiva deve essere prescritta solo da un medico specializzato nell’uso di medicinali antineoplastici. Si raccomanda un controllo attento di tutti i pazienti durante il primo ciclo di terapia. Il trattamento deve essere interrotto alla comparsa di tossicità non tollerabile o di progressione della malattia. I calcoli della dose standard e ridotta in base alla superficie corporea per dosaggi iniziali di capecitabina di 1250 mg/m² e 1000 mg/m² sono dettagliati rispettivamente nelle tabelle 1 e 2. Posologia Posologia raccomandata (vedere paragrafo 5.1): Monoterapia Carcinoma del colon, del colon-retto e gastrico Nella somministrazione in monoterapia, il dosaggio iniziale consigliato di capecitabina nel trattamento adiuvante del carcinoma del colon, nel trattamento del carcinoma del colon-retto metastatico o del carcinoma della mammella localmente avanzato o metastatico è 1250 mg/m², somministrato due volte al giorno (mattino e sera; dosaggio totale giornaliero pari a 2500 mg/m²) per 14 giorni, seguiti da un periodo di 7 giorni di intervallo. La terapia adiuvante nei pazienti con carcinoma del colon di stadio III è raccomandata per un totale di 6 mesi. Terapia combinata Carcinoma del colon, del colon-retto e gastrico Nel trattamento di associazione, la dose iniziale consigliata di capecitabina deve essere ridotta a 800 - 1000 mg/m², se somministrato due volte al giorno per 14 giorni, seguiti da un periodo di 7 giorni di intervallo o a 625 mg/m² due volte al giorno se somministrato continuativamente (vedere paragrafo 5.1). Per la combinazione con irinotecan, la dose iniziale raccomandata è 800 mg/m² se somministrato 2 volte al giorno per 14 giorni seguiti da 7 giorni in combinazione con irinotecan 200 mg/m² al giorno. L’introduzione di bevacizumab in regime di associazione non ha effetto sulla dose iniziale di capecitabina. Nei pazienti in trattamento con l’associazione capecitabina più cisplatino si deve iniziare, prima della somministrazione di cisplatino, una pre-medicazione per mantenere un’adeguata idratazione e un trattamento antiemetico, in accordo al riassunto delle caratteristiche del prodotto di cisplatino. Nei pazienti in trattamento con l’associazione capecitabina più oxaliplatino si raccomanda di eseguire la premedicazione con antiemetici, in accordo al riassunto delle caratteristiche del prodotto di oxaliplatino. Nei pazienti affetti da tumore del colon in stadio III si raccomanda un trattamento adiuvante della durata di 6 mesi. Carcinoma mammario In associazione con docetaxel, il dosaggio iniziale raccomandato di capecitabina nel trattamento del carcinoma mammario metastatico è 1250 mg/m² due volte al giorno per 14 giorni, seguiti da un periodo di 7 giorni di intervallo, in associazione a docetaxel 75 mg/m² in infusione endovenosa di 1 ora ogni 3 settimane. Nei pazienti in trattamento con l’associazione capecitabina e docetaxel, prima della somministrazione di docetaxel, si deve iniziare una pre-medicazione con un corticosteroide orale, come desametasone, in accordo al riassunto delle caratteristiche del prodotto di docetaxel. Calcolo della dose di Capecitabina Zentiva Tabella 1 Calcolo della dose standard e ridotta di capecitabina in base alla superficie corporea, per un dosaggio iniziale di 1250 mg/m²
| Dosaggio di 1250 mg/m² (due volte al giorno) | |||||
| Dosaggio pieno 1250 mg/m² | Numero di compresse da 500 mg per ciascuna somministrazione (da assumere al mattino e alla sera) | Dose ridotta (75%) 950 mg/m² | Dose ridotta (50%) 625 mg/m² | ||
| Superficie corporea (m²) | Dose per singola somministrazione (mg) | 500 mg | Dose per singola somministrazione (mg) | Dose per singola somministrazione (mg) | |
| ≤1,26 | 1500 | 3 | 1150 | 800 | |
| 1,27 - 1,38 | 1650 | 3 | 1300 | 800 | |
| 1,39 - 1,52 | 1800 | 3 | 1450 | 950 | |
| 1,53 - 1,66 | 2000 | 4 | 1500 | 1000 | |
| 1,67 - 1,78 | 2150 | 4 | 1650 | 1000 | |
| 1,79 - 1,92 | 2300 | 2 | 4 | 1800 | 1150 |
| 1,93 - 2,06 | 2500 | - | 5 | 1950 | 1300 |
| 2,07 - 2,18 | 2650 | 1 | 5 | 2000 | 1300 |
| ≥2,19 | 2800 | 2 | 5 | 2150 | 1450 |
| Dosaggio di 1000 mg/m² (due volte al giorno) | |||||
| Dosaggio pieno 1000 mg/m² | Numero di compresse da 500 mg per ciascuna somministrazione (da assumere al mattino e alla sera) | Dose ridotta (75%) 750 mg/m² | Dose ridotta (50%) 500 mg/m² | ||
| Superficie corporea (m²) | Dose per singola somministrazione (mg) | 500 mg | Dose per singola somministrazione (mg) | Dose per singola somministrazione (mg) | |
| ≤1,26 | 1150 | 2 | 800 | 600 | |
| 1,27 - 1,38 | 1300 | 2 | 1000 | 600 | |
| 1,39 - 1,52 | 1450 | 2 | 1100 | 750 | |
| 1,53 - 1,66 | 1600 | 2 | 1200 | 800 | |
| 1,67 - 1,78 | 1750 | 2 | 1300 | 800 | |
| 1,79 - 1,92 | 1800 | 3 | 1400 | 900 | |
| 1,93 - 2,06 | 2000 | 4 | 1500 | 1000 | |
| 2,07 - 2,18 | 2150 | 4 | 1600 | 1050 | |
| ≥2,19 | 2300 | 4 | 1750 | 1100 | |
| Gradi di tossicità* | Modifiche della dose durante un ciclo di terapia | Modifica della dose per il ciclo/la dose successiva (% del dosaggio iniziale) |
| • Grado 1 | Mantenere il livello della dose | Mantenere il livello della dose |
| • Grado 2 | ||
| - Prima comparsa | Interruzione del trattamento fino al raggiungimento del grado 0-1 | 100% |
| - Seconda comparsa | 75% | |
| - Terza comparsa | 50% | |
| - Quarta comparsa | Interruzione permanente del trattamento | Non applicabile |
| • Grado 3 | ||
| - Prima comparsa | Interruzione del trattamento fino al raggiungimento del grado 0-1 | 75% |
| - Seconda comparsa | 50% | |
| - Terza comparsa | Interruzione permanente del trattamento | Non applicabile |
| • Grado 4 | ||
| - Prima comparsa | Interruzione permanente o Qualora il medico ritenga che la continuazione del trattamento sia nel miglior interesse per il paziente, interrompere il trattamento fino al raggiungimento del grado 0-1 | 50% |
| - Seconda comparsa | Interruzione permanente | Non applicabile |
Avvertenze e precauzioni
Le tossicità che limitano il dosaggio Le tossicità che limitano il dosaggio comprendono diarrea, dolore addominale, nausea, stomatite e sindrome mano-piede (reazione cutanea mano-piede, eritrodisestesia palmo-plantare). La maggior parte delle reazioni avverse è reversibile e non necessita di interruzione permanente della terapia, anche se può rendersi necessaria una sospensione o riduzione dei dosaggi. Diarrea I pazienti con diarrea grave devono essere attentamente monitorati e, in caso di disidratazione, devono essere loro somministrati liquidi ed elettroliti. Possono essere somministrati trattamenti antidiarroici standard (ad es. loperamide). Per diarrea di grado 2 secondo i Criteri Comuni di Tossicità del National Cancer Institute of Canada Clinical Trial Group (NCIC, CTG) si intende un incremento da 4 a 6 scariche al giorno o scariche notturne, per diarrea di grado 3 un incremento da 7 a 9 scariche al giorno o incontinenza e malassorbimento. Per diarrea di grado 4 un incremento ≥10 scariche al giorno o diarrea molto emorragica o necessità di supporto parenterale. Se necessario si deve effettuare una riduzione della dose (vedere paragrafo 4.2).Disidratazione La disidratazione deve essere prevenuta o corretta quando insorge. I pazienti con anoressia, astenia, nausea, vomito o diarrea possono rapidamente andare incontro a disidratazione. La disidratazione può causare insufficienza renale acuta, specialmente in pazienti con preesistente compromissione della funzione renale o quando la capecitabina viene somministrata contemporaneamente ad altri farmaci nefrotossici. Insufficienza renale acuta secondaria alla disidratazione può essere potenzialmente fatale. Se si verifica disidratazione di grado 2 (o superiore), il trattamento con capecitabina deve essere immediatamente interrotto e la disidratazione corretta. Il trattamento non deve essere ripreso finché il paziente non è stato reidratato e ogni causa precipitante corretta o controllata. Modifiche della dose devono essere effettuate per l’evento avverso precipitante secondo necessità (vedere paragrafo 4.2). Sindrome mano-piede La sindrome mano-piede nota anche come reazione cutanea mano-piede o eritrodisestesia palmo-plantare o eritema delle estremità indotto da chemioterapia. La sindrome mano-piede di grado 1 è definita come intorpidimento, disestesia/parestesia, formicolio, edema o eritema indolore delle mani e/o dei piedi e/o fastidio che non impedisce il normale svolgimento delle attività del paziente. La sindrome mano-piede di grado 2 è definita come eritema e edema dolorosi alle mani e/o ai piedi e/o fastidio che influisce sullo svolgimento delle attività quotidiane del paziente. La sindrome mano-piede di grado 3 è definita come desquamazione umida, ulcerazione, formazione di vesciche e forti dolori alle mani e/o ai piedi e/o grave fastidio che rende impossibile l’attività lavorativa del paziente o lo svolgimento delle attività quotidiane. La sindrome mano-piede persistente o grave (di grado 2 o superiore) può condurre ad una perdita delle impronte digitali che possono avere conseguenze nell’identificazione del paziente. Se dovesse verificarsi sindrome mano-piede di grado 2 o 3 sospendere la somministrazione di capecitabina fino alla risoluzione o riduzione dell’intensità dei sintomi al grado 1. Dopo il verificarsi di sindrome mano-piede di grado 3, i dosaggi successivi di capecitabina devono essere diminuiti. Quando capecitabina e cisplatino sono utilizzati in associazione, non è raccomandato l’uso di vitamina B6 (piridoxina) per il trattamento sintomatico o di profilassi secondaria della sindrome mano-piede, in quanto casi pubblicati hanno dimostrato che può ridurre l’efficacia di cisplatino. Ci sono alcune evidenze che dexpantenolo è efficace per la profilassi della sindrome mano-piede in pazienti trattati con capecitabina. Cardiotossicità. La terapia con fluoropirimidine è stata associata a cardiotossicità, comprendente infarto del miocardio, angina, aritmie, shock cardiogeno, morte improvvisa e alterazioni elettrocardiografiche (inclusi casi molto rari di prolungamento dell’intervallo QT). Tali reazioni avverse possono verificarsi più comunemente nei pazienti con anamnesi di malattia dell’arteria coronarica. Aritmia cardiaca (comprendente fibrillazione ventricolare, torsione di punta e bradicardia), angina pectoris, infarto del miocardio, insufficienza cardiaca e cardiomiopatia sono stati riportati dai pazienti che assumevano capecitabina. I pazienti con anamnesi di cardiopatia, aritmia e angina pectoris significative devono essere considerati con cautela (vedere paragrafo 4.8). Ipo- o ipercalcemia. Ipo- o ipercalcemia è stata riportata durante il trattamento con capecitabina. I pazienti con pre-esistente storia di ipo- o ipercalcemia devono essere considerati con cautela (vedere paragrafo 4.8). Malattie del sistema nervoso centrale o periferico. Deve essere esercitata cautela nei pazienti con malattie del sistema nervoso centrale o periferico come ad esempio metastasi nel cervello o neuropatie (vedere paragrafo 4.8). Diabete mellito o disturbi elettrolitici. I pazienti affetti da diabete mellito o disturbi elettrolitici, vista la possibilità di aggravamento durante il trattamento con capecitabina, devono essere considerati con cautela. Anticoagulanti cumarino-derivati. In uno studio sull’interazione con la somministrazione di una singola dose di warfarin, si è registrato un significativo incremento dell’AUC media (+57%) di S-warfarin. Questi dati suggeriscono un’interazione, probabilmente dovuta all’inibizione dell’isoenzima 2C9 del citocromo P450 da parte della capecitabina. I pazienti che assumono anticoagulanti orali cumarino-derivati insieme a capecitabina devono essere monitorati regolarmente per l’eventuale verificarsi di alterazioni dei parametri della coagulazione (INR o tempo di protrombina) e il dosaggio degli anticoagulanti deve essere aggiustato di conseguenza (vedere paragrafo 4.5). Compromissione epatica. In assenza di dati sulla sicurezza e l’efficacia in pazienti con compromissione epatica, l’utilizzo di capecitabina deve essere attentamente monitorato in pazienti con disfunzione epatica da lieve a moderata, indipendentemente dalla presenza di metastasi del fegato. La somministrazione di capecitabina deve essere interrotta se si verificano aumenti della bilirubina, correlati al trattamento, maggiori di 3,0 x LSN o aumenti delle aminotransferasi epatiche (ALT, AST), correlati al trattamento, maggiori di 2,5 x LSN. Il trattamento con capecitabina in monoterapia può essere ripreso quando la bilirubina si riduce a ≤3,0 x LSN o le aminotransferasi epatiche si riducono a ≤2,5 x LSN. Danno renale. L’incidenza di reazioni avverse di grado 3 o 4 in pazienti affetti da danno renale moderato (clearance della creatinina pari a 30-50 ml/min) è maggiore rispetto alla totalità della popolazione (vedere paragrafi 4.2 e 4.3). Deficit di diidropirimidina deidrogenasi DPD La tossicità rara, inattesa e grave (per es. stomatite, diarrea, mucositi, neutropenia e neurotossicità) associata a 5-FU è stata correlata a un deficit dell’attività della DPD. I pazienti con bassa o assente attività di DPD, un enzima coinvolto nella degradazione del fluorouracile, sono a maggior rischio di reazioni avverse gravi, in grado di mettere in pericolo la vita o fatali causate dal fluorouracile. Sebbene il deficit di DPD non possa essere precisamente identificato, è noto che i pazienti con mutazioni certe omozigoti o eterozigoti composte del locus genico DPYD, che causano l’assenza completa o quasi completa dell’attività enzimatica di DPD (come determinato da analisi di laboratorio), hanno il maggior rischio di tossicità in grado di mettere in pericolo la vita o fatali e non devono essere trattati con Capecitabina Zentiva (vedere paragrafo 4.3). Nessuna dose è risultata sicura per pazienti con una totale assenza di attività DPD. I pazienti con un parziale deficit di DPD (come quelli con mutazioni eterozigoti del gene DPYD) e per i quali il beneficio di Capecitabina Zentiva è considerato essere superiore ai rischi (prendendo in considerazione l’appropriatezza di un regime chemioterapico alternativo non-fluopirimidinico) devono essere trattati con estrema cautela e frequentemente monitorati con un aggiustamento di dose in accordo alla tossicità. Non ci sono sufficienti dati per raccomandare una dose specifica in pazienti con parziale attività di DPD misurata tramite test specifico. In pazienti con deficit di DPD non identificato che vengono trattati con capecitabina possono verificarsi tossicità potenzialmente letali come episodi di sovradosaggio acuto (vedere paragrafo 4.9). In caso di tossicità acuta di grado 2-4 il trattamento deve essere sospeso immediatamente. La sospensione definitiva del trattamento deve essere presa in considerazione sulla base della valutazione clinica dell’insorgenza, della durata e della gravità delle tossicità osservate. Complicazioni oftalmologiche I pazienti devono essere attentamente controllati a causa di complicazioni oftalmologiche come cheratiti e disturbi corneali, soprattutto se hanno avuto precedenti patologie dell’occhio. Il trattamento delle patologie dell’occhio deve essere iniziato in modo clinicamente appropriato. Reazioni cutanee gravi La capecitabina può indurre reazioni cutanee gravi come la Sindrome di Stevens-Johnson e la necrolisi epidermica tossica. La capecitabina deve essere interrotta permanentemente in pazienti che hanno avuto esperienza di reazioni cutanee gravi durante il trattamento.
Interazioni
Sono stati condotti studi di interazione solo negli adulti. Interazioni con altri medicinali Substrati del citocromo P-450 2C9 Oltre agli studi sul warfarin, non sono stati condotti altri studi formali di interazione farmaco-farmaco tra la capecitabina e altri substrati di CYP2C9. Occorre esercitare cautela nel somministrare la capecitabina insieme ai substrati di 2C9 (ad esempio la fenitoina). Vedere anche interazione con altri anticoagulanti cumarino-derivati di sotto, e il paragrafo 4.4. Anticoagulanti cumarino-derivati In pazienti trattati contemporaneamente con capecitabina e anticoagulanti cumarino-derivati, come per esempio warfarin e fenprocumone, sono stati riportati alterazione dei parametri della coagulazione e/o emorragie. Tali reazioni si sono verificate entro diversi giorni e fino a diversi mesi dall’inizio della terapia con capecitabina e, in alcuni casi, entro un mese dall’interruzione della terapia con capecitabina. In uno studio clinico sull’interazione farmacocinetica, dopo la somministrazione di una singola dose di 20 mg di warfarin, il trattamento con capecitabina ha incrementato del 57% l’AUC di S-warfarin con un incremento del 91% del valore di INR. Poiché il metabolismo di R-warfarin non è stato alterato, questi dati suggeriscono che la capecitabina riduce l’isoenzima 2C9 ma non ha effetti sugli isoenzimi 1A2 e 3A4. I pazienti che assumono anticoagulanti cumarino-derivati insieme a capecitabina devono essere monitorati regolarmente per l’eventuale verificarsi di alterazioni dei parametri della coagulazione (PT o INR) e il dosaggio degli anticoagulanti deve essere aggiustato di conseguenza. Fenitoina Durante il trattamento concomitante di capecitabina e fenitoina sono stati registrati incrementi delle concentrazioni plasmatiche di fenitoina, risultanti in sintomi da intossicazione da fenitoina in singoli casi. I pazienti che assumono fenitoina in concomitanza con capecitabina devono essere monitorati regolarmente per l’eventuale verificarsi di incremento delle concentrazioni plasmatiche di fenitoina. Acido folinico/acido folico Uno studio sull’associazione di capecitabina e di acido folinico ha mostrato che l’acido folinico non ha effetti significativi sulla farmacocinetica di capecitabina e dei suoi metaboliti. Tuttavia, l’acido folinico produce effetti sulla farmacodinamica di capecitabina la cui tossicità può risultare incrementata dall’acido folinico: la dose massima tollerata (MTD) di capecitabina in monoterapia a regimi intermittenti è 3000 mg/m² al giorno, mentre quando capecitabina era associata ad acido folinico (30 mg p.o. due volte al giorno) la dose massima tollerata di capecitabina scendeva a soltanto 2000 mg/m² al giorno. Una maggiore tossicità può risultare rilevante quando si passa da 5-FU/LV a capecitabina. Questo può essere rilevante anche con l’aggiunta di acido folico per deficienza di folato dovuta a similarità tra acido folinico e acido folico. Sorivudina e analoghi È stata riportata un’interazione farmaco-farmaco clinicamente significativa tra sorivudina e 5-FU, risultante dall’inibizione della diidropirimidina deidrogenasi da parte della sorivudina. Questa interazione, che porta ad un aumento della tossicità della fluoropirimidina, è potenzialmente fatale. Per questo motivo capecitabina non deve essere somministrato in concomitanza con sorivudina o i suoi analoghi chimicamente correlati, come la brivudina (vedere paragrafo 4.3). Si deve attendere un periodo di riposo di almeno 4 settimane tra la fine del trattamento con sorivudina o con i suoi analoghi chimicamente correlati come la brivudina e l’inizio della terapia con capecitabina. Antiacidi È stato studiato l’effetto di un antiacido contenente idrossido di alluminio e idrossido di magnesio sulla farmacocinetica della capecitabina. Si è verificato un lieve aumento delle concentrazioni plasmatiche della capecitabina e di un metabolita (5’-DFCR); non si è verificato alcun effetto sui 3 metaboliti principali (5’-DFUR, 5-FU e FBAL). Allopurinolo Sono state osservate interazioni del 5-FU con allopurinolo, con possibile diminuzione dell’efficacia del 5-FU. Si deve evitare l’uso concomitante di allopurinolo e capecitabina. Interferone alfa La dose massima tollerata (MTD) di capecitabina è risultata pari a 2000 mg/m² al giorno quando assunto in associazione con interferone alfa-2a (3 MUI/m² al giorno), rispetto a 3000 mg/m² al giorno quando capecitabina era somministrato da solo. Radioterapia La dose massima tollerata (MTD) di capecitabina in monoterapia utilizzando il regime intermittente è di 3000 mg/m² al giorno mentre, quando combinato con radioterapia per il carcinoma del retto, la dose massima tollerata (MTD) di capecitabina è 2000 mg/m² al giorno, usando sia un regime posologico continuo o un regime giornaliero da lunedì a venerdì in concomitanza al ciclo di trattamento radioterapico di 6 settimane. Oxaliplatino Non si è verificata alcuna differenza clinicamente significativa nell’esposizione alla capecitabina o ai suoi metaboliti, platino libero o platino totale quando la capecitabina è stata somministrata in associazione con oxaliplatino o in associazione con oxaliplatino e bevacizumab. Bevacizumab Non si è verificato alcun effetto clinicamente significativo del bevacizumab sui parametri farmacocinetici della capecitabina o dei suoi metaboliti in presenza di oxaliplatino. Interazione con cibo In tutti gli studi clinici i pazienti erano stati informati di dover assumere capecitabina nei 30 minuti successivi al pasto. Poiché gli attuali dati relativi alla sicurezza e all’efficacia si basano sulla somministrazione del medicinale con cibo, si raccomanda di somministrare capecitabina con cibo. La somministrazione con cibo diminuisce la percentuale di assorbimento di capecitabina (vedere paragrafo 5.2).
Effetti indesiderati
Riassunto del profilo di sicurezza Il profilo globale di sicurezza di capecitabina si basa sui dati relativi a più di 3000 pazienti trattati con capecitabina in monoterapia o con capecitabina in associazione con differenti regimi chemioterapici in molteplici indicazioni. I profili di sicurezza della monoterapia con capecitabina nelle popolazioni di pazienti con carcinoma metastatico della mammella, carcinoma colorettale metastatico e carcinoma del colon in ambito adiuvante sono simili. Vedere paragrafo 5.1 per i dettagli sugli studi principali, inclusi i disegni dello studio e i risultati di efficacia più importanti. Le reazioni avverse al farmaco (ADR) correlate al trattamento più comunemente riportate e/o clinicamente rilevanti sono state disturbi gastrointestinali (specialmente diarrea, nausea, vomito, dolore addominale, stomatite), sindrome mano-piede (eritrodisestesia palmo-plantare), affaticamento, astenia, anoressia, cardiotossicità, peggioramento della funzionalità renale ove la funzione fosse già precedentemente compromessa e trombosi/embolia. Riepilogo delle reazioni avverse in forma tabulare Le ADR considerate dallo sperimentatore come possibilmente, probabilmente o lontanamente correlate alla somministrazione di capecitabina sono elencate nella tabella 4 per l’assunzione di capecitabina in monoterapia, e nella tabella 5 per l’assunzione di capecitabina in associazione con differenti regimi chemioterapici in molteplici indicazioni. Per classificare le ADR in base alla loro frequenza sono usati i seguenti termini: molto comune (≥ 1/10), comune (da ≥ 1/100 a < 1/10), non comune (da ≥ 1/1.000 a < 1/100), e raro (da ≥ 1/10.000 a < 1/1000), molto raro (< 1/10.000). All’interno di ciascuna classe di frequenza, le ADR sono riportate in ordine di gravità decrescente. Capecitabina in monoterapia: La tabella 4 elenca le ADR associate all’uso di capecitabina in monoterapia sulla base di un’analisi aggregata dei dati sulla sicurezza relativi a tre studi principali che hanno incluso oltre 1900 pazienti (studi M66001, SO14695 e SO14796). Le ADR sono state inserite nello specifico gruppo di frequenza in accordo all’incidenza globale derivante dall’analisi aggregata. Tabella 4 Riassunto delle ADR correlate riportate in pazienti trattati con capecitabina in monoterapia.
| Sistema corporeo | Molto comune | Comune | Non comune | Raro/molto raro (esperienza dopo commercializzazione) |
| Tutti i gradi | Tutti i gradi | Gravi e/o pericolosi per la vita (grado 3-4) o considerati clinicamente rilevanti | ||
| Infezioni ed infestazioni | - | Infezione virale erpetica, nasofaringite, infezione del tratto respiratorio inferiore | Sepsi, infezione del tratto urinario, cellulite, tonsillite, faringite, candidiasi orale, Influenza, gastroenterite, infezione fungina, infezione, ascesso dentale | |
| Tumori benigni, maligni e non specificati | - | - | Lipoma | |
| Patologie del sistema emolinfopoietico | - | Neutropenia, anemia | Neutropenia febbrile, pancitopenia, granulocitopenia, trombocitopenia, leucopenia, anemia emolitica, aumento del Rapporto internazionale normalizzato (INR)/ Prolungamento del tempo di protrombina | |
| Disturbi del sistema immunitario | - | - | Ipersensibilità | |
| Disturbi del metabolismo e della nutrizione | Anoressia | Disidratazione, perdita di peso | Diabete, ipokaliemia, disturbi dell’appetito, malnutrizione, ipertrigliceridemia | |
| Disturbi psichiatrici | - | Insonnia, depressione | Stato confusionale, attacco di panico, depressione dell’umore, riduzione della libido | |
| Patologie del sistema nervoso | - | Cefalea, letargia, capogiri, parestesia, disgeusia | Afasia, compromissione della memoria, atassia, sincope, disturbi dell’equilibrio, disturbi sensori, neuropatia periferica | Leucoencefalopatia tossica (molto raro) |
| Patologie dell’occhio | - | Aumento della lacrimazione congiuntivite, irritazione dell’occhio | Ridotta acuità visiva, diplopia | Stenosi del dotto lacrimale (raro), disturbi della cornea (raro), cheratiti (raro), cheratite puntata (raro) |
| Patologie dell’orecchio e del labirinto | - | - | Vertigine, dolore all’orecchio | |
| Patologie cardiache | - | - | Angina instabile, angina pectoris, ischemia miocardica, fibrillazione atriale, aritmia, tachicardia, tachicardia sinusale, palpitazioni | Fibrillazione ventricolare (raro), prolungamento QT (raro), torsione di punta (raro), bradicardia (raro), vasospasmo (raro) |
| Patologie vascolari | - | Tromboflebite | Trombosi venosa profonda, ipertensione, petecchie, ipotensione, vampate di calore, senso di freddo alle estremità | |
| Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche | - | Dispnea, epistassi, tosse, rinorrea | Embolia polmonare, pneumotorace, emottisi, asma, dispnea da sforzo | |
| Patologie gastrointestinali | Diarrea, vomito, nausea, stomatite, dolore addominale | Emorragia gastrointestinale, costipazione, dolore all’addome superiore, dispepsia, flatulenza, secchezza fauci del cavo orale | Ostruzione intestinale, ascite, enterite, gastrite, disfagia, dolore all’addome inferiore, esofagite, disturbi addominali, malattia da reflusso gastroesofageo, colite, sangue nelle feci | |
| Patologie epatobiliari | - | Iperbilirubinemia, anomalie nei test di funzionalità epatica | Ittero | Insufficienza epatica (raro), colestasi epatica (raro) |
| Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo | Sindrome da eritrodisestesia palmo-plantare** | Eruzione cutanea, alopecia eritema, pelle secca, prurito, iperpigmentazione cutanea, rash maculare, desquamazione della pelle, dermatite, disturbi di pigmentazione, disturbi ungueali | Vescicole, ulcerazione della pelle, rash, orticaria, reazione da fotosensitività, eritema palmare, rigonfiamento facciale, porpora, Sindrome da rievocazione di irradiazione | Lupus eritematoso cutaneo (raro). Reazioni cutanee gravi come la Sindrome di Steven - Johnson e Necrolisi epidermica Tossica (molto raro) (vedere paragrafo 4.4). |
| Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo | - | Dolore alle estremità, dolore alla schiena, artralgia | Rigonfiamento delle articolazioni, dolore osseo, dolore facciale, rigidità muscoloscheletrica, debolezza muscolare | |
| Patologie renali e urinarie | - | - | Idronefrosi, incontinenza urinaria, ematuria, nicturia, aumento della creatininemia | |
| Patologie dell’apparato riproduttivo e della mammella | - | - | Emorragia vaginale | |
| Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione | Affaticamento, astenia | Piressia, edema periferico, malessere, dolore toracico | Edema, brividi, malattia simil-influenzale, rigidità, aumento della temperatura corporea |
| Sistema corporeo | Molto comune | Comune | Raro/molto raro(esperienza dopo commercializzazione) |
| Tutti i gradi | Tutti i gradi | ||
| Infezioni ed infestazioni | - | Herpes zoster, Infezione del tratto urinario, Candidiasi orale, Infezione delle vie aeree superiori, Rinite, Influenza, +Infezione, Herpes orale | |
| Patologie del sistema emolinfopoietico | +Neutropenia, +Leucopenia, +Anemia, +Febbre neutropenica, Trombocitopenia | Depressione midollare, Neutropenia febbrile+ | |
| Disturbi del sistema immunitario | - | Ipersensibilità | |
| Disturbi del metabolismo e della nutrizione | Riduzione dell’appetito | Ipokaliemia, Iponatremia, Ipomagnesemia, Ipocalcemia, Iperglicemia | |
| Disturbi psichiatrici | - | Disturbi del sonno, Ansia | |
| Patologie del sistema nervoso | Parestesia, Disestesia, Neuropatia periferica, Neuropatia periferica sensoriale, Disgeusia, Cefalea | Neurotossicità, Tremore, Nevralgia, Reazione di ipersensibilità, Ipoestesia | |
| Patologie dell’occhio | Aumento della lacrimazione | Disturbi della visione, Secchezza oculare, Dolore oculare, Compromissione della vista, Vista offuscata | |
| Patologie dell’orecchio e del labirinto | - | Tinnito, Ipoacusia | |
| Patologie cardiache | - | Fibrillazione atriale, Ischemia cardiaca/infarto | |
| Patologie vascolari | Edema degli arti inferiori, Ipertensione, +Embolia e trombosi | Arrossamento, Ipotensione, Crisi ipertensive, Vampate di calore, Flebiti | |
| Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche | Mal di gola, Disestesia della faringe | Singhiozzo, Dolore della faringe e/o laringe, Disfonia | |
| Patologie gastrointestinali | Stipsi, Dispepsia | Emorragia dell’addome superiore, Ulcerazione della bocca, Gastrite, Distensione addominale, Malattia da reflusso gastroesofageo, Dolore alla bocca, Disfagia, Emorragia rettale, Dolore all’addome inferiore, Disestesia orale, Parestesia orale, Ipoestesia orale, Malessere addominale | |
| Patologie epatobiliari | - | Alterazione della funzionalità epatica | |
| Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo | Alopecia, Disturbi ungueali | Iperidrosi, Eruzione eritematosa, Orticaria, Sudorazione notturna | |
| Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo | Mialgia, Artralgia, Dolore alle estremità | Dolore mandibolare, Spasmi muscolari, Trisma, Debolezza muscolare | |
| Patologie renali e urinarie | - | Ematuria, Proteinuria, Riduzione della clearance renale della creatinina, Disuria | Insufficienza renale acuta secondaria alla disidratazione (raro) |
| Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione | Piressia, Debolezza, +Letargia, Intolleranza alla temperatura | Infiammazione delle mucose, Dolore agli arti, Dolore, Brividi, Dolore al torace, Sindrome simil-influenzale, +Febbre, Reazioni correlate all’infusione, Reazioni correlate al sito di iniezione, Dolore nel sito di infusione, Dolore nel sito di iniezione | |
| Traumatismo, avvelenamento e complicazioni da procedura | - | Contusione |
Gravidanza e allattamento
Donne potenzialmente fertili/contraccezione nei maschi e nelle femmine Le donne potenzialmente fertili devono essere informate di evitare intraprendere una gravidanza durante il trattamento con capecitabina. In caso di gravidanza durante il trattamento con capecitabina, la paziente deve essere informata relativamente al rischio potenziale per il feto. Durante il trattamento deve essere usato un metodo contraccettivo efficace. Gravidanza Non sono stati effettuati studi con capecitabina su donne in gravidanza; si può tuttavia ritenere che capecitabina se somministrato a donne in stato di gravidanza possa provocare danni al feto. In studi sulla tossicità a livello della riproduzione svolti sugli animali, la somministrazione di capecitabina ha provocato letalità embrionale e teratogenicità. Questi risultati sono gli effetti attesi dei derivati della fluoropirimidina. Capecitabina è controindicato in gravidanza. Allattamento Non è noto se capecitabina sia escreto nel latte materno. Notevoli quantità di capecitabina e dei suoi metaboliti sono state ritrovate nel latte del topo durante il periodo dell’allattamento. Sospendere l’allattamento al seno durante il periodo di trattamento con capecitabina. Fertilità Non ci sono dati su capecitabina e sul suo impatto sulla fertilità. Gli studi pivotali sulla capecitabina hanno incluso femmine in età fertile e maschi solo se disponibili ad utilizzare un metodo contraccettivo adeguato per evitare la gravidanza per tutta la durata dello studio e per un periodo successivo ragionevole. Sono stati osservati effetti sulla fertilità in studi sugli animali (vedere paragrafo 5.3).
Conservazione
Non conservare a temperature superiore a 30°C.