BYDUREONSC 4PEN 2MG 0,65ML RP

Bydureon è indicato in pazienti adulti, a partire da 18 anni di età, con diabete mellito di tipo 2 per migliorare il controllo glicemico in associazione con altri medicinali ipoglicemizzanti inclusa insulina basale, quando la terapia in uso, insieme alla dieta e all’esercizio fisico, non fornisce un adeguato controllo glicemico. Per i risultati degli studi relativi alle associazioni, effetti sul controllo glicemico ed eventi cardiovascolari, e sulle popolazioni esaminate, vedere paragrafi 4.4, 4.5 e 5.1.

Scheda tecnica (RCP) Eccipienti:

Sulfaniluree. La dose di una sulfanilurea può richiedere un aggiustamento dovuto all’aumentato rischio di ipoglicemia associata alla terapia con sulfanilurea (vedere paragrafi 4.2 e 4.4). Svuotamento gastrico. I risultati di uno studio che usa paracetamolo come marcatore dello svuotamento gastrico suggeriscono che l’effetto di exenatide a rilascio prolungato sul rallentamento dello svuotamento gastrico sia minore e non si prevede che determini delle riduzioni clinicamente significative della velocità e del grado dell’assorbimento dei medicinali orali somministrati contemporaneamente. Pertanto, non sono necessari aggiustamenti della dose per i medicinali sensibili al ritardato svuotamento gastrico. Quando, dopo 14 settimane di terapia con exenatide a rilascio prolungato, sono stati somministrati 1000 mg di paracetamolo in compresse, indipendentemente dai pasti, non sono state osservate variazioni significative dell’are sotto la curva (Area Under the Curve, AUC) del paracetamolo rispetto al periodo di controllo. La concentrazione ematica di picco (C_max) del paracetamolo è diminuita del 16% (a digiuno) e del 5% (a stomaco pieno) e il tempo per raggiungere la C_max (t_max) è aumentato da circa 1 ora nel periodo di controllo a 1,4 ore (a digiuno) e 1,3 ore (a stomaco pieno). I seguenti studi di interazione sono stati condotti usando 10 microgrammi di exenatide a rilascio immediato ma non con exenatide a rilascio prolungato: Warfarin. Quando warfarin è stato somministrato 35 minuti dopo exenatide a rilascio immediato, è stato osservato un ritardo del t_max di circa 2 ore. Non sono stati osservati effetti clinicamente significativi sulla C_max o l’AUC. È stato riportato spontaneamente un aumentato valore dell’INR durante l’uso concomitante di warfarin e exenatide a rilascio prolungato. L’INR deve essere controllato all’inizio della terapia di exenatide a rilascio prolungato nei pazienti in trattamento con warfarin e/o derivati cumarinici (vedere paragrafi 4.4 e 4.8). Inibitori della Idrossimetilglutaril coenzima A (HMG CoA) reduttasi. L’AUC e la C_max di lovastatina sono state diminuite rispettivamente di circa il 40% e 28%, e il t_max è stato ritardato di circa 4 ore quando exenatide a rilascio immediato è stato somministrato in associazione ad una singola dose di lovastatina (40 mg) rispetto a lovastatina somministrata da sola. Negli studi clinici a 30 settimane, controllati con placebo, con exenatide a rilascio immediato, l’uso concomitante di exenatide con inibitori della HMG CoA reduttasi non è stato associato ad una corrispondente variazione del profilo lipidico (vedere paragrafo 5.1). Non è richiesto un aggiustamento predeterminato della dose; tuttavia, i profili lipidici devono essere monitorati in maniera appropriata. Digossina e lisinopril. In studi di interazione dell’effetto di exenatide a rilascio immediato sulla digossina e sul lisinopril non sono stati osservati effetti clinici rilevanti sulla C_max o sull’AUC; tuttavia, è stato osservato un ritardo del t_max di circa 2 ore. Etinilestradiolo e levonorgestrel. La somministrazione di un contraccettivo orale combinato (30 microgrammi di etinilestradiolo più 150 microgrammi di levonorgestrel) un'ora prima di exenatide a rilascio immediato non ha modificato l'AUC, la C_max o la C_min di etinilestradiolo o levonorgestrel. La somministrazione del contraccettivo orale combinato 35 minuti dopo exenatide non ha modificato l'AUC, ma ha determinato una riduzione del 45% della C_max di etinilestradiolo e una riduzione del 27-41% della C_max di levonorgestrel ed un ritardo di 2-4 ore del t_max dovuto allo svuotamento gastrico più lento. La riduzione della C_max è di limitata rilevanza clinica e non è necessario nessun aggiustamento della dose dei contraccettivi orali. Popolazione pediatrica Sono stati effettuati studi d’ interazione con exenatide solo negli adulti.

Scheda tecnica (RCP) Composizione:

Ogni penna preriempita contiene 2 mg di exenatide. Dopo sospensione, ogni penna rilascia una dose di 2 mg in 0,65 ml. Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.

Controindicazioni

Ipersensibilità al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1.

Posologia

Posologia. La dose raccomandata è 2 mg di exenatide una volta a settimana. I pazienti che passano da exenatide a rilascio immediato (Byetta) a exenatide a rilascio prolungato (Bydureon o Bydureon BCise) possono manifestare degli aumenti transitori delle concentrazioni di glucosio nel sangue che generalmente migliorano entro le prime due settimane dopo l’inizio della terapia. I pazienti che passano ai medicinali a base di exenatide a rilascio prolungato (Bydureon o Bydureon BCise) possono farlo, senza alcun effetto atteso rilevante sulle concentrazioni di glucosio nel sangue.Quando exenatide a rilascio prolungato viene aggiunto alla terapia in atto con metformina e/o un tiazolidindione, la dose in corso di metformina e/o tiazolidindione può essere mantenuta. Quando è aggiunto alla terapia con una sulfanilurea, una riduzione della dose della sulfanilurea deve essere presa in considerazione per ridurre il rischio di ipoglicemia (vedere paragrafo 4.4). Exenatide a rilascio prolungato deve essere somministrato una volta a settimana, lo stesso giorno di ogni settimana. Il giorno della somministrazione settimanale può essere cambiato se necessario, purché l’ultima dose sia stata somministrata almeno tre giorni prima. Exenatide a rilascio prolungato può essere somministrato in qualsiasi momento del giorno, indipendentemente dai pasti. Se una dose viene dimenticata, deve essere somministrata non appena possibile, a condizione che la dose successiva sia regolarmente programmata entro 3 o più giorni. Successivamente, i pazienti possono riprendere il loro consueto programma di dosaggio una volta a settimana. Se una dose viene dimenticata e la successiva dose regolarmente programmata è prevista 1 o 2 giorni dopo, il paziente non deve somministrare la dose dimenticata, ma deve invece riprendere exenatide nel successivo giorno di somministrazione regolarmente programmato. L’uso di exenatide a rilascio prolungato non richiede un automonitoraggio aggiuntivo dei livelli di glicemia. L’automonitoraggio della glicemia è necessario per correggere la dose di sulfonilurea o di insulina, in particolare quando si inizia il trattamento con exenatide a rilascio prolungato e l’insulina viene ridotta. Si raccomanda un approccio graduale per la riduzione della dose di insulina. Se, dopo l’interruzione di exenatide a rilascio prolungato, viene iniziato un differente trattamento ipoglicemizzante è necessario fare attenzione al rilascio prolungato di exenatide a rilascio prolungato (vedere paragrafo 5.2). Popolazioni speciali. Anziani: Non sono richiesti aggiustamenti della dose in base all’età. Tuttavia, poiché la funzionalità renale generalmente diminuisce con l’età, la funzione renale del paziente deve essere presa in considerazione (vedere Danno renale) (vedere paragrafo 5.2). Danno renale: Non sono necessari aggiustamenti della dose per i pazienti con danno renale lieve o moderato. Exenatide a rilascio prolungato non è raccomandato nei pazienti con malattia renale in stadio terminale o con danno renale severo (velocità di filtrazione glomerulare [GFR] <30 mL/min) (vedere paragrafo 4.4). Compromissione epatica: Non sono richiesti aggiustamenti della dose per i pazienti con compromissione epatica (vedere paragrafo 5.2). Popolazione pediatrica. La sicurezza e l'efficacia di exenatide a rilascio prolungato in bambini e adolescenti di età inferiore a 18 anni non sono state ancora stabilite. I dati al momento disponibili sono riportati nel paragrafo 5.2, ma non può essere fatta alcuna raccomandazione riguardante la posologia. Modo di somministrazione: Uso sottocutaneo. Exenatide a rilascio prolungato è adatto all’autosomministrazione da parte del paziente. Ogni penna può solo essere usata da una persona ed è monouso. Prima di iniziare il trattamento con exenatide a rilascio prolungato, si raccomanda fortemente che i pazienti e il personale di assistenza non sanitario vengano istruiti da un operatore sanitario. Le “Istruzioni per l’utilizzatore” allegate alla confezione devono essere seguite attentamente. Ogni dose deve essere somministrata mediante iniezione sottocutanea nell’addome, nella coscia o nella parte alta posteriore delle braccia immediatamente dopo la sospensione della polvere nel solvente. Quando è usato in associazione ad insulina, exenatide a rilascio prolungato ed insulina devono essere somministrati in due iniezioni separate. Per le istruzioni sulla sospensione del medicinale prima della somministrazione, vedere il paragrafo 6.6 e le ”Istruzioni per l’utilizzatore”.

Avvertenze e precauzioni

Exenatide a rilascio prolungato non deve essere usato nei pazienti affetti da diabete mellito di tipo 1 o per il trattamento della chetoacidosi diabetica. Exenatide a rilascio prolungato non è un sostituto dell’insulina. È stata segnalata l’insorgenza di chetoacidosi diabetica in pazienti insulino-dipendenti a seguito di rapida interruzione o di riduzione della dose di insulina (vedere paragrafo 4.2). Exenatide a rilascio prolungato non deve essere somministrato mediante iniezione endovenosa o intramuscolare. Danno renale. Nei pazienti con malattia renale in fase terminale sottoposti a dialisi, dosi singole di exenatide a rilascio immediato hanno causato un aumento della frequenza e della severità delle reazioni avverse gastrointestinali; pertanto, exenatide a rilascio prolungato non è raccomandato nei pazienti con malattia renale in fase terminale o con danno renale severo (GFR < 30 mL/min). Con exenatide ci sono stati casi non comuni di alterazione della funzione renale, incluso aumento della creatininemia, danno renale, peggioramento dell’insufficienza renale cronica e insufficienza renale acuta, che talvolta hanno richiesto la emodialisi. Alcuni di questi eventi si sono verificati in pazienti che presentavano eventi in grado di alterare lo stato di idratazione, inclusi nausea, vomito e/o diarrea e/o che erano in trattamento con medicinali noti per alterare lo stato di idratazione/la funzione renale. I medicinali assunti contemporaneamente includevano gli inibitori dell’enzima di conversione dell’angiotensina, gli antagonisti dell’angiotensina II, farmaci antinfiammatori non steroidei e diuretici. La reversibilità dell’alterazione della funzione renale è stata osservata con un trattamento di supporto e con l’interruzione dell’assunzione di medicinali potenzialmente responsabili di questi eventi, incluso exenatide. Patologia gastrointestinale severa. Exenatide a rilascio prolungato non è stato studiato in pazienti con patologia gastrointestinale severa, inclusa la gastroparesi. Il suo uso è comunemente associato a reazioni avverse a livello gastrointestinale, comprendenti nausea, vomito e diarrea. Pertanto, l’uso di exenatide a rilascio prolungato non è raccomandato nei pazienti con patologie gastrointestinali severe. Pancreatite acuta. L'uso di agonisti del recettore del peptide 1 glucagone simile (Glucagon-like peptide 1, GLP-1) è stato associato al rischio di sviluppare pancreatite acuta. In studi clinici con exenatide a rilascio prolungato, si sono verificate pancreatiti acute nello 0,3% di pazienti. Sono stati riportati spontaneamente casi di pancreatite acuta con exenatide a rilascio prolungato. La risoluzione della pancreatite è stata osservata con un trattamento di supporto, ma sono stati riportati casi molto rari di pancreatite necrotizzante o emorragica e/o morte. I pazienti devono essere informati del sintomo caratteristico della pancreatite acuta: forte e persistente dolore addominale. Se esiste il sospetto di pancreatite, exenatide a rilascio prolungato deve essere interrotto; se la pancreatite acuta è confermata, il trattamento con exenatide a rilascio prolungato non deve essere ripreso. Si deve esercitare cautela nei pazienti con storia di pancreatite. Medicinali usati contemporaneamente. L’uso di exenatide a rilascio prolungato in associazione, a derivati della D-fenilalanina (meglitinidi), inibitori dell’alfa-glucosidasi, inibitori della dipetidil peptidasi-4 o altri agonisti del recettore del GLP-1 non è stato studiato. L’uso di exenatide a rilascio prolungato in associazione ad exenatide a rilascio immediato non è stato studiato e non è raccomandato. Interazioni con warfarin. Durante l’uso contemporaneo di warfarin ed exenatide sono stati riportati spontaneamente casi di aumentato Rapporto Normalizzato Internazionale (International Normalised Ratio, INR), talvolta associati a sanguinamento (vedere paragrafo 4.5). Ipoglicemia. Quando negli studi clinici exenatide a rilascio prolungato è stato usato in associazione ad una sulfanilurea, il rischio di ipoglicemia è aumentato. Inoltre, negli studi clinici, i pazienti con lieve danno renale, sottoposti al trattamento in associazione ad una sulfanilurea, hanno avuto un aumento dell’incidenza dell’ipoglicemia rispetto ai pazienti con funzione renale normale. Per ridurre il rischio di ipoglicemia associato all’uso di una sulfanilurea, deve essere presa in considerazione una riduzione della dose della sulfanilurea. Rapida perdita di peso. In pazienti trattati con exenatide è stata osservata una rapida perdita di peso >1,5 kg a settimana. Una perdita di peso di questa entità può avere conseguenze dannose. I pazienti con rapida perdita di peso devono essere monitorati per i segni e sintomi di colelitiasi. Interruzione del trattamento. Dopo l’interruzione, l’effetto di exenatide a rilascio prolungato può continuare dal momento che i livelli plasmatici di exenatide diminuiscono nell’arco di 10 settimane. La scelta di altri medicinali e la scelta della dose devono essere valutate di conseguenza, poiché le reazioni avverse possono continuare e l’efficacia può persistere, almeno in parte, fino a quando i livelli di exenatide non diminuiscono. Eccipienti. Contenuto di sodio: Questo medicinale contiene meno di 1 mmol (23 mg) di sodio per dose, cioè è praticamente “senza sodio”.

Interazioni

Sulfaniluree. La dose di una sulfanilurea può richiedere un aggiustamento dovuto all’aumentato rischio di ipoglicemia associata alla terapia con sulfanilurea (vedere paragrafi 4.2 e 4.4). Svuotamento gastrico. I risultati di uno studio che usa paracetamolo come marcatore dello svuotamento gastrico suggeriscono che l’effetto di exenatide a rilascio prolungato sul rallentamento dello svuotamento gastrico sia minore e non si prevede che determini delle riduzioni clinicamente significative della velocità e del grado dell’assorbimento dei medicinali orali somministrati contemporaneamente. Pertanto, non sono necessari aggiustamenti della dose per i medicinali sensibili al ritardato svuotamento gastrico. Quando, dopo 14 settimane di terapia con exenatide a rilascio prolungato, sono stati somministrati 1000 mg di paracetamolo in compresse, indipendentemente dai pasti, non sono state osservate variazioni significative dell’are sotto la curva (Area Under the Curve, AUC) del paracetamolo rispetto al periodo di controllo. La concentrazione ematica di picco (C_max) del paracetamolo è diminuita del 16% (a digiuno) e del 5% (a stomaco pieno) e il tempo per raggiungere la C_max (t_max) è aumentato da circa 1 ora nel periodo di controllo a 1,4 ore (a digiuno) e 1,3 ore (a stomaco pieno). I seguenti studi di interazione sono stati condotti usando 10 microgrammi di exenatide a rilascio immediato ma non con exenatide a rilascio prolungato: Warfarin. Quando warfarin è stato somministrato 35 minuti dopo exenatide a rilascio immediato, è stato osservato un ritardo del t_max di circa 2 ore. Non sono stati osservati effetti clinicamente significativi sulla C_max o l’AUC. È stato riportato spontaneamente un aumentato valore dell’INR durante l’uso concomitante di warfarin e exenatide a rilascio prolungato. L’INR deve essere controllato all’inizio della terapia di exenatide a rilascio prolungato nei pazienti in trattamento con warfarin e/o derivati cumarinici (vedere paragrafi 4.4 e 4.8). Inibitori della Idrossimetilglutaril coenzima A (HMG CoA) reduttasi. L’AUC e la C_max di lovastatina sono state diminuite rispettivamente di circa il 40% e 28%, e il t_max è stato ritardato di circa 4 ore quando exenatide a rilascio immediato è stato somministrato in associazione ad una singola dose di lovastatina (40 mg) rispetto a lovastatina somministrata da sola. Negli studi clinici a 30 settimane, controllati con placebo, con exenatide a rilascio immediato, l’uso concomitante di exenatide con inibitori della HMG CoA reduttasi non è stato associato ad una corrispondente variazione del profilo lipidico (vedere paragrafo 5.1). Non è richiesto un aggiustamento predeterminato della dose; tuttavia, i profili lipidici devono essere monitorati in maniera appropriata. Digossina e lisinopril. In studi di interazione dell’effetto di exenatide a rilascio immediato sulla digossina e sul lisinopril non sono stati osservati effetti clinici rilevanti sulla C_max o sull’AUC; tuttavia, è stato osservato un ritardo del t_max di circa 2 ore. Etinilestradiolo e levonorgestrel. La somministrazione di un contraccettivo orale combinato (30 microgrammi di etinilestradiolo più 150 microgrammi di levonorgestrel) un'ora prima di exenatide a rilascio immediato non ha modificato l'AUC, la C_max o la C_min di etinilestradiolo o levonorgestrel. La somministrazione del contraccettivo orale combinato 35 minuti dopo exenatide non ha modificato l'AUC, ma ha determinato una riduzione del 45% della C_max di etinilestradiolo e una riduzione del 27-41% della C_max di levonorgestrel ed un ritardo di 2-4 ore del t_max dovuto allo svuotamento gastrico più lento. La riduzione della C_max è di limitata rilevanza clinica e non è necessario nessun aggiustamento della dose dei contraccettivi orali. Popolazione pediatrica Sono stati effettuati studi d’ interazione con exenatide solo negli adulti.

Effetti indesiderati

Riassunto del profilo di sicurezza. Le reazioni avverse più frequenti sono state principalmente a livello gastrointestinale (nausea che è stata la reazione più frequente e associata all’inizio del trattamento ed è diminuita con il proseguo della terapia e diarrea). In aggiunta, si sono verificate reazioni a livello del sito d’iniezione (prurito, noduli, eritema), ipoglicemia (con una sulfanilurea) e mal di testa. La maggior parte delle reazioni avverse associate ad exenatide a rilascio prolungato sono state di intensità da lieve a moderata. Elenco tabellare delle reazioni avverse. La frequenza delle reazioni avverse di exenatide a rilascio prolungato identificate da studi clinici e segnalazioni spontanee (non osservate negli studi clinici, frequenza non nota) sono riassunte di seguito nella Tabella 1. Negli studi clinici di exenatide a rilascio prolungato, le terapie di base comprendevano dieta ed esercizio fisico, metformina, una sulfanilurea, un tiazolidindione un’ associazione di medicinali ipoglicemizzanti orali o insulina basale. Le reazioni sono di seguito elencate secondo i termini stabiliti dal MedDRA sulla base della classificazione per sistemi ed organi e alla frequenza assoluta. La frequenza è così definita: molto comune (≥1/10), comune (≥1/100, <1/10), non comune (≥1/1.000, <1/100), raro (≥1/10.000, <1/1.000), molto raro (<1/10.000) e non nota (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili). Tabella 1: Reazioni avverse di exenatide a rilascio prolungato identificate dagli studi clinici e dalle segnalazioni spontanee

Classificazione per sistemi e organi/reazione avversa	Frequenza
	Molto comune	Comune	Non comune	Raro	Molto raro	Non nota
Disturbi del sistema immunitario
Reazione anafilattica				X¹
Disturbi del metabolismo e della nutrizione
Ipoglicemia (con una sulfanilurea)	X¹
Ipoglicemia (con insulina)		X2,3
Riduzione dell’appetito		X¹
Disidratazione			X¹
Patologie del sistema nervoso
Cefalea		X1,
Vertigini		X1,
Disgeusia			X¹
Sonnolenza			X¹
Patologie gastrointestinali
Ostruzione intestinale			X¹
Pancreatite acuta (vedere paragrafo 4.4)			X¹
Nausea	X¹
Vomito		X¹
Diarrea	X¹
Dispepsia		X¹
Dolore addominale		X¹
Malattia da reflusso gastroesofageo		X¹
Distensione addominale		X¹
Eruttazione			X¹
Costipazione		X¹
Flatulenza		X¹
Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo
Rash maculare e papulare						X4
Prurito e/o orticaria		X¹
Edema angioneurotico						X4
Ascesso e cellulite al sito di iniezione						X4
Iperidrosi			X¹
Alopecia			X¹
Patologie renali e urinarie
Alterata funzione renale comprendente insufficienza renale acuta, peggioramento dell’insufficienza renale cronica, danno renale, aumento della creatininemia (vedere paragrafo 4.4)			X¹
Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione
Prurito a livello del sito d’iniezione		X¹
Affaticamento		X¹
Eritema a livello del sito di iniezione		X¹
Rash a livello del sito di iniezione			X¹
Astenia		X¹
Sensazione di nervosismo				X¹
Esami diagnostici
Aumento del Rapporto Normalizzato Internazionale (vedere paragrafo 4.4)						X4

¹ Incidenza basata su dodici studi di efficacia e sicurezza a lungo termine completati con exenatide a rilascio prolungato n=2868 totale (pazienti trattati con sulfanilurea n=1002).² Basata su eventi ipoglicemici che 1. Risultano in perdita di coscienza, crisi convulsive, o coma che si risolvono dopo la somministrazione di glucagone o glucosio OR 2. È richiesta assistenza da terze parti per la cura dei sintomi a causa della compromissione della coscienza o del comportamento e del livello del glucosio <54 mg/dL (3 mmol/L) OR 3. I sintomi risultano consistenti con una ipoglicemia con un concomitante valore del glucosio <54 mg/dL (3 mmol/L) prima del trattamento. ³ Frequenza riportata dal trattamento controllato nel periodo di 28 settimane con exenatide a rilascio prolungato nello studio in associazione ad insulina glargine (N=231). ⁴ Incidenza basata sui dati di segnalazioni spontanee con exenatide a rilascio prolungato (denominatore non noto). Descrizione di selezionate reazioni avverse. Ipoglicemia. L’incidenza dell’ipoglicemia è risultata aumentata quando exenatide a rilascio prolungato è stato usato in associazione con una sulfanilurea (24,0% versus 5,4%) (vedere paragrafo 4.4). Per ridurre il rischio di ipoglicemia associato all’uso di una sulfanilurea, può essere considerata la riduzione della dose della sulfanilurea (vedere paragrafi 4.2 e 4.4). Exenatide a rilascio prolungato è stato associato ad un’incidenza significativamente inferiore di episodi di ipoglicemia rispetto all’insulina basale nei pazienti che ricevevano anche una terapia di metformina (3% versus 19%) e anche nei pazienti che ricevevano una terapia di metformina associata a sulfanilurea (20% versus 42%). In 12 studi di exenatide a rilascio prolungato la maggior parte degli episodi (99,9% n=649) di ipoglicemia sono stati minori e si sono risolti con la somministrazione orale di carboidrati. Un solo paziente ha riportato un episodio di ipoglicemia maggiore poiché ha avuto un basso valore di glicemia (2,2 mmol/l) e ha richiesto assistenza con un trattamento orale di carboidrati che ha risolto l’evento. Quando exenatide a rilascio prolungato è stato aggiunto ad insulina basale, non è stato richiesto alcun aggiustamento della dose iniziale di insulina. Exenatide a rilascio prolungato in associazione con insulina basale non ha mostrato differenze clinicamente significative nell’incidenza di episodi di ipoglicemia, rispetto ad insulina. Non ci sono stati episodi maggiori di ipoglicemia nel gruppo di exenatide a rilascio prolungato in associazione ad insulina. Nausea. La reazione avversa riportata più frequentemente è stata la nausea. Nei pazienti trattati con exenatide a rilascio prolungato, generalmente il 20% ha riportato almeno un episodio di nausea rispetto al 34% dei pazienti trattati con exenatide a rilascio immediato. La maggior parte degli episodi di nausea sono stati da lievi a moderati. Con la continuazione della terapia, la frequenza si è ridotta nella maggior parte dei pazienti che inizialmente avevano avuto la nausea. L’incidenza della sospensione della terapia a causa degli eventi avversi durante lo studio clinico controllato a 30 settimane è stata del 6% nei pazienti trattati con Exenatide a rilascio prolungato, del 5% nei pazienti trattati con exenatide a rilascio immediato. Gli eventi avversi più comuni che hanno portato alla sospensione del trattamento in ciascun gruppo di trattamento sono stati la nausea e il vomito. La sospensione a causa della nausea o del vomito è stata <1% per i pazienti trattati con exenatide a rilascio prolungato e dell’1% nei pazienti trattati con exenatide a rilascio immediato. Reazioni a livello del sito di iniezione. Durante i 6 mesi della fase controllata degli studi sono state riportate reazioni a livello del sito di iniezione con una frequenza maggiore nei pazienti trattati con exenatide a rilascio prolungato rispetto ai pazienti trattati con il medicinale di confronto (16% versus il range 2-7%). Queste reazioni a livello del sito di iniezione sono state generalmente lievi e normalmente non hanno portato al ritiro dagli studi. I pazienti possono essere trattati per alleviare i sintomi mentre continuano il trattamento. Per le iniezioni successive deve essere usato un diverso sito di iniezione ogni settimana. Nelle esperienze post-commercializzazione, sono stati segnalati casi di ascesso e cellulite al sito di iniezione. Negli studi clinici sono stati osservati molto frequentemente dei piccoli noduli sottocutanei a livello del sito di iniezione, in linea con le proprietà note delle fomulazioni in microsfere del polimero poly (D,L-lactide-co-glicolide). La maggior parte dei noduli individuali sono stati asintomatici, non hanno interferito con la partecipazione allo studio e si sono risolti in 4-8 settimane. Immunogenicità. In linea con la potenziale immunogenicità dei farmaci proteici e peptidici, i pazienti possono sviluppare anticorpi anti-exenatide a seguito del trattamento con exenatide a rilascio prolungato. Nella maggior parte dei pazienti che sviluppano anticorpi, il titolo anticorpale diminuisce nel tempo. La presenza di anticorpi (titolo alto o basso) non è predittiva del controllo della glicemia per un singolo paziente. Negli studi clinici di exenatide a rilascio prolungato, circa il 45% dei pazienti ha avuto un titolo di anticorpi anti-exenatide basso alla fine dello studio. La percentuale complessiva dei pazienti con positività anticorpale è stata consistente in tutti gli studi clinici. In generale, il livello di controllo glicemico (emoglobina glicata, HbA_1c) è stato paragonabile a quello osservato nei pazienti senza risposta anticorpale. Negli studi di fase 3, in media, il 12% dei pazienti hanno avuto un titolo anticorpale più alto. In una parte di questi la risposta glicemica a exenatide a rilascio prolungato è stata assente alla fine del periodo controllato degli studi; il 2,6% dei pazienti non ha mostrato miglioramenti della glicemia con titoli anticorpali più alti, mentre l’1,6% non ha mostrato miglioramenti con negatività anticorpale. I pazienti che hanno sviluppato anticorpi anti-exenatide tendono ad avere più reazioni a livello del sito di iniezione (per esempio: arrossamento della cute e prurito), ma, d’altro canto, manifestano eventi avversi di incidenza e tipologia simili ai pazienti che non hanno sviluppato anticorpi anti-exenatide. Per i pazienti trattati con exenatide a rilascio prolungato, l’incidenza di reazioni potenzialmente immunogeniche a livello del sito di iniezione (più comunemente prurito con o senza eritema) nel corso dello studio a 30 settimane e dei due studi a 26 settimane, è stata del 9%. Queste reazioni sono state osservate meno comunemente nei pazienti con negatività anticorpale (4%) rispetto ai pazienti con positività anticorpale (13%), con un’incidenza maggiore in quelli con un maggiore titolo di anticorpi. L’esame di campioni anticorpo-positivi non ha evidenziato alcuna significativa reattività crociata con peptidi endogeni simili (glucagone o GLP-1). Rapida perdita di peso. In uno studio clinico a 30 settimane, circa il 3% dei pazienti (n=4/148) trattati con exenatide a rilascio prolungato ha manifestato almeno un periodo di tempo di rapida perdita di peso (la perdita di peso corporeo rilevata tra 2 visite di controllo consecutive nello studio è stata maggiore di 1,5 kg/settimana).Aumento della frequenza cardiaca. Un incremento medio della frequenza cardiaca di 2,6 battiti al minuto (bpm) rispetto al basale (74 bpm) è stato osservato in studi clinici aggregati di exenatide a rilascio prolungato. Il quindici percento dei pazienti trattati con exenatide a rilascio prolungato ha avuto incrementi medi della FC ≥10 bpm; approssimativamente dal 5% al 10% di soggetti all'interno degli altri gruppi di trattamento ha avuto incrementi medi della frequenza cardiaca ≥10 bpm. Segnalazione delle reazioni avverse sospette. La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite l’Agenzia Italiana del Farmaco, Sito web: http:// www.aifa.gov.it/content/segnalazioni-reazioni-avverse

Gravidanza e allattamento

Donne in età fertile: A causa del lungo periodo di eliminazione di exenatide a rilascio prolungato, le donne in età fertile devono usare un metodo contraccettivo durante il trattamento con exenatide a rilascio prolungato. Questo medicinale deve essere interrotto almeno 3 mesi prima della gravidanza pianificata. Gravidanza: I dati relativi all’uso di exenatide a rilascio prolungato in donne in gravidanza non sono adeguati. Gli studi sugli animali hanno mostrato una tossicità riproduttiva (vedere paragrafo 5.3). Il rischio potenziale per gli esseri umani non è noto. Exenatide a rilascio prolungato non deve essere usato durante la gravidanza ed è raccomandato l’uso di insulina. Allattamento: Non è noto se exenatide sia escreto nel latte materno. Exenatide a rilascio prolungato non deve essere usato durante l’allattamento. Fertilità: Non sono stati effettuati studi di fertilità sull’essere umano.

Conservazione

Conservare in frigorifero (2 °C - 8 °C). Non congelare. Prima dell’uso, le penne possono essere tenute fino a 4 settimane a una temperatura inferiore a 30 °C. Dopo questo periodo le penne devono essere usate o gettate via. Conservare nella confezione originale per proteggere il medicinale dalla luce. Per le condizioni di conservazione dopo la miscelazione del medicinale, vedere paragrafo 6.3.