ATC: L01BC06 | Descrizione tipo ricetta: RNRL - LIMITATIVA NON RIPETIB. |
Presenza Glutine:
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Classe 1: A | Forma farmaceutica: COMPRESSE RIVESTITE |
Presenza Lattosio:
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Capecitabina Accord è indicato: - per la terapia adiuvante nei pazienti sottoposti a chirurgia per carcinoma del colon di stadio III (Dukes C) (vedere paragrafo 5.1). - per il trattamento del carcinoma del colon-retto metastatico (vedere paragrafo 5.1). - per il trattamento di prima linea del carcinoma gastrico avanzato in associazione con un regime a base di platino (vedere paragrafo 5.1). - in associazione a docetaxel (vedere paragrafo 5.1) nel trattamento di pazienti con carcinoma della mammella localmente avanzato o metastatico dopo fallimento della chemioterapia citotossica. La precedente terapia deve avere incluso un’antraciclina.- come monoterapia per il trattamento di pazienti con carcinoma della mammella localmente avanzato o metastatico dopo fallimento di un regime chemioterapico contenente taxani e un’antraciclina o per le quali non è indicata un’ulteriore terapia con antracicline.
Scheda tecnica (RCP) Eccipienti:
Sono stati effettuati studi di interazione solo negli adulti. Interazioni con altri medicinali Brivudina È stata riportata un’interazione clinicamente significativa tra brivudina e le fluoropirimidine (per es. capecitabina, 5-Fluorouracile, tegafur) dovuta all’inibizione della diidropirimidina deidrogenasi da parte di brivudina. Questa interazione, che comporta un aumento della tossicità delle fluoropirimidine, è potenzialmente fatale. Per questo motivo, brivudina non deve essere somministrata in concomitanza con capecitabina (vedere paragrafi 4.3 e 4.4). È necessario attendere almeno 4 settimane tra la fine del trattamento con brivudina e l’inizio della terapia con capecitabina. Il trattamento con brivudina può essere iniziato 24 ore dopo l’ultima dose di capecitabina. Substrati del citocromo P-450 2C9 Oltre agli studi sul warfarin, non sono stati condotti altri studi formali di interazione tra capecitabina e altri substrati di CYP2C9. Occorre esercitare la debita cautela nel somministrare capecitabina insieme ai substrati di 2C9 (ad esempio la fenitoina). Vedere anche interazione con altri anticoagulanti cumarino-derivati e paragrafo 4.4. Anticoagulanti cumarino-derivati In pazienti trattati contemporaneamente con capecitabina e anticoagulanti cumarino-derivati, come per esempio warfarin e fenprocumone, sono state riferite alterazioni dei parametri della coagulazione e/o emorragie. Tali reazioni si sono verificate in un arco di tempo compreso tra qualche giorno e diversi mesi dall’inizio della terapia con capecitabina e, in alcuni casi, entro un mese dall’interruzione della terapia con capecitabina. In uno studio clinico sull’interazione farmacocinetica, dopo la somministrazione di una singola dose di 20 mg di warfarin, il trattamento con capecitabina ha incrementato del 57% l’AUC di S-warfarin con un aumento del 91% del valore di INR. Poiché il metabolismo di R-warfarin non è stato alterato, questi dati suggeriscono che la capecitabina riduce l’isoenzima 2C9 ma non ha effetti sugli isoenzimi 1A2 e 3A4. I pazienti che assumono anticoagulanti cumarino-derivati in concomitanza con capecitabina devono essere monitorati regolarmente per l’eventuale verificarsi di alterazioni dei parametri della coagulazione (PT o INR) e la dose degli anticoagulanti deve essere aggiustato di conseguenza. Fenitoina Durante l’uso concomitante di capecitabina e fenitoina sono stati registrati incrementi delle concentrazioni plasmatiche di fenitoina, con conseguente comparsa di sintomi da intossicazione da fenitoina in singoli casi. I pazienti che assumono fenitoina in concomitanza con capecitabina devono essere monitorati regolarmente per l’eventuale verificarsi di incremento delle concentrazioni plasmatiche di fenitoina. Acido folinico/acido folico Uno studio sull’associazione di capecitabina ad acido folinico ha mostrato che l’acido folinico non ha effetti significativi sulla farmacocinetica della capecitabina e dei suoi metaboliti. Tuttavia, l’acido folinico produce effetti sulla farmacodinamica della capecitabina la cui tossicità può risultare incrementata dall’acido folinico: la dose massima tollerata di capecitabina da sola a regimi intermittenti è 3000 mg/m² al giorno, mentre quando la capecitabina era associata ad acido folinico (30 mg p.o. due volte al giorno) la dose massima tollerata scendeva a soltanto 2000 mg/m² al giorno. L’incremento di tossicità può essere rilevante quando si passa da 5-FU/LV ad un regime a base di capecitabina. A causa della somiglianza tra l’acido folinico e l’acido folico la tossicità incrementata può anche essere rilevante con l’integrazione di acido folico nel trattamento di deficit da folati. Antiacidi È stato studiato l’effetto di un antiacido contenente idrossido di alluminio e idrossido di magnesio sulla farmacocinetica della capecitabina. Si è verificato un lieve aumento delle concentrazioni plasmatiche della capecitabina e di un metabolita (5’-DFCR); non si è verificato alcun effetto sui 3 metaboliti principali (5’-DFUR, 5-FU e FBAL). Allopurinolo Sono state osservate interazioni del 5-FU con allopurinolo, con possibile diminuizione dell’efficacia del 5-FU. Si deve evitare l’uso concomitante di allopurinolo e capecitabina. Interferone alfa La dose massima tollerata di capecitabina è risultata pari a 2000 mg/m² al giorno quando assunta in associazione a interferone alfa-2a (3 MUI/m² al giorno), rispetto a 3000 mg/m² al giorno quando capecitabina era somministrata da sola. Radioterapia La dose massima tollerata di capecitabina in monoterapia utilizzando il regime intermittente è di 3000 mg/m² al giorno mentre, quando combinata con radioterapia per il carcinoma del retto, la dose massima tollerata di capecitabina è 2000 mg/m² al giorno, usando sia una somministrazione continua o una somministrazione giornaliera da lunedì a venerdì in concomitanza al ciclo di trattamento radioterapico di 6 settimane. Oxaliplatino Non si è verificata alcuna differenza clinicamente significativa nell’esposizione alla capecitabina o ai suoi metaboliti, platino libero o platino totale quando la capecitabina è stata somministrata in associazione a oxaliplatino o in associazione a oxaliplatino e bevacizumab. Bevacizumab Non si è verificato alcun effetto clinicamente significativo del bevacizumab sui parametri farmacocinetici della capecitabina o dei suoi metaboliti in presenza di oxaliplatino. Interazione con il cibo In tutti gli studi clinici i pazienti erano stati informati di dover assumere la capecitabina nei 30 minuti successivi al pasto. Poiché gli attuali dati relativi alla sicurezza e all’efficacia si basano sulla somministrazione del medicinale con cibo, si raccomanda di somministrare capecitabina con il cibo. La somministrazione con il cibo diminuisce la percentuale di assorbimento di capecitabina (vedere paragrafo 5.2).
Scheda tecnica (RCP) Composizione:
Capecitabina Accord 150 mg compresse rivestite con film. Ciascuna compressa rivestita con film contiene 150 mg di capecitabina. Capecitabina Accord 300 mg compresse rivestite con film. Ciascuna compressa rivestita con film contiene 300 mg di capecitabina. Capecitabina Accord 500 mg compresse rivestite con film. Ciascuna compressa rivestita con film contiene 500 mg di capecitabina. Eccipiente con effetti noti: Capecitabina Accord 150 mg compresse rivestite con film. Ciascuna compressa rivestita con film contiene 7 mg di lattosio anidro. Capecitabina Accord 300 mg compresse rivestite con film. Ciascuna compressa rivestita con film contiene 15 mg di lattosio anidro. Capecitabina Accord 500 mg compresse rivestite con film. Ciascuna compressa rivestita con film contiene 25 mg di lattosio anidro. Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.
Controindicazioni
• Anamnesi di reazioni gravi o inattese alla terapia con una fluoropirimidina. • Ipersensibilità alla capecitabina o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1 o al fluorouracile. • Nei pazienti in cui sia nota la totale assenza di attività di diidropirimidina deidrogenasi (DPD) (vedere paragrafo 4.4). • Durante la gravidanza e l’allattamento. • Nei pazienti affetti da forme gravi di leucopenia, neutropenia o trombocitopenia. • Nei pazienti con grave compromissione della funzione epatica. • Nei pazienti con grave compromissione della funzione renale (clearance della creatinina inferiore a 30 ml/min). • Trattamento recente o concomitante con brivudina (vedere paragrafi 4.4 e 4.5 per le interazioni farmacologiche). • Se esistono controindicazioni ad uno qualsiasi dei medicinali nel regime di associazione, tale medicinale non deve essere utilizzato.
Posologia
Capecitabina Accord deve essere prescritto esclusivamente da un medico specializzato nell’uso di medicinali antineoplastici. Per tutti i pazienti è raccomandato un attento monitoraggio durante il primo ciclo di trattamento. Il trattamento deve essere interrotto in caso di comparsa di tossicità grave o di progressione della malattia. I calcoli della dose standard e ridotta in base alla superficie corporea per dosi iniziali di Capecitabina Accord di 1250 mg/m² e 1000 mg/m² sono dettagliati rispettivamente nelle Tabelle 1 e 2. Posologia Posologia raccomandata (vedere paragrafo 5.1) Monoterapia Carcinoma del colon, del colon-retto e della mammella Nel trattamento in monoterapia, la dose iniziale consigliata di capecitabina nel trattamento adiuvante del carcinoma del colon, del colon-retto metastatico o del carcinoma della mammella localmente avanzato o metastatico è 1250 mg/m², somministrata due volte al giorno (mattino e sera; dose totale giornaliera pari a 2500 mg/m²) per 14 giorni, seguita da un periodo di 7 giorni di intervallo. La terapia adiuvante nei pazienti con carcinoma del colon in stadio III è raccomandata per la durata di 6 mesi. Terapia di associazione Carcinoma del colon, del colon-retto e gastrico Nel trattamento di associazione, la dose iniziale raccomandata di capecitabina deve essere ridotta a 800 - 1000 mg/m², se somministrata due volte al giorno per 14 giorni, seguiti da un periodo di 7 giorni di intervallo o a 625 mg/m² due volte al giorno se somministrata continuativamente (vedere paragrafo 5.1). In associazione a irinotecan, la dose iniziale consigliata è 800 mg/m² se somministrata due volte al giorno per 14 giorni, seguiti da un periodo di 7 giorni di intervallo in associazione con irinotecan 200 mg/m² il giorno 1.L’introduzione di bevacizumab in regime di associazione non ha effetto sulla dose iniziale di capecitabina. Nei pazienti in trattamento con l’associazione capecitabina più cisplatino occorre iniziare, prima della somministrazione di cisplatino, una pre-medicazione per mantenere un’adeguata idratazione e un trattamento antiemetico, in conformità al Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto di cisplatino. Nei pazienti in trattamento con l’associazione capecitabina più oxaliplatino si raccomanda di eseguire la premedicazione con antiemetici, in conformità al Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto di oxaliplatino. Nei pazienti affetti da tumore del colon in stadio III si raccomanda una durata di 6 mesi del trattamento adiuvante. Carcinoma della mammella In associazione con docetaxel, la dose iniziale consigliata di capecitabina nel trattamento del carcinoma della mammella metastatico è 1250 mg/m² due volte al giorno per 14 giorni, seguiti da un periodo di 7 giorni di intervallo, in associazione a docetaxel 75 mg/m² in infusione endovenosa di 1 ora ogni 3 settimane. Nei pazienti in trattamento con l’associazione capecitabina e docetaxel, prima della somministrazione di docetaxel, occorre iniziare una pre-medicazione con un corticosteroide orale, come desametasone, in conformità al Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto di docetaxel. Calcolo della dose di Capecitabina Accord Tabella 1 Calcolo della dose standard e ridotta di capecitabina in base alla superficie corporea, alla dose iniziale 1250 mg/m²
Dose di 1250 mg/m² (due volte al giorno) | |||||||
Dose piena 1250 mg/m² | Numero di compresse da 150 mg, 300 mg e/o 500 mg per ciascuna somministrazione (da assumere al mattino e alla sera) | Dose ridotta (75%) 950 mg/m² | Dose ridotta (50%) 625 mg/m² | ||||
Superficie corporea (m²) | Dose per singola somministrazione (mg) | 150 mg | 300 mg | 500 mg | Dose per singola somministrazione (mg) | Dose per singola somministrazione (mg) | |
≤1,26 | 1500 | - | - | 3 | 1150 | 800 | |
1,27 - 1,38 | 1650 | 1 | - | 3 | 1300 | 800 | |
1,39 - 1,52 | 1800 | - | 1 | 3 | 1450 | 950 | |
1,53 - 1,66 | 2000 | - | - | 4 | 1500 | 1000 | |
1,67 - 1,78 | 2150 | 1 | - | 4 | 1650 | 1000 | |
1,79 - 1,92 | 2300 | - | 1 | 4 | 1800 | 1150 | |
1,93 - 2,06 | 2500 | - | - | 5 | 1950 | 1300 | |
2,07 - 2,18 | 2650 | 1 | - | 5 | 2000 | 1300 | |
≥2,19 | 2800 | - | 1 | 5 | 2150 | 1450 |
Dose di 1000 mg/m² (due volte al giorno) | ||||||
Dose piena 1000 mg/m² | Numero di compresse da 150 mg, 300 mg e/o 500 mg per ciascuna somministrazione (da assumere al mattino e alla sera) | Dose ridotta (75%) 750 mg/m² | Dose ridotta (50%) 500 mg/m² | |||
Superficie corporea (m²) | Dose per singola somministrazione (mg) | 150 mg | 300 mg | 500 mg | Dose per singola somministrazione (mg) | Dose per singola somministrazione (mg) |
≤1,26 | 1150 | 1 | - | 2 | 800 | 600 |
1,27 - 1,38 | 1300 | - | 1 | 2 | 1000 | 600 |
1,39 - 1,52 | 1450 | 1 | 1 | 2 | 1100 | 750 |
1,53 - 1,66 | 1600 | 2 | 2 | 1200 | 800 | |
1,67 - 1,78 | 1750 | 1 | 2 | 2 | 1300 | 800 |
1,79 - 1,92 | 1800 | - | 1 | 3 | 1400 | 900 |
1,93 - 2,06 | 2000 | - | - | 4 | 1500 | 1000 |
2,07 - 2,18 | 2150 | 1 | - | 4 | 1600 | 1050 |
≥2,19 | 2300 | - | 1 | 4 | 1750 | 1100 |
Gradi* di tossicità | Modifiche posologiche durante un ciclo di terapia | Aggiustamento posologico per il ciclo successivo/dose (% della dose iniziale) |
• Grado 1 | Mantenere il livello della dose | Mantenere il livello della dose |
• Grado 2 | ||
- Prima comparsa | Interruzione del trattamento fino al raggiungimento del grado 0-1 | 100% |
- Seconda comparsa | 75% | |
- Terza comparsa | 50% | |
- Quarta comparsa | Interruzione permanente del trattamento | Non applicabile |
• Grado 3 | ||
- Prima comparsa | Interruzione del trattamento fino al raggiungimento del grado 0-1 | 75% |
- Seconda comparsa | 50% | |
- Terza comparsa | Interruzione permanente del trattamento | Non applicabile |
• Grado 4 | ||
- Prima comparsa | Interruzione permanente o Qualora la continuazione del trattamento rappresentasse un vantaggio reale per il paziente, interrompere il trattamento fino al raggiungimento del grado 0-1 | 50% |
- Seconda comparsa | Interruzione permanente | Non applicabile |
Dose di 1250 mg/m² (due volte al giorno) | ||||||
Dose piena 1250 mg/m² | Numero di compresse da 150 mg, 300 mg e/o 500 mg per ciascuna somministrazione (da assumere al mattino e alla sera) | Dose ridotta (75%) 950 mg/m² | Dose ridotta (50%) 625 mg/m² | |||
Superficie corporea (m²) | Dose per singola somministrazione (mg) | 150 mg | 300 mg | 500 mg | Dose per singola somministrazione (mg) | Dose per singola somministrazione (mg) |
≤1,26 | 1500 | - | - | 3 | 1150 | 800 |
1,27 - 1,38 | 1650 | 1 | - | 3 | 1300 | 800 |
1,39 - 1,52 | 1800 | - | 1 | 3 | 1450 | 950 |
1,53 - 1,66 | 2000 | - | - | 4 | 1500 | 1000 |
1,67 - 1,78 | 2150 | 1 | - | 4 | 1650 | 1000 |
1,79 - 1,92 | 2300 | - | 1 | 4 | 1800 | 1150 |
1,93 - 2,06 | 2500 | - | - | 5 | 1950 | 1300 |
2,07 - 2,18 | 2650 | 1 | - | 5 | 2000 | 1300 |
≥2,19 | 2800 | - | 1 | 5 | 2150 | 1450 |
Avvertenze e precauzioni
Tossicità limitanti la dose Le tossicità che limitano la dose comprendono diarrea, dolori addominali, nausea, stomatite e sindrome mano-piede (reazione cutanea mano-piede, eritrodisestesia palmo-plantare). La maggior parte delle reazioni avverse è reversibile e non necessita di interruzione permanente della terapia, anche se può rendersi necessaria una sospensione o riduzione delle dosi. Diarrea I pazienti con diarrea grave devono essere attentamente monitorati e, in caso di disidratazione, devono essere loro somministrati liquidi ed elettroliti. Può essere somministrato trattamento antidiarroico standard (ad es. loperamide). Per diarrea di grado 2 secondo i Criteri Comuni di Tossicità del NCIC si intende un incremento da 4 a 6 scariche al giorno o scariche notturne, per diarrea di grado 3 un incremento da 7 a 9 scariche al giorno o incontinenza e malassorbimento, e per diarrea di grado 4 un incremento superiore o uguale a (≥) 10 scariche al giorno o diarrea molto emorragica o necessità di supporto parenterale. Se necessario si deve effettuare una riduzione della dose (vedere paragrafo 4.2). Disidratazione La disidratazione deve essere prevenuta o corretta quando insorge. I pazienti con anoressia, astenia, nausea, vomito o diarrea possono rapidamente andare incontro a disidratazione. La disidratazione può causare insufficienza renale acuta, specialmente in pazienti con una preesistente compromissione della funzionalità renale o quando la capecitabina viene somministrata in associazione a farmaci nefrotossici noti. L’insufficienza renale acuta secondaria a disidratazione potrebbe essere potenzialmente fatale. Se si verifica disidratazione di grado 2 (o superiore), il trattamento con capecitabina deve essere immediatamente interrotto e la disidratazione corretta. Il trattamento non deve essere ripreso finché il paziente non è stato reidratato e ogni causa precipitante corretta o controllata. Modificazioni della dose devono essere effettuate per l’evento avverso precipitante secondo necessità (vedere paragrafo 4.2). Sindrome mano-piede Sindrome mano-piede nota anche come reazione cutanea mano-piede o eritrodisestesia palmo-plantare o eritema delle estremità indotto da chemioterapia. La sindrome mano-piede di grado 1 è definita come intorpidimento, disestesia/parestesia, formicolio, edema o eritema indolori delle mani e/o dei piedi e/o fastidio che non impedisce il normale svolgimento delle attività del paziente. La sindrome mano-piede di grado 2 è definita come eritema ed edema dolorosi alle mani e/o ai piedi e/o fastidio che influisce sullo svolgimento delle attività quotidiane del paziente. La sindrome mano-piede di grado 3 è definita come desquamazione umida, ulcerazione, formazione di vesciche e forti dolori alle mani e/o ai piedi e/o grave fastidio che rende impossibile l’attività lavorativa del paziente o lo svolgimento delle attività quotidiane. Una persistente o severa sindrome mano-piede (Grado 2 o superiore) può portare alla perdita delle impronte digitali che può incidere nell’identificazione del paziente. Se dovesse verificarsi sindrome mano-piede di grado 2 o 3 sospendere la somministrazione di capecitabina fino alla risoluzione o alla riduzione dell’intensità dei sintomi al grado 1. A seguito della manifestazione della sindrome mano-piede di grado 3, le dosi successive di capecitabina devono essere diminuite. Quando capecitabina e cisplatino sono utilizzati in associazione, non è raccomandato l’uso della vitamina B6 (piridoxina) per il trattamento sintomatico o di profilassi secondaria della sindrome mano-piede, in quanto casi pubblicati hanno dimostrato che può ridurre l’efficacia di cisplatino. Ci sono alcune evidenze che dexpantenolo è efficace per la profilassi della sindrome mano-piede in pazienti trattati con Capecitabina Accord. Cardiotossicità La terapia con fluoropirimidine è stata associata a cardiotossicità, comprendente infarto del miocardio, angina, aritmia, shock cardiogeno, morte improvvisa e alterazioni elettrocardiografiche (inclusi casi molto rari di prolungamento dell’intervallo QT). Dette reazioni avverse possono verificarsi più frequentemente nei pazienti con precedente anamnesi di coronaropatia. Dai pazienti che assumevano capecitabina sono stati segnalati aritmia cardiaca (comprendente fibrillazione ventricolare, torsione di punta e bradicardia), angina pectoris, infarto del miocardio, insufficienza cardiaca e cardiomiopatia. In caso di pazienti con anamnesi di cardiopatia, aritmia e angina pectoris significative occorre prestare particolare cautela (vedere paragrafo 4.8). Ipo- o ipercalemia Durante il trattamento con capecitabina sono stati segnalati casi di ipo- o ipercalemia. In caso di pazienti con pre-esistente storia di ipo- o ipercalemia occorre prestare particolare cautela (vedere paragrafo 4.8). Malattie del sistema nervoso centrale o periferico I pazienti affetti da malattie del sistema nervoso centrale o periferico, per esempio metastasi cerebrale o neuropatia, devono essere considerati con cautela (vedere paragrafo 4.8). Diabete mellito o disturbi elettrolitici I pazienti affetti da diabete mellito o disturbi elettrolitici, vista la possibilità di aggravamento durante il trattamento con capecitabina, devono essere considerati con cautela. Anticoagulanti cumarino-derivati In uno studio sull’interazione con la somministrazione di una singola dose di warfarin, si è registrato un significativo incremento dell’AUC media (+57%) di S-warfarin. Questi dati suggeriscono un’interazione, probabilmente dovuta all’inibizione dell’isoenzima 2C9 del citocromo P450 da parte della capecitabina. I pazienti che assumono anticoagulanti orali cumarino-derivati insieme a capecitabina devono essere monitorati regolarmente per l’eventuale verificarsi di alterazioni dei parametri della coagulazione (INR o tempo di protrombina) e la dose degli anticoagulanti deve essere aggiustata di conseguenza (vedere paragrafo 4.5). Brivudina Brivudina non deve essere somministrata in concomitanza con capecitabina. A seguito di questa interazione tra farmaci sono stati segnalati casi fatali. È necessario attendere almeno 4 settimane tra la fine del trattamento con brivudina e l’inizio della terapia con capecitabina. Il trattamento con brivudina può essere iniziato 24 ore dopo l’ultima dose di capecitabina (vedere paragrafi 4.3 e 4.5). In caso di somministrazione accidentale di brivudina ai pazienti in trattamento con capecitabina, misure efficaci per ridurre la tossicità di capecitabina devono essere adottate. Si raccomanda il ricovero immediato in ospedale. È necessario istituire tutte le misure opportune a prevenire infezioni sistemiche e disidratazione. Compromissione della funzione epatica In assenza di dati sulla sicurezza e l’efficacia in pazienti con compromissione della funzione epatica, l’utilizzo di capecitabina deve essere attentamente monitorato in pazienti con disfunzione epatica da lieve a moderata, indipendentemente dalla presenza o dall’assenza di metastasi del fegato. La somministrazione di capecitabina deve essere interrotta se si verificano aumenti della bilirubina, correlati al trattamento, maggiori di 3,0 x LSN o aumenti delle aminotransferasi epatiche (ALT, AST), correlati al trattamento, maggiori di 2,5 x LSN. Il trattamento con capecitabina in monoterapia può essere ripreso quando la bilirubina si riduce a ≤ 3,0 x LSN o le aminotransferasi epatiche si riducono a ≤ 2,5 x LSN. Compromissione della funzione renale L’incidenza di reazioni avverse di grado 3 o 4 in pazienti affetti da moderata compromissione della funzione (clearance della creatinina pari a 30-50 ml/min) è maggiore rispetto alla popolazione globale (vedere paragrafi 4.2 e 4.3). Deficit di diidropirimidina deidrogenasi (DPD) La tossicità rara, inattesa e grave (per es. stomatite, diarrea, mucositi, neutropenia e neurotossicità) associata a 5-FU è stata correlata a un deficit dell’attività della DPD. I pazienti con bassa o assente attività di DPD, un enzima coinvolto nella degradazione del fluorouracile, sono a maggior rischio di reazioni avverse severe, in grado di mettere in pericolo la vita o fatali causate dal fluorouracile. Sebbene il deficit di DPD non può essere precisamente identificato, è noto che i pazienti con mutazioni certe omozigoti o eterozigoti composte del locus genico DPYD(ad es. DPYD*2A, c.1679T>G, c.2846A>T e varianti c.1236G>A/HapB3), che causano l’assenza completa o quasi completa dell’attività enzimatica di DPD (come determinato da analisi di laboratorio), hanno il maggior rischio di tossicità in grado di mettere in pericolo la vita o fatali e non devono essere trattati con Capecitabina Accord (vedere paragrafo 4.3). Nessuna dose è risultata sicura per pazienti con una totale assenza di attività DPD. Pazienti con alcune varianti eterozigotiche DPYD (incluse DPYD*2A, c.1679T >G, c.2846A>T e varianti c.1236G>A/HapB3) hanno dimostrato di avere un incremento del rischio di severa tossicità quando trattati con capecitabina. La frequenza del genotipo eterozigote DPYD*2A nel gene DPYD nei pazienti caucasici è di circa 1%, 1,1% per la variante c.2846A>T, 2,6-6,3% per la variante c.1236G>A/HapB3 e 0,07-0,1% per la variante c.1679T>G. Si raccomanda la genotipizzazione per questi alleli al fine di identificare i pazienti con incremento di rischio per la tossicità severa. I dati sulla fequenza di queste varianti DPYD in altre popolazioni rispetto al quella caucasica sono limitati. Non può essere escluso che anche altre rare varianti possano essere associate con un incremento di rischio di severa tossicità. I pazienti con un parziale deficit di DPD (come quelli con mutazioni eterozigoti del gene DPYD) e per i quali il beneficio di Capecitabina Accord è considerato essere superiore ai rischi (prendendo in considerazione l’appropriatezza di un regime chemioterapico alternativo non-fluopirimidinico) devono essere trattati con estrema cautela e frequentemente monitorati con un aggiustamento di dose in accordo alla tossicità. La riduzione della dose iniziale in questi pazienti dovrebbe essere considerata per evitare severa tossicità. Non ci sono sufficienti dati per raccomandare una dose specifica in pazienti con parziale attività di DPD misurata tramite test specifico. È stato riportato che le varianti DPYD*2A, c.1679T>G comportano una forte riduzione dell’attività enzimatica rispetto ad altre varianti, con un aumentato rischio di effetti collaterali. Le conseguenze della riduzione di dose sull’efficacia non sono al momento conosciute. Pertanto, in assenza di tossicità severa, la dose può essere aumentata contemporaneamente ad un attento monitoraggio del paziente. I pazienti che hanno caratterizzazione negativa per gli alleli sopra menzionati possono ancora avere un rischio di severi eventi avversi. In pazienti con deficit di DPD non identificato che vengono trattati con capecitabina, cosi come in quelli che hanno caratterizzazione negativa per le variazioni specifiche di DPYD, possono verificarsi tossicità potenzialmente letali come episodi di sovradosaggio acuto (vedere paragrafo 4.9). In caso di tossicità acuta di grado 2-4 il trattamento deve essere sospeso immediatamente. La sospensione definitiva del trattamento deve essere presa in considerazione sulla base della valutazione clinica dell’insorgenza, della durata e della gravità delle tossicità osservate. Complicanze oftalmologiche I pazienti devono essere attentamente monitorati per complicanze oftalmologiche come cheratite e disturbi corneali, soprattutto se hanno una precedente storia di disturbi agli occhi. Il trattamento dei disturbi oculari deve essere iniziato in maniera clinicamente appropriata. Reazioni cutanee gravi La capecitabina può indurre reazioni cutanee gravi, quali sindrome di Stevens-Johnson e necrolisi epidermica tossica. Nei pazienti che manifestano una reazione cutanea grave durante il trattamento con capecitabina, si deve procedere all’interruzione permanente di questo medicinale. Eccipienti Poiché questo medicinale contiene lattosio anidro come eccipiente, i pazienti affetti da rare forme ereditarie di intolleranza al galattosio, deficit dell’enzima Lapp lattasi e malassorbimento di glucosio-galattosio non devono assumere tale medicinale.
Interazioni
Sono stati effettuati studi di interazione solo negli adulti. Interazioni con altri medicinali Brivudina È stata riportata un’interazione clinicamente significativa tra brivudina e le fluoropirimidine (per es. capecitabina, 5-Fluorouracile, tegafur) dovuta all’inibizione della diidropirimidina deidrogenasi da parte di brivudina. Questa interazione, che comporta un aumento della tossicità delle fluoropirimidine, è potenzialmente fatale. Per questo motivo, brivudina non deve essere somministrata in concomitanza con capecitabina (vedere paragrafi 4.3 e 4.4). È necessario attendere almeno 4 settimane tra la fine del trattamento con brivudina e l’inizio della terapia con capecitabina. Il trattamento con brivudina può essere iniziato 24 ore dopo l’ultima dose di capecitabina. Substrati del citocromo P-450 2C9 Oltre agli studi sul warfarin, non sono stati condotti altri studi formali di interazione tra capecitabina e altri substrati di CYP2C9. Occorre esercitare la debita cautela nel somministrare capecitabina insieme ai substrati di 2C9 (ad esempio la fenitoina). Vedere anche interazione con altri anticoagulanti cumarino-derivati e paragrafo 4.4. Anticoagulanti cumarino-derivati In pazienti trattati contemporaneamente con capecitabina e anticoagulanti cumarino-derivati, come per esempio warfarin e fenprocumone, sono state riferite alterazioni dei parametri della coagulazione e/o emorragie. Tali reazioni si sono verificate in un arco di tempo compreso tra qualche giorno e diversi mesi dall’inizio della terapia con capecitabina e, in alcuni casi, entro un mese dall’interruzione della terapia con capecitabina. In uno studio clinico sull’interazione farmacocinetica, dopo la somministrazione di una singola dose di 20 mg di warfarin, il trattamento con capecitabina ha incrementato del 57% l’AUC di S-warfarin con un aumento del 91% del valore di INR. Poiché il metabolismo di R-warfarin non è stato alterato, questi dati suggeriscono che la capecitabina riduce l’isoenzima 2C9 ma non ha effetti sugli isoenzimi 1A2 e 3A4. I pazienti che assumono anticoagulanti cumarino-derivati in concomitanza con capecitabina devono essere monitorati regolarmente per l’eventuale verificarsi di alterazioni dei parametri della coagulazione (PT o INR) e la dose degli anticoagulanti deve essere aggiustato di conseguenza. Fenitoina Durante l’uso concomitante di capecitabina e fenitoina sono stati registrati incrementi delle concentrazioni plasmatiche di fenitoina, con conseguente comparsa di sintomi da intossicazione da fenitoina in singoli casi. I pazienti che assumono fenitoina in concomitanza con capecitabina devono essere monitorati regolarmente per l’eventuale verificarsi di incremento delle concentrazioni plasmatiche di fenitoina. Acido folinico/acido folico Uno studio sull’associazione di capecitabina ad acido folinico ha mostrato che l’acido folinico non ha effetti significativi sulla farmacocinetica della capecitabina e dei suoi metaboliti. Tuttavia, l’acido folinico produce effetti sulla farmacodinamica della capecitabina la cui tossicità può risultare incrementata dall’acido folinico: la dose massima tollerata di capecitabina da sola a regimi intermittenti è 3000 mg/m² al giorno, mentre quando la capecitabina era associata ad acido folinico (30 mg p.o. due volte al giorno) la dose massima tollerata scendeva a soltanto 2000 mg/m² al giorno. L’incremento di tossicità può essere rilevante quando si passa da 5-FU/LV ad un regime a base di capecitabina. A causa della somiglianza tra l’acido folinico e l’acido folico la tossicità incrementata può anche essere rilevante con l’integrazione di acido folico nel trattamento di deficit da folati. Antiacidi È stato studiato l’effetto di un antiacido contenente idrossido di alluminio e idrossido di magnesio sulla farmacocinetica della capecitabina. Si è verificato un lieve aumento delle concentrazioni plasmatiche della capecitabina e di un metabolita (5’-DFCR); non si è verificato alcun effetto sui 3 metaboliti principali (5’-DFUR, 5-FU e FBAL). Allopurinolo Sono state osservate interazioni del 5-FU con allopurinolo, con possibile diminuizione dell’efficacia del 5-FU. Si deve evitare l’uso concomitante di allopurinolo e capecitabina. Interferone alfa La dose massima tollerata di capecitabina è risultata pari a 2000 mg/m² al giorno quando assunta in associazione a interferone alfa-2a (3 MUI/m² al giorno), rispetto a 3000 mg/m² al giorno quando capecitabina era somministrata da sola. Radioterapia La dose massima tollerata di capecitabina in monoterapia utilizzando il regime intermittente è di 3000 mg/m² al giorno mentre, quando combinata con radioterapia per il carcinoma del retto, la dose massima tollerata di capecitabina è 2000 mg/m² al giorno, usando sia una somministrazione continua o una somministrazione giornaliera da lunedì a venerdì in concomitanza al ciclo di trattamento radioterapico di 6 settimane. Oxaliplatino Non si è verificata alcuna differenza clinicamente significativa nell’esposizione alla capecitabina o ai suoi metaboliti, platino libero o platino totale quando la capecitabina è stata somministrata in associazione a oxaliplatino o in associazione a oxaliplatino e bevacizumab. Bevacizumab Non si è verificato alcun effetto clinicamente significativo del bevacizumab sui parametri farmacocinetici della capecitabina o dei suoi metaboliti in presenza di oxaliplatino. Interazione con il cibo In tutti gli studi clinici i pazienti erano stati informati di dover assumere la capecitabina nei 30 minuti successivi al pasto. Poiché gli attuali dati relativi alla sicurezza e all’efficacia si basano sulla somministrazione del medicinale con cibo, si raccomanda di somministrare capecitabina con il cibo. La somministrazione con il cibo diminuisce la percentuale di assorbimento di capecitabina (vedere paragrafo 5.2).
Effetti indesiderati
Riassunto del profilo di sicurezza Il profilo globale di sicurezza della capecitabina si basa sui dati relativi a più di 3.000 pazienti trattati con capecitabina in monoterapia o con capecitabina in associazione a differenti regimi chemioterapici in molteplici indicazioni. I profili di sicurezza della monoterapia con capecitabina nelle popolazioni di pazienti con carcinoma metastatico della mammella, carcinoma colorettale metastatico e carcinoma del colon in ambito adiuvante sono simili. Vedere il paragrafo 5.1 per i dettagli sugli studi più importanti, inclusi i disegni degli studi e i risultati di efficacia più importanti. Le reazioni avverse (ADR) correlate al trattamento più frequentemente segnalate e/o clinicamente rilevanti sono state disturbi gastrointestinali (specialmente diarrea, nausea, vomito, dolore addominale, stomatite), sindrome mano-piede (eritrodisestesia palmo-plantare), affaticamento, astenia, anoressia, cardiotossicità, peggioramento della disfunzione renale ove la funzione fosse già precedentemente compromessa e trombosi/embolia. Lista delle reazioni avverse in forma tabulare Le ADR considerate dallo sperimentatore come possibilmente, probabilmente o lontanamente correlate alla somministrazione di capecitabina sono elencate nella Tabella 5 per l’assunzione di capecitabina in monoterapia, e nella Tabella 6 per l’assunzione di capecitabina in associazione a differenti regimi chemioterapici in molteplici indicazioni. Per classificare le ADR in base alla loro frequenza sono usati i seguenti termini: molto comune (≥ 1/10), comune (da ≥ 1/100 a < 1/10), non comune (da ≥ 1/1.000 a < 1/100), raro (da 1/10.000 a <1/1.000) e molto raro (<1/10.000). All’interno di ciascuna classe di frequenza, le ADR sono riportate in ordine di gravità decrescente. Capecitabina in monoterapia La Tabella 5 elenca le ADR associate all’uso di capecitabina in monoterapia sulla base di un’analisi raggruppata dei dati sulla sicurezza relativi ai tre studi principali che hanno incluso oltre 1.900 pazienti (studi M66001, SO14695 e SO14796). Le ADR sono state inserite nello specifico gruppo di frequenza secondo l’incidenza globale derivante dall’analisi raggruppata. Tabella 5 Riassunto delle ADR correlate riportate in pazienti trattati con capecitabina in monoterapia
Sistema corporeo | Molto comune Tutti i gradi | Comune Tutti i gradi | Non comune Gravi e/o pericolosi per la vita (grado 3-4) o considerati clinicamente rilevanti | Raro/Molto Raro (Esperienza post commercializzazione) |
Infezioni ed infestazioni | - | Infezione virale erpetica, Nasofaringite, Infezione del tratto respiratorio inferiore | Sepsi, Infezione del tratto urinario, Cellulite, Tonsillite, Faringite, Candidosi orale, Influenza, Gastroenterite, Infezione fungina, Infezione, Ascesso dentale | |
Tumori benigni, maligni e non specificati | - | - | Lipoma | |
Patologie del sistema emolinfopoietico | - | Neutropenia, Anemia | Neutropenia febbrile, Pancitopenia, Granulocitopenia, Trombocitopenia, Leucopenia, Anemia emolitica, Aumento del Rapporto Internazionale Normalizzato (INR)/ Prolungamento del tempo di protrombina | |
Disturbi del sistema immunitario | - | - | Ipersensibilità | |
Disturbi del metabolismo e della nutrizione | Anoressia | Disidratazione, Perdita di peso | Diabete, Ipokaliemia, Disturbi dell’appetito, Malnutrizione, Ipertrigliceridemia | |
Disturbi psichiatrici | - | Insonnia, Depressione | Stato confusionale, Attacco di panico, Depressione dell’umore, Riduzione della libido | |
Patologie del sistema nervoso | - | Mal di testa, Letargia, Capogiro, Parestesia, Disgeusia | Afasia, Disturbi della memoria, Atassia, Sincope, Disturbi dell’equilibrio, Disturbi sensori, Neuropatia periferica | Leucoencefalopatia tossica (molto raro) |
Patologie dell'occhio | - | Aumento della lacrimazione, Congiuntivite, Irritazione dell’occhio | Ridotta acuità visiva, Diplopia | Stenosi del dotto lacrimale (raro), Disturbi della cornea (raro), Cheratite (raro), Cheratite puntata (raro) |
Patologie dell'orecchio e del labirinto | - | - | Vertigini, Dolore all’orecchio | |
Patologie cardiache | - | - | Angina instabile, Angina pectoris, Ischemia miocardica/infarto, Fibrillazione atriale, Aritmia, Tachicardia, Tachicardia sinusale, Palpitazioni | Fibrillazione ventricolare (raro), Prolungamento dell’intervallo QT (raro), Torsione di punta (raro), Bradicardia (raro), Vasospasmo (raro) |
Patologie vascolari | - | Tromboflebite | Trombosi venosa profonda, Ipertensione, Petecchie, Ipotensione, Vampate di calore, Senso di freddo alle estremità | |
Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche | - | Dispnea, Epistassi, Tosse, Rinorrea | Embolia polmonare, Pneumotorace, Emottisi, Asma, Dispnea da sforzo | |
Patologie gastrointestinali | Diarrea, Vomito, Nausea, Stomatite, Dolore addominale | Emorragia gastrointestinale, Stipsi, Dolore all’addome superiore, Dispepsia, Flatulenza, Secchezza delle fauci | Ostruzione intestinale, Ascite, Enterite Gastrite, Disfagia, Dolore all’addome inferiore, Esofagite, Disturbi addominali, Malattia da reflusso gastroesofageo, Colite, Sangue nelle feci | |
Patologie epatobiliari | - | Iperbilirubinemia, Anomalie nei test di funzionalità epatica | Ittero | Insufficienza epatica (raro), Epatite colestatica (raro) |
Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo | Sindrome da eritrodisestesia palmo-plantare** | Rash, Alopecia, Eritema, Pelle secca, Prurito, Iperpigmentazione cutanea, Rash maculare, Desquamazione della pelle, Dermatite, Disturbi della pigmentazione, Disturbi ungueali | Vescicola, Ulcerazione della pelle, Rash, Orticaria, Reazione da fotosensitività, Eritema palmare, Rigonfiamento facciale, Porpora, Sindrome da “rievocazione” della radiazione | Lupus eritematoso cutaneo (raro), Gravi reazioni cutanee, quali sindrome di Stevens-Johnson e necrolisi epidermica tossica (molto raro) (vedere paragrafo 4.4) |
Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo | - | Dolore all’estremità, Dolore alla schiena, Artralgia | Rigonfiamento delle articolazioni, Dolore osseo, Dolore facciale, Rigidità muscoloscheletrica, Debolezza muscolare | |
Patologie renali e urinarie | - | - | Idronefrosi, Incontinenza urinaria, Ematuria, Nicturia, Aumento della creatininemia | |
Patologie dell'apparato riproduttivo e della mammella | - | - | Emorragia vaginale | |
Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione | Affaticamento, Astenia | Piressia, Edema periferico, Malessere, Dolore toracico | Edema, Brividi, Malattia simil-influenzale, Rigidità, Aumento della temperatura corporea |
Sistema corporeo | Molto comune Tutti i gradi | Comune Tutti i gradi | Raro/Molto Raro (Esperienza post commercializzazione) |
Infezioni ed infestazioni | - | Herpes zoster, Infezione del tratto urinario, Candidosi orale, Infezione delle vie aeree superiori, Rinite, Influenza, +Infezione, Herpes orale | |
Patologie del sistema emolinfopoietico | +Neutropenia, +Leucopenia, +Anemia, +Neutropenia febbrile, Trombocitopenia | Depressione midollare, +Neutropenia febbrile | |
Disturbi del sistema immunitario | Ipersensibilità | ||
Disturbi del metabolismo e della nutrizione | Riduzione dell’appetito | Ipokaliemia, Iponatremia, Ipomagnesemia, Ipocalcemia, Iperglicemia | |
Disturbi psichiatrici | - | Disturbi del sonno, Ansia | |
Patologie del sistema nervoso | Parestesia, Disestesia, Neuropatia periferica, Neuropatia periferica sensoriale, Disgeusia, Cefalea | Neurotossicità, Tremore, Nevralgia, Reazione di ipersensibilità, Ipoestesia | |
Patologie dell’occhio | Aumento della lacrimazione | Disturbi della vista, Secchezza oculare, Dolore oculare, Riduzione della vista, Vista offuscata | |
Patologie dell'orecchio e del labirinto | - | Tinnito, Ipoacusia | |
Patologie cardiache | - | Fibrillazione atriale, Ischemia cardiaca/infarto | |
Patologie vascolari | Edema degli arti inferiori, Ipertensione, +Embolia e trombosi | Arrossamento, Ipotensione, Crisi ipertensive, Vampate di calore, Flebiti | |
Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche | Mal di gola, Disestesia della faringe | Singhiozzo, Dolore faringolaringeo, Disfonia | |
Patologie gastrointestinali | Stipsi, Dispepsia | Emorragia gastrointestinale superiore, Ulcerazione della bocca, Gastrite, Distensione addominale, Malattia da reflusso gastroesofageo, Dolore alla bocca, Disfagia, Emorragia rettale, Dolore addominale inferiore, Disestesia orale, Parestesia orale, Ipoestesia orale, Dolore addominale | |
Patologie epatobiliari | - | Alterazione della funzionalità epatica | |
Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo | Alopecia, Disturbi a carico delle unghie | Iperidrosi, Eruzione eritematosa, Orticaria, Sudorazione notturna | |
Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo | Mialgia, Artralgia, Dolore alle estremità | Dolore mandibolare, Spasmi muscolari, Trisma, Debolezza muscolare | |
Patologie renali e urinarie | - | Ematuria, Proteinuria, Riduzione della clearance della creatinina, Disuria | Insufficienza renale acuta secondaria alla disidratazione (raro) |
Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione | Piressia, Debolezza, +Letargia, Intolleranza alla temperatura | Infiammazione delle mucose Dolore agli arti, Dolore, Brividi, Dolore al torace, Sindrome simil-influenzale, +Febbre, Reazioni correlate all’infusione, Reazioni correlate al sito di iniezione, Dolore nel sito di infusione, Dolore nel sito di iniezione | |
Traumatismo, avvelenamento e complicazioni da procedura | - | Contusione |
Gravidanza e allattamento
Donne in età fertile/Contraccezione in uomini e donne Le donne potenzialmente fertili devono essere informate al fine di evitare il rischio di gravidanza durante il trattamento con capecitabina. In caso di gravidanza durante il trattamento con capecitabina, la paziente dovrà essere informata relativamente al rischio potenziale per il feto. Durante il trattamento e per 6 mesi dopo l’ultima dose di capecitabina deve essere utilizzato un metodo contraccettivo efficace. In base ai risultati sulla tossicità genetica, durante il trattamento e per 3 mesi dopo l’ultima dose di capecitabina i pazienti maschi con partner di sesso femminile in età fertile devono utilizzare metodi contraccettivi efficaci. Gravidanza Non sono stati effettuati studi con capecitabina su donne in gravidanza; si può tuttavia ritenere che la capecitabina, se somministrata a donne in stato di gravidanza, possa provocare danni al feto. In studi sulla tossicità durante la riproduzione svolti sugli animali, la somministrazione di capecitabina ha provocato letalità embrionale e teratogenicità. Questi risultati sono gli effetti attesi dei derivati della fluoropirimidina. Capecitabina è controindicata in gravidanza. Allattamento Non è noto se la capecitabina sia escreta nel latte materno. Non sono stati condotti studi per valutare l’impatto di capecitabina sulla produzione di latte o la sua presenza nel latte materno. Nel latte del topo durante il periodo dell’allattamento sono state rinvenute notevoli quantità di capecitabina e dei suoi metaboliti. Poiché il rischio di potenziale danno al lattante non è noto, l’allattamento deve essere sospeso durante il trattamento con capecitabina e per 2 settimane dopo l’ultima dose. Fertilità Non vi sono dati sulla capecitabina e sul suo impatto sulla fertilità. Gli studi registrativi della capecitabina hanno incluso femmine in età fertile e uomini solo se disponibili ad utilizzare per tutta la durata dello studio e per un periodo successivo ragionevole un metodo contraccettivo adeguato per evitare la gravidanza. Negli studi sugli animali sono stati osservati effetti sulla fertilità (vedere paragrafo 5.3).
Conservazione
Blister in alluminio/alluminio Questo medicinale non richiede alcuna condizione particolare di conservazione. Blister in PVC/PVdC/alluminio Non conservare a temperatura superiore ai 30°C.