BUCCOLAMOS SOLUZ 4SIR 7,5MG

Trattamento di crisi convulsive acute prolungate, in bambini e adolescenti (da 3 mesi a < 18 anni). BUCCOLAM deve essere usato solo da genitori/persone che prestano assistenza in pazienti che abbiano ricevuto una diagnosi di epilessia. Per i bambini di età compresa tra 3 e 6 mesi il trattamento deve essere eseguito in contesto ospedaliero, in cui sia possibile il monitoraggio e siano disponibili presidi per la rianimazione. Vedere paragrafo 4.2.

Scheda tecnica (RCP) Eccipienti:

Il midazolam è metabolizzato dal CYP3A4. Gli inibitori e gli induttori del CYP3A4 possono rispettivamente aumentare e ridurre le concentrazioni plasmatiche e, successivamente, gli effetti del midazolam e richiedono pertanto un opportuno aggiustamento della dose. Le interazioni farmacocinetiche con gli inibitori o gli induttori del CYP3A4 sono più marcate per midazolam orale, rispetto a midazolam per mucosa orale o per via parenterale, poiché gli enzimi del CYP3A4 sono presenti anche nel tratto gastrointestinale superiore. Dopo somministrazione per mucosa orale viene interessata solo la clearance sistemica. Dopo una singola dose di midazolam per mucosa orale, la conseguenza sull’effetto clinico massimo dovuta all’inibizione del CYP3A4 sarà di minore entità, mentre la durata dell’effetto può essere prolungata. Pertanto, si raccomanda un attento monitoraggio degli effetti clinici e dei parametri vitali durante l’uso di midazolam con un CYP3A4 inibitore, anche dopo una singola dose. Anestetici e analgesici narcotici: il fentanil può ridurre la clearance di midazolam. Antiepilettici: la somministrazione concomitante con midazolam può causare un aumento della sedazione o della depressione respiratoria o cardiovascolare. Il midazolam può interagire con altri medicinali metabolizzati per via epatica, ad es. fenitoina, causando un potenziamento. Calcio–antagonisti: è stato dimostrato che diltiazem e verapamil riducono la clearance di midazolam e di altre benzodiazepine e possono potenziarne l’azione. Agenti dopaminergici: il midazolam può causare inibizione della levodopa. Miorilassanti: ad es. baclofene. Il midazolam può causare un potenziamento dei miorilassanti, con un aumento degli effetti depressivi sul SNC. Nabilone: la somministrazione concomitante con midazolam può causare un aumento della sedazione o della depressione respiratoria e cardiovascolare. Medicinali antiulcera: è stato dimostrato che cimetidina, ranitidina e omeprazolo riducono la clearance di midazolam e di altre benzodiazepine e possono potenziarne l’azione. Xantine: il metabolismo di midazolam e di altre benzodiazepine è accelerato dalle xantine. Medicinali che inibiscono il CYP3A4 È probabile che le interazioni farmacologiche in seguito alla somministrazione per mucosa orale di midazolam siano simili a quelle osservate dopo la somministrazione di midazolam per via endovenosa, piuttosto che per via orale. Cibo Succo di pompelmo: riduce la clearance di midazolam e ne potenzia l’azione. Antifungini azolici Il ketoconazolo ha aumentato le concentrazioni plasmatiche di midazolam per via endovenosa di 5 volte, mentre l’emivita terminale è aumentata di circa 3 volte. Il voriconazolo ha aumentato l’esposizione di midazolam per via endovenosa di 3 volte, mentre la sua emivita di eliminazione è aumentata di circa 3 volte. Sia fluconazolo che itraconazolo hanno aumentato le concentrazioni plasmatiche di midazolam per via endovenosa di 2–3 volte, in associazione a un aumento dell’emivita terminale di 2,4 volte per itraconazolo e di 1,5 volte per fluconazolo. Il posaconazolo ha aumentato le concentrazioni plasmatiche di midazolam per via endovenosa di circa 2 volte. Antibiotici macrolidi L’eritromicina ha prodotto un aumento delle concentrazioni plasmatiche di midazolam per via endovenosa di circa 1,6–2 volte, in associazione a un aumento dell’emivita terminale di midazolam di 1,5–1,8 volte. La claritromicina ha aumentato le concentrazioni plasmatiche di midazolam per via endovenosa fino a 2,5 volte, in associazione a un aumento dell’emivita terminale di 1,5–2 volte. Inibitori delle proteasi dell’HIV Saquinavir e altri inibitori delle proteasi dell’HIV: la co–somministrazione con inibitori delle proteasi può causare un grande aumento della concentrazione di midazolam. Con la somministrazione concomitante di lopinavir potenziato con ritonavir, le concentrazioni plasmatiche di midazolam per via endovenosa sono aumentate di 5,4 volte, in associazione a un aumento simile dell’emivita terminale. Calcio–antagonisti Diltiazem: una dose singola di diltiazem ha aumentato le concentrazioni plasmatiche di midazolam per via endovenosa di circa il 25%, mentre l’emivita terminale è stata prolungata del 43%. Vari medicinali L’atorvastatina ha evidenziato un aumento di 1,4 volte delle concentrazioni plasmatiche di midazolam per via endovenosa, rispetto al gruppo di controllo. Medicinali che inducono il CYP3A4 La rifampicina (600 mg una volta al giorno per 7 giorni) ha ridotto le concentrazioni plasmatiche di midazolam per via endovenosa di circa il 60%. L’emivita terminale è diminuita di circa il 50–60%. Fitoterapici L’erba di San Giovanni ha diminuito le concentrazioni plasmatiche di midazolam di circa il 20–40%, in associazione a una riduzione dell’emivita terminale di circa il 15–17%. L’effetto di induzione del CYP3A4 può variare a seconda dello specifico estratto di erba di San Giovanni. Interazioni farmacodinamiche farmaco–farmaco È probabile che la somministrazione concomitante di midazolam con altri agenti sedativi/ipnotici e depressori del SNC, incluso l’alcol, produca un aumento della sedazione e della depressione respiratoria. Alcuni esempi sono derivati oppiacei (usati come analgesici, sedativi della tosse o trattamenti sostitutivi), antipsicotici, altre benzodiazepine impiegate come ansiolitici o ipnotici, barbiturici, propofol, ketamina, etomidate, antidepressivi sedativi, antistaminici–H1 non recenti e medicinali antipertensivi ad azione centrale. L’alcol (inclusi medicinali contenenti alcol) può potenziare notevolmente l’effetto sedativo di midazolam. L’assunzione di alcol dovrebbe essere fortemente evitata in caso di somministrazione di midazolam (vedere paragrafo 4.4). Midazolam riduce la concentrazione minima alveolare (MAC) degli anestetici per inalazione. L’effetto degli inibitori del CYP3A4 può essere maggiore nei bambini piccoli, poiché parte della dose per mucosa orale viene probabilmente inghiottita e assorbita nel tratto gastrointestinale.

Scheda tecnica (RCP) Composizione:

Ogni siringa preriempita per somministrazione orale contiene 7,5 mg di midazolam (come cloridrato) in 1,5 ml di soluzione. Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.

Controindicazioni

Ipersensibilità al principio attivo, alle benzodiazepine o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1. Miastenia grave Grave insufficienza respiratoria Sindrome delle apnee notturne Grave alterazione della funzione epatica

Posologia

Posologia Le dosi standard sono indicate di seguito: Bambini e adolescenti:

Intervallo di età	Dose	Colore dell’etichetta
da 3 a 6 mesi contesto ospedaliero	2,5 mg	Giallo
da >6 mesi a <1 anno	2,5 mg	Giallo
da 1 anno a <5 anni	5 mg	Blu
da 5 anni a <10 anni	7,5 mg	Viola
da 10 anni a <18 anni	10 mg	Arancione

Chi presta assistenza al paziente deve somministrare solo una singola dose di midazolam. Se la crisi non cessa entro 10 minuti dalla somministrazione di midazolam, deve essere richiesta assistenza medica d’emergenza e la siringa vuota deve essere consegnata all’operatore sanitario, per fornire informazioni sulla dose ricevuta dal paziente. Quando le crisi si ripresentano dopo una risposta iniziale, una seconda dose o una dose ripetuta non deve essere somministrata senza consultare prima il medico (vedere paragrafo 5.2). Popolazioni speciali Popolazione pediatrica La sicurezza e l’efficacia di midazolam nei bambini di età compresa tra 0 a 3 mesi non sono state stabilite. Non ci sono dati disponibili. Insufficienza renale Non è richiesto un aggiustamento della dose; tuttavia, BUCCOLAM deve essere utilizzato con cautela in pazienti con insufficienza renale cronica, in quanto l’eliminazione di midazolam può essere ritardata e gli effetti possono essere prolungati (vedere paragrafo 4.4). Insufficienza epatica L’insufficienza epatica riduce la clearance di midazolam, con successivo aumento dell’emivita terminale. Pertanto, gli effetti clinici possono essere rafforzati e prolungati; si raccomanda quindi un attento monitoraggio degli effetti clinici e dei parametri vitali dopo la somministrazione di midazolam in pazienti con insufficienza epatica (vedere paragrafo 4.4). BUCCOLAM è controindicato nei pazienti con grave insufficienza epatica (vedere paragrafo 4.3). Modo di somministrazione BUCCOLAM è per mucosa orale. L’intera quantità di soluzione deve essere inserita lentamente nello spazio tra la gengiva e la guancia. L’inserimento laringo–tracheale deve essere evitato, per prevenire l’aspirazione accidentale della soluzione. Se necessario (per volumi maggiori e/o pazienti più piccoli), circa metà dose deve essere somministrata lentamente in un lato della bocca, somministrando poi lentamente l’altra metà nell’altro lato. Per le istruzioni dettagliate sulla somministrazione del medicinale, vedere paragrafo 6.6. Precauzioni che devono essere prese prima della manipolazione o della somministrazione del medicinale. Alla siringa per somministrazione orale non devono essere collegati aghi, set per infusione endovenosa o altri dispositivi per la somministrazione parenterale. BUCCOLAM non è per uso endovenoso. Il tappo della siringa per somministrazione orale deve essere rimosso prima dell’uso, per evitare il rischio di soffocamento.

Avvertenze e precauzioni

In pazienti con insufficienza respiratoria cronica, il midazolam deve essere utilizzato con cautela, perché può deprimere ulteriormente la respirazione. Dato il più elevato rapporto metabolita/farmaco progenitore nei bambini più piccoli, non è possibile escludere una depressione respiratoria ritardata, in conseguenza delle alte concentrazioni di metaboliti attivi, nella fascia di età da 3 a 6 mesi. Pertanto, nella fascia di età da 3 a 6 mesi, l’uso di BUCCOLAM deve avvenire sotto la supervisione di un operatore sanitario, in un contesto in cui siano disponibili presidi per la rianimazione, la funzione respiratoria possa essere monitorata e siano disponibili apparecchiature per la respirazione assistita, se necessario. Il midazolam deve essere utilizzato con cautela in pazienti con insufficienza renale cronica e alterazione della funzione epatica o cardiaca. È possibile un accumulo di midazolam nei pazienti con insufficienza renale cronica o alterazione della funzione epatica, mentre nei pazienti con alterazione della funzione cardiaca può verificarsi una ridotta clearance di midazolam. I pazienti debilitati sono più soggetti agli effetti sul sistema nervoso centrale (SNC) delle benzodiazepine e, pertanto, possono essere richieste dosi inferiori. L’uso di midazolam deve essere evitato in pazienti con anamnesi positiva per abuso di alcol o di stupefacenti. Il midazolam può causare amnesia anterograda.

Interazioni

Il midazolam è metabolizzato dal CYP3A4. Gli inibitori e gli induttori del CYP3A4 possono rispettivamente aumentare e ridurre le concentrazioni plasmatiche e, successivamente, gli effetti del midazolam e richiedono pertanto un opportuno aggiustamento della dose. Le interazioni farmacocinetiche con gli inibitori o gli induttori del CYP3A4 sono più marcate per midazolam orale, rispetto a midazolam per mucosa orale o per via parenterale, poiché gli enzimi del CYP3A4 sono presenti anche nel tratto gastrointestinale superiore. Dopo somministrazione per mucosa orale viene interessata solo la clearance sistemica. Dopo una singola dose di midazolam per mucosa orale, la conseguenza sull’effetto clinico massimo dovuta all’inibizione del CYP3A4 sarà di minore entità, mentre la durata dell’effetto può essere prolungata. Pertanto, si raccomanda un attento monitoraggio degli effetti clinici e dei parametri vitali durante l’uso di midazolam con un CYP3A4 inibitore, anche dopo una singola dose. Anestetici e analgesici narcotici: il fentanil può ridurre la clearance di midazolam. Antiepilettici: la somministrazione concomitante con midazolam può causare un aumento della sedazione o della depressione respiratoria o cardiovascolare. Il midazolam può interagire con altri medicinali metabolizzati per via epatica, ad es. fenitoina, causando un potenziamento. Calcio–antagonisti: è stato dimostrato che diltiazem e verapamil riducono la clearance di midazolam e di altre benzodiazepine e possono potenziarne l’azione. Agenti dopaminergici: il midazolam può causare inibizione della levodopa. Miorilassanti: ad es. baclofene. Il midazolam può causare un potenziamento dei miorilassanti, con un aumento degli effetti depressivi sul SNC. Nabilone: la somministrazione concomitante con midazolam può causare un aumento della sedazione o della depressione respiratoria e cardiovascolare. Medicinali antiulcera: è stato dimostrato che cimetidina, ranitidina e omeprazolo riducono la clearance di midazolam e di altre benzodiazepine e possono potenziarne l’azione. Xantine: il metabolismo di midazolam e di altre benzodiazepine è accelerato dalle xantine. Medicinali che inibiscono il CYP3A4 È probabile che le interazioni farmacologiche in seguito alla somministrazione per mucosa orale di midazolam siano simili a quelle osservate dopo la somministrazione di midazolam per via endovenosa, piuttosto che per via orale. Cibo Succo di pompelmo: riduce la clearance di midazolam e ne potenzia l’azione. Antifungini azolici Il ketoconazolo ha aumentato le concentrazioni plasmatiche di midazolam per via endovenosa di 5 volte, mentre l’emivita terminale è aumentata di circa 3 volte. Il voriconazolo ha aumentato l’esposizione di midazolam per via endovenosa di 3 volte, mentre la sua emivita di eliminazione è aumentata di circa 3 volte. Sia fluconazolo che itraconazolo hanno aumentato le concentrazioni plasmatiche di midazolam per via endovenosa di 2–3 volte, in associazione a un aumento dell’emivita terminale di 2,4 volte per itraconazolo e di 1,5 volte per fluconazolo. Il posaconazolo ha aumentato le concentrazioni plasmatiche di midazolam per via endovenosa di circa 2 volte. Antibiotici macrolidi L’eritromicina ha prodotto un aumento delle concentrazioni plasmatiche di midazolam per via endovenosa di circa 1,6–2 volte, in associazione a un aumento dell’emivita terminale di midazolam di 1,5–1,8 volte. La claritromicina ha aumentato le concentrazioni plasmatiche di midazolam per via endovenosa fino a 2,5 volte, in associazione a un aumento dell’emivita terminale di 1,5–2 volte. Inibitori delle proteasi dell’HIV Saquinavir e altri inibitori delle proteasi dell’HIV: la co–somministrazione con inibitori delle proteasi può causare un grande aumento della concentrazione di midazolam. Con la somministrazione concomitante di lopinavir potenziato con ritonavir, le concentrazioni plasmatiche di midazolam per via endovenosa sono aumentate di 5,4 volte, in associazione a un aumento simile dell’emivita terminale. Calcio–antagonisti Diltiazem: una dose singola di diltiazem ha aumentato le concentrazioni plasmatiche di midazolam per via endovenosa di circa il 25%, mentre l’emivita terminale è stata prolungata del 43%. Vari medicinali L’atorvastatina ha evidenziato un aumento di 1,4 volte delle concentrazioni plasmatiche di midazolam per via endovenosa, rispetto al gruppo di controllo. Medicinali che inducono il CYP3A4 La rifampicina (600 mg una volta al giorno per 7 giorni) ha ridotto le concentrazioni plasmatiche di midazolam per via endovenosa di circa il 60%. L’emivita terminale è diminuita di circa il 50–60%. Fitoterapici L’erba di San Giovanni ha diminuito le concentrazioni plasmatiche di midazolam di circa il 20–40%, in associazione a una riduzione dell’emivita terminale di circa il 15–17%. L’effetto di induzione del CYP3A4 può variare a seconda dello specifico estratto di erba di San Giovanni. Interazioni farmacodinamiche farmaco–farmaco È probabile che la somministrazione concomitante di midazolam con altri agenti sedativi/ipnotici e depressori del SNC, incluso l’alcol, produca un aumento della sedazione e della depressione respiratoria. Alcuni esempi sono derivati oppiacei (usati come analgesici, sedativi della tosse o trattamenti sostitutivi), antipsicotici, altre benzodiazepine impiegate come ansiolitici o ipnotici, barbiturici, propofol, ketamina, etomidate, antidepressivi sedativi, antistaminici–H1 non recenti e medicinali antipertensivi ad azione centrale. L’alcol (inclusi medicinali contenenti alcol) può potenziare notevolmente l’effetto sedativo di midazolam. L’assunzione di alcol dovrebbe essere fortemente evitata in caso di somministrazione di midazolam (vedere paragrafo 4.4). Midazolam riduce la concentrazione minima alveolare (MAC) degli anestetici per inalazione. L’effetto degli inibitori del CYP3A4 può essere maggiore nei bambini piccoli, poiché parte della dose per mucosa orale viene probabilmente inghiottita e assorbita nel tratto gastrointestinale.

Effetti indesiderati

Gli studi clinici pubblicati mostrano che midazolam per mucosa orale è stato somministrato a circa 443 bambini con crisi epilettiche. La maggior parte degli studi non indica il numero di reazioni avverse, ma riferisce che non sono stati segnalati eventi gravi e che non vi è stata differenza rispetto al farmaco di confronto, diazepam per via rettale o endovenosa. Depressione respiratoria si verifica con un’incidenza fino al 5%, anche se si tratta di una complicanza nota delle crisi convulsive, oltre a essere correlata all’uso di benzodiazepine. Un episodio di prurito è stato verosimilmente imputato all’uso di midazolam per mucosa orale. La tabella seguente elenca le reazioni avverse segnate quando midazolam per mucosa orale è stato somministrato ai bambini negli studi clinici. La frequenza delle reazioni avverse è classificata nel modo seguente: Comune: ≥ 1/100, < 1/10 Non comune: ≥ 1/1.000, < 1/100 Molto raro: < 1/10.000 All’interno di ciascuna classe di frequenza, le reazioni avverse sono riportate in ordine decrescente di gravità:

Classificazione per sistemi e organi	Frequenza: Reazione avversa al farmaco
Patologie del sistema nervoso	Comune:
	Sedazione, sonnolenza, depressione del livello di coscienza, depressione respiratoria
Patologie gastrointestinali	Comune:
	Nausea e vomito
Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo	Non comune:
	Prurito, rash e orticaria

È stata segnalata la comparsa (molto raramente) delle reazioni avverse seguenti quando il midazolam viene iniettato nei bambini o negli adulti; ciò può essere pertinente per la somministrazione per mucosa orale:

Classificazione per sistemi e organi	Frequenza: Reazione avversa al farmaco – Tutte le reazioni si verificano molto raramente
Disturbi psichiatrici	aggressività, agitazione, rabbia, stato confusionale, umore euforico, allucinazioni, ostilità, disturbi del movimento, aggressione fisica
Patologie del sistema nervoso	amnesia anterograda, atassia, capogiri, cefalea, crisi epilettica, reazioni paradosse
Patologie cardiache	bradicardia, arresto cardiaco, ipotensione, vasodilatazione
Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche	apnea, dispnea, laringospasmo, arresto respiratorio
Patologie gastrointestinali	costipazione, secchezza delle fauci
Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione	affaticamento, singhiozzo

Descrizione di reazioni avverse selezionate Un aumento del rischio di cadute e fratture è stato registrato negli utilizzatori di benzodiazepine anziani. È più probabile che incidenti potenzialmente letali si verifichino in pazienti con preesistente insufficienza respiratoria o alterata funzione cardiaca, in particolare quando si somministrano dosi elevate (vedere paragrafo 4.4). Segnalazione delle reazioni avverse sospette La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite l’Agenzia Italiana del Farmaco. Sito web: www.agenziafarmaco.gov.it/it/responsabili.

Gravidanza e allattamento

Gravidanza I dati disponibili su midazolam sono insufficienti per valutarne la sicurezza durante la gravidanza. Gli studi sugli animali non indicano un effetto teratogeno, ma è stata osservata feto tossicità, così come con altre benzodiazepine. Non sono disponibili dati relativi a gravidanze esposte per i primi due trimestri di gravidanza. È stato riferito che la somministrazione di dosi elevate di midazolam nell’ultimo trimestre di gravidanza, o durante il travaglio, produce reazioni avverse materne o fetali (rischio di aspirazione di liquidi e contenuto gastrico durante il travaglio per la madre, irregolarità della frequenza cardiaca fetale, ipotonia, scarsa suzione, ipotermia e depressione respiratoria nel neonato). Il midazolam può essere usato durante la gravidanza in caso di assoluta necessità. In caso di somministrazione di midazolam nel terzo trimestre di gravidanza, deve essere tenuto in considerazione il rischio per i neonati. Allattamento Il midazolam passa nel latte materno in piccole quantità (0,6%). Di conseguenza, potrebbe non essere necessario interrompere l’allattamento dopo una dose singola di midazolam. Fertilità Studi sugli animali non hanno evidenziato una compromissione della fertilità (vedere paragrafo 5.3).

Conservazione

Tenere la siringa per somministrazione orale nel tubo di plastica protettivo. Non refrigerare o congelare.