ACIDO ZOLEDRONICO SANFL 4MG

• Prevenzione di eventi correlati al sistema scheletrico (fratture patologiche, compressione vertebrale, radioterapia o interventi chirurgici sulle ossa o ipercalcemia neoplastica) nei pazienti adulti affetti da tumori maligni in stato avanzato che coinvolgono le ossa. • Trattamento dei pazienti adulti con ipercalcemia neoplastica (TIH).

Scheda tecnica (RCP) Eccipienti:

Negli studi clinici l’acido zoledronico è stato somministrato in concomitanza con agenti antitumorali, diuretici, antibiotici e analgesici di uso comune senza alcuna interazione clinica apparente. In vitro l’acido zoledronico dimostra di non legarsi alle proteine plasmatiche e non inibisce gli enzimi del citocromo umano P450 (vedere il paragrafo 5.2), ma non sono stati effettuati specifici studi clinici di interazione.Si raccomanda particolare cautela nel caso in cui i bisfosfonati siano somministrati con aminoglicosidi, calcitonina o diuretici dell’ansa, poiché questi agenti possono avere un effetto additivo che provoca una diminuzione dei livelli sierici di calcio per periodi più prolungati del necessario (vedere paragrafo 4.4). Si raccomanda cautela quando Acido Zoledronico Sandoz viene somministrato con altri medicinali potenzialmente nefrotossici. Durante il trattamento si deve prestare attenzione anche all’eventuale insorgenza di ipomagnesemia. Nei pazienti con mieloma multiplo il rischio di disfunzione renale può aumentare quando Acido Zoledronico Sandoz viene usato in combinazione con talidomide. Si raccomanda cautela quando acido zoledronico viene somministrato con medicinali antiangiogenici dal momento che sono stati riportati casi di osteonecrosi della mandibola in pazienti trattati concomitantemente con questi medicinali.

Scheda tecnica (RCP) Composizione:

Un flacone da 100 ml di soluzione per infusione contiene 4 mg di acido zoledronico, equivalenti a 4,264 mg di acido zoledronico monoidrato. 1 ml di soluzione contiene 0,04 mg di acido zoledronico. Eccipienti con effetti noti: questo prodotto medicinale contiene 0,245 mmol (o 5,63 mg) di sodio per dose. Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.

Controindicazioni

• Ipersensibilità al principio attivo, ad altri bisfosfonati o a uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1 • Allattamento al seno (vedere il paragrafo 4.6).

Posologia

Acido Zoledronico Sandoz deve essere prescritto e somministrato ai pazienti esclusivamente da personale sanitario con esperienza nella somministrazione di bisfosfonati per via endovenosa. Posologia Prevenzione degli eventi correlati al sistema scheletrico nei pazienti affetti da tumori maligni in stato avanzato che coinvolgono le ossa Adulti e pazienti anziani La dose raccomandata nella prevenzione degli eventi correlati al sistema scheletrico nei pazienti affetti da tumori maligni allo stadio avanzato che coinvolgono le ossa è di 4 mg di acido zoledronico ogni 3–4 settimane. Ai pazienti devono essere somministrati anche 500 mg di un integratore orale di calcio e 400 UI di vitamina D al giorno. La decisione di trattare i pazienti con metastasi ossee per la prevenzione degli eventi correlati al sistema scheletrico deve considerare che l’insorgenza dell’effetto del trattamento avviene nell’arco di 2–3 mesi. Trattamento della TIH Adulti e pazienti anziani La dose raccomandata nell’ipercalcemia (calcio sierico corretto con albumina ≥12,0 mg/dl o 3,0 mmol/l) è una singola dose di 4 mg di acido zoledronico. Compromissione renale TIH: Nei pazienti con TIH che soffrono anche di una grave compromissione renale il trattamento con Acido Zoledronico Sandoz deve essere considerato solo dopo aver valutato i rischi e i benefici del trattamento. Negli studi clinici sono stati esclusi i pazienti con valori di creatinina sierica >400 micromol/l o >4,5 mg/dl. Non è necessario alcun aggiustamento della dose nei pazienti con TIH con valori di creatinina sierica <400 micromol /l o <4,5 mg/dl (vedere il paragrafo 4.4). Prevenzione degli eventi correlati al sistema scheletrico nei pazienti affetti da tumori maligni in stato avanzato che coinvolgono le ossa: Quando si inizia il trattamento con Acido Zoledronico Sandoz nei pazienti con mieloma multiplo o con metastasi ossee da tumori solidi devono essere determinate la creatinina sierica e la clearance della creatinina (CLcr). La CLcr si calcola dalla creatinina sierica usando la formula di Cockcroft– Gault. Acido Zoledronico Sandoz non è raccomandato nei pazienti che prima dell’inizio della terapia presentano una grave compromissione renale, definita per questa popolazione come CLcr <30 ml/min. Negli studi clinici con acido zoledronico sono stati esclusi i pazienti con valori di creatinina sierica >265 micromol /l o >3,0 mg/dl. Nei pazienti con funzionalità renale normale (definita come CLcr >60 ml/min) acido zoledronico 4 mg/100 ml soluzione per infusione può essere somministrato direttamente senza alcuna ulteriore preparazione. Nei pazienti con metastasi ossee che prima dell’inizio della terapia presentano una compromissione renale da lieve a moderata, definita per questa popolazione come CLcr 30–60 ml/min, si raccomandano dosi ridotte di Acido Zoledronico Sandoz (vedere anche il paragrafo 4.4).

Clearance della creatinina basale (ml/min)	Dose di Acido Zoledronico Sandoz raccomandata*
>60	4,0 mg di acido zoledronico
50–60	3,5 mg* di acido zoledronico
40–49	3,3 mg* di acido zoledronico
30–39	3,0 mg* di acido zoledronico

* Le dosi sono state calcolate assumendo un’AUC target di 0,66 (mgâE.¢h/l) (CLcr = 75 ml/min). Si prevede che la somministrazione ridotta nei pazienti con compromissione renale raggiunga un valore di AUC uguale a quello osservato nei pazienti con clearance della creatinina di 75 ml/min. Dopo l’inizio della terapia, la creatinina sierica deve essere determinata prima di ogni somministrazione di Acido Zoledronico Sandoz e in caso di peggioramento della funzionalità renale il trattamento deve essere sospeso. Negli studi clinici il peggioramento della funzionalità renale è stato definito come segue: • per i pazienti con valori basali di creatinina sierica normali (<1,4 mg/dl o <124 micromol/l), un aumento di 0,5 mg/dl o di 44 micromol/l • per i pazienti con valori basali di creatinina sierica anormali (>1,4 mg/dl o >124 micromol /l), un aumento di 1,0 mg/dl o di 88 micromol/l. Negli studi clinici il trattamento con acido zoledronico è stato ripreso solo quando il livello della creatinina è ritornato entro il 10% del valore basale (vedere il paragrafo 4.4). Il trattamento con Acido Zoledronico Sandoz deve essere ripreso con la stessa dose utilizzata prima dell’interruzione del trattamento. Popolazione pediatrica La sicurezza e l’efficacia dell’acido zoledronico nei bambini di età compresa tra 1 e 17 anni non sono state stabilite. I dati attualmente disponibili sono riportati ai paragrafi 5.1 e 5.2, ma non può essere formulata alcuna raccomandazione posologica. Modo di somministrazione Per uso endovenoso. Acido Zoledronico Sandoz 4 mg/100 ml soluzione per infusione deve essere somministrato come singola infusione endovenosa nell’arco di non meno di 15 minuti. Nei pazienti con funzionalità renale normale, definita come CLcr >60 ml/min, acido zoledronico 4 mg/100 ml soluzione per infusione non deve essere ulteriormente diluito. Nei pazienti con compromissione renale da lieve a moderata, si raccomanda una riduzione della dose di acido zoledronico (vedere il paragrafo "Posologia", sopra, e il paragrafo 4.4). Per preparare dosi ridotte per i pazienti con clearance della creatinina al basale ≤60 ml/min fare riferimento alla Tabella 1, sotto. Prelevare il volume indicato di Acido Zoledronico Sandoz 4 mg/100 ml soluzione dal flacone e sostituirlo con un volume uguale di una soluzione sterile per iniezioni di cloruro di sodio 9 mg/ml (0,9%) o di glucosio al 5%. Tabella 1 Preparazione di dosi ridotte di Acido Zoledronico Sandoz 4 mg/100 ml soluzione per infusione

Clearance della creatinina basale (ml/min)	Prelevare la seguente quantità di Acido Zoledronico Sandoz 4 mg/100 ml soluzione per infusione (ml)	Sostituire con il seguente volume di una soluzione sterile per iniezioni di cloruro di sodio 9 mg/ml (0,9%) o di glucosio al 5% (ml)	Dose aggiustata (mg di acido zoledronico per 100 ml)
50‑60	12,0	12,0	3,5
40‑49	18,0	18,0	3,3
30‑39	25,0	25,0	3,0

Acido Zoledronico Sandoz 4 mg/100 ml soluzione per infusione non deve essere miscelato con altre soluzioni per infusione e deve essere somministrato come una singola soluzione endovenosa attraverso una linea di infusione separata. Prima e dopo la somministrazione di Acido Zoledronico Sandoz i pazienti devono essere mantenuti ben idratati.

Avvertenze e precauzioni

Generali Prima della somministrazione di Acido Zoledronico Sandoz i pazienti devono essere esaminati attentamente per accertarsi che siano adeguatamente idratati. Nei pazienti a rischio di insufficienza cardiaca si deve evitare un’idratazione eccessiva. Una volta iniziata la terapia con Acido Zoledronico Sandoz è necessario monitorare attentamente i parametri metabolici standard correlati all’ipercalcemia, come i livelli sierici di calcio, fosfato e magnesio. Se si verificano ipocalcemia, ipofosfatemia o ipomagnesemia, può essere necessaria una terapia integrativa a breve termine. I pazienti con ipercalcemia non trattata presentano generalmente un certo grado di compromissione renale, pertanto deve essere preso in considerazione un attento monitoraggio della funzionalità renale. Per il trattamento dell’osteoporosi e della malattia ossea di Paget sono disponibili altri medicinali che contengono acido zoledronico come principio attivo. I pazienti in trattamento con Acido Zoledronico Sandoz non devono essere trattati contemporaneamente con qualsiasi altro medicinale contenente acido zoledronico o con qualsiasi altro bisfosfonato, poiché gli effetti combinati di questi agenti sono sconosciuti. Insufficienza renale I pazienti con TIH e con evidenza di peggioramento della funzionalità renale devono essere valutati in modo appropriato ed è necessario considerare se i potenziali benefici del trattamento con Acido Zoledronico Sandoz siano superiori agli eventuali rischi. La decisione di trattare i pazienti con metastasi ossee per la prevenzione degli eventi correlati al sistema scheletrico deve considerare che l’insorgenza dell’effetto del trattamento avviene nell’arco di 2–3 mesi. L’acido zoledronico è stato associato a segnalazioni di disfunzione renale. I fattori che possono aumentare il potenziale di peggioramento della funzionalità renale comprendono la disidratazione, una pre–esistente compromissione renale, cicli multipli di acido zoledronico e di altri bisfosfonati, così come l’uso di altri medicinali nefrotossici. Sebbene con la somministrazione di una dose di acido zoledronico di 4 mg nell’arco di 15 minuti il rischio sia ridotto, il peggioramento della funzionalità renale può comunque verificarsi. In alcuni pazienti sono stati riportati peggioramento della funzionalità renale, progressione a insufficienza renale e dialisi già dopo la dose iniziale o dopo una singola dose di 4 mg di acido zoledronico. Anche in alcuni pazienti in trattamento cronico con Acido Zoledronico Sandoz alle dosi raccomandate per la prevenzione degli eventi correlati al sistema scheletrico si può osservare un aumento della creatinina sierica, sebbene con frequenza minore. Prima della somministrazione di ogni dose di Acido Zoledronico Sandoz devono essere valutati i livelli sierici di creatinina dei pazienti. Si raccomanda di iniziare il trattamento con acido zoledronico a dosi ridotte nei pazienti con metastasi ossee che presentano compromissione renale da lieve a moderata. Nei pazienti che durante il trattamento mostrano segni di deterioramento renale, il trattamento con Acido Zoledronico Sandoz deve essere sospeso. Il trattamento con Acido Zoledronico Sandoz deve essere ripreso solo quando il valore della creatinina sierica ritorna entro il 10% del valore basale. Il trattamento con Acido Zoledronico Sandoz deve essere ripreso con la stessa dose utilizzata prima dell’interruzione del trattamento. In considerazione del potenziale impatto dell’acido zoledronico sulla funzionalità renale, della mancanza di dati di sicurezza clinica nei pazienti con grave compromissione renale basale (definita negli studi clinici come creatinina sierica rispettivamente ≥400 micromol/l o ≥4,5 mg/dl per i pazienti con TIH e ≥265 micromol/l o ≥3,0 mg/dl per pazienti con tumore e metastasi ossee) e della scarsità di dati farmacocinetici nei pazienti con grave compromissione renale basale (clearance della creatinina <30 ml/min), l’uso di Acido Zoledronico Sandoz non è raccomandato nei pazienti con grave compromissione renale. Insufficienza epatica Poiché i dati clinici disponibili nei pazienti con grave insufficienza epatica sono limitati, in questa popolazione di pazienti non è possibile formulare raccomandazioni specifiche. Osteonecrosi della mandibola Nei pazienti in trattamento con medicinali che inibiscono il riassorbimento osseo, come acido zoledronico, soprattutto in quelli affetti da tumore, è stata riportata osteonecrosi della mandibola (ONJ). Molti di questi pazienti ricevevano anche chemioterapia e corticosteroidi. La maggioranza delle segnalazioni è stata associata a procedure di chirurgia dentale come estrazione dentaria. Molti presentavano segni di infezione locale, inclusa osteomielite. Durante la valutazione del rischio individuale di sviluppare osteonecrosi della mandibola devono essere considerati i seguenti fattori di rischio: • potenza del bisfosfonato (il rischio più alto per prodotti con maggiore potenza), via di somministrazione (rischio più alto per somministrazioni parenterali) e dose cumulativa • cancro, chemioterapia (vedere paragrafo 4.5), radioterapia, corticosteroidi, fumo • anamnesi di patologie dentali, scarsa igiene orale, malattia parodontale, procedure dentistiche invasive e protesi con scarsa aderenza Prima di iniziare il trattamento con i bisfosfonati nei pazienti con concomitanti fattori di rischio è necessario prendere in considerazione un esame odontoiatrico con le appropriate procedure dentistiche preventive. Durante il trattamento questi pazienti devono, se possibile, evitare le procedure dentarie invasive. Nei pazienti che hanno sviluppato osteonecrosi della mandibola durante la terapia con i bisfosfonati, la chirurgia dentaria può esacerbare la situazione. Per i pazienti che necessitano di chirurgia dentale non ci sono dati disponibili che suggeriscano che l’interruzione del trattamento con i bisfosfonati riduca il rischio di osteonecrosi della mandibola. Il giudizio clinico del medico deve governare il piano di trattamento di ciascun paziente, sulla base del rapporto individuale rischi/benefici. Dolore muscoloscheletrico Durante l’esperienza post–marketing nei pazienti trattati con acido zoledronico è stato riportato dolore osseo, articolare e/o muscolare grave e occasionalmente invalidante. Tali segnalazioni sono tuttavia state infrequenti. Il tempo di insorgenza dei sintomi è variato da un giorno a diversi mesi dopo l’inizio del trattamento. La maggior parte dei pazienti ha sperimentato un sollievo dei sintomi dopo l’interruzione del trattamento. Un sottogruppo ha sperimentato una recidiva dei sintomi quando è stato sottoposto a un ulteriore trattamento con acido zoledronico o con un altro bisfosfonato.Fratture atipiche del femore In corso di terapia con i bisfosfonati sono state riportate fratture atipiche sottotrocanteriche e diafisarie del femore, principalmente nei pazienti in terapia a lungo termine per l’osteoporosi. Queste fratture trasversali o oblique corte possono verificarsi lungo tutto il femore, a partire da appena sotto il piccolo trocantere fino a sopra la linea sopracondiloidea. Queste fratture si verificano dopo un trauma minimo o in assenza di trauma e alcuni pazienti manifestano dolore alla coscia o all’inguine, spesso associato a immagini di fratture da stress, settimane o mesi prima che si verifichi una frattura femorale completa. Le fratture sono spesso bilaterali; pertanto nei pazienti trattati con bisfosfonati che hanno subito una frattura della diafisi femorale deve essere esaminato il femore controlaterale. &EGRAVE; stata anche riportata una guarigione limitata di queste fratture. Nei pazienti con sospetta frattura atipica femorale si deve prendere in considerazione l’interruzione della terapia con i bisfosfonati, in attesa di una valutazione del paziente basata sulla determinazione a livello individuale del rapporto rischi/benefici. Durante il trattamento con i bisfosfonati i pazienti devono essere istruiti affinché segnalino qualsiasi dolore alla coscia, all’anca o all’inguine e i pazienti che dovessero manifestare tali sintomi devono essere valutati per la presenza di una frattura incompleta del femore. Ipocalcemia Sono stati riportati casi di ipocalcemia in pazienti trattati con acido zoledronico. Sono stati riportati aritmie cardiache ed eventi avversi neurologici (comprendenti convulsioni, ipoestesia e tetania) secondari a casi di ipocalcemia grave. Sono stati riportati casi di ipocalcemia grave che hanno richiesto ospedalizzazione. In alcune circostanze, l’ipocalcemia può essere pericolosa per la vita (vedere paragrafo 4.8). Prestare particolare cautela quando Acido Zoledronico Sandoz è somministrato con medicinali noti per causare ipocalcemia, in quanto possono avere un effetto sinergico con conseguente grave ipocalcemia (vedere paragrafo 4.5). Prima di iniziare la terapia con Acido Zoledronico Sandoz deve essere misurato il calcio sierico e deve essere trattata l’ipocalcemia. I pazienti devono ricevere un’adeguata integrazione di calcio e vitamina D. Eccipienti con effetto noto Questo medicinale contiene meno di 1 mmol (23 mg) di sodio per dose ed è pertanto considerato praticamente "privo di sodio".

Interazioni

Negli studi clinici l’acido zoledronico è stato somministrato in concomitanza con agenti antitumorali, diuretici, antibiotici e analgesici di uso comune senza alcuna interazione clinica apparente. In vitro l’acido zoledronico dimostra di non legarsi alle proteine plasmatiche e non inibisce gli enzimi del citocromo umano P450 (vedere il paragrafo 5.2), ma non sono stati effettuati specifici studi clinici di interazione.Si raccomanda particolare cautela nel caso in cui i bisfosfonati siano somministrati con aminoglicosidi, calcitonina o diuretici dell’ansa, poiché questi agenti possono avere un effetto additivo che provoca una diminuzione dei livelli sierici di calcio per periodi più prolungati del necessario (vedere paragrafo 4.4). Si raccomanda cautela quando Acido Zoledronico Sandoz viene somministrato con altri medicinali potenzialmente nefrotossici. Durante il trattamento si deve prestare attenzione anche all’eventuale insorgenza di ipomagnesemia. Nei pazienti con mieloma multiplo il rischio di disfunzione renale può aumentare quando Acido Zoledronico Sandoz viene usato in combinazione con talidomide. Si raccomanda cautela quando acido zoledronico viene somministrato con medicinali antiangiogenici dal momento che sono stati riportati casi di osteonecrosi della mandibola in pazienti trattati concomitantemente con questi medicinali.

Effetti indesiderati

Riassunto del profilo di sicurezza Entro tre giorni dalla somministrazione di acido zoledronico è stata comunemente riportata una reazione di fase acuta, con sintomi comprendenti dolore alle ossa, febbre, affaticamento, artralgia, mialgia, brividi febbrili e artrite; questi sintomi si sono in genere risolti entro alcuni giorni (vedere la descrizione delle reazioni avverse selezionate). Quelli che seguono sono stati identificati come rischi importanti derivati dall’uso di acido zoledronico nelle indicazioni approvate: compromissione della funzionalità renale, osteonecrosi della mandibola, reazione di fase acuta, ipocalcemia, fibrillazione atriale, anafilassi, malattia polmonare interstiziale. Le frequenze per ognuno di questi rischi identificati sono elencate nella Tabella 2. Tabella delle reazioni avverse Le seguenti reazioni avverse, elencate nella Tabella 2, sono derivate dagli studi clinici e dalle segnalazioni post–marketing in seguito alla somministrazione in prevalenza cronica di acido zoledronico 4 mg. Tabella 2 Le reazioni avverse sono classificate in ordine decrescente di frequenza, secondo la seguente convenzione: molto comune (≥1/10), comune (≥1/100, <1/10), non comune (≥1/1.000, <1/100), raro (≥1/10.000, <1/1.000), molto raro (<1/10.000), frequenza non nota (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili).

Patologie del sistema emolinfopoietico
Comune:	Anemia
Non Comune:	Trombocitopenia, leucopenia
Raro:	Pancitopenia
Disturbi del sistema immunitario
Non Comune:	Reazione di ipersensibilità
Raro:	Edema angioneurotico
Disturbi psichiatrici
Non Comune:	Ansia, disturbi del sonno
Raro:	Confusione
Patologie del sistema nervoso
Comune:	Mal di testa
Non Comune:	Capogiri, parestesia, disgeusia, ipoestesia, iperestesia, tremore, sonnolenza
Molto raro:	Convulsioni, ipoestesia e tetania (secondaria a ipocalcemia)
Patologie dell’occhio
Comune:	Congiuntivite
Non Comune:	Visione offuscata, sclerite e infiammazione dell’orbita
Raro:	Uveite
Molto Raro:	Episclerite
Patologie cardiache
Non Comune:	Ipertensione, ipotensione, fibrillazione atriale, ipotensione che provoca sincope o collasso circolatorio
Raro:	Bradicardia, aritmia cardiaca (secondaria a ipocalcemia
Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche
Non Comune:	Dispnea, tosse, broncocostrizione
Raro:	Malattia polmonare interstiziale
Patologie gastrointestinali
Comune:	Nausea, vomito, diminuzione dell’appetito
Non Comune:	Diarrea, stipsi, dolori addominali, dispepsia, stomatite, secchezza delle fauci
Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo
Non Comune:	Prurito, rash (compreso rash eritematoso e maculare), aumento della sudorazione
Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo
Comune:	Dolori alle ossa, mialgia, artralgia, dolore diffuso
Non Comune:	Spasmi muscolari, osteonecrosi della mandibola
Patologie renali e urinarie
Comune:	Compromissione renale
Non Comune:	Insufficienza renale acuta, ematuria, proteinuria
Raro:	Sindrome di Fanconi acquisita
Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione
Comune:	Febbre, sindrome simil–influenzale (inclusi affaticamento, brividi febbrili, malessere e vampate)
Non Comune:	Astenia, edema periferico, reazioni al sito di iniezione (inclusi dolore, irritazione, gonfiore, indurimento), dolore toracico, aumento del peso corporeo, reazione/shock anafilattico, orticaria
Raro	Artrite e gonfiore alle articolazioni come un sintomo di reazione di fase acuta
Esami diagnostici
Molto Comune:	Ipofosfatemia
Comune:	Aumento della creatininemia e dell’azotemia, ipocalcemia
Non Comune:	Ipomagnesemia, ipokaliemia
Raro:	Iperkaliemia, ipernatriemia

Descrizione delle reazioni avverse selezionate Compromissione della funzionalità renale L’acido zoledronico è stato associato a segnalazioni di disfunzione renale. In un’analisi su dati accorpati di sicurezza provenienti dagli studi registrativi di acido zoledronico nella prevenzione degli eventi correlati al sistema scheletrico nei pazienti affetti da tumori maligni in stato avanzato che coinvolgono le ossa, la frequenza degli eventi avversi di compromissione renale sospettati di essere correlati all’uso di acido zoledronico (reazioni avverse) è stata la seguente: mieloma multiplo (3,2%), tumore della prostata (3,1%), tumore del seno (4,3%), tumore del polmone e altri tumori solidi (3,2%). I fattori che possono aumentare il potenziale di un peggioramento della funzionalità renale includono disidratazione, compromissione renale pre–esistente, cicli multipli di acido zoledronico o di altri bisfosfonati, così come l’uso concomitante di medicinali nefrotossici o l’adozione di un tempo di infusione più breve di quello attualmente raccomandato. In alcuni pazienti sono stati riportati peggioramento della funzionalità renale, progressione a insufficienza renale e dialisi già dopo la dose iniziale o dopo una singola dose di 4 mg di acido zoledronico (vedere il paragrafo 4.4). Osteonecrosi della mandibola Sono stati riportati casi di osteonecrosi (soprattutto della mandibola), principalmente nei pazienti con tumore trattati con medicinali che inibiscono il riassorbimento osseo, come acido zoledronico. Molti di questi pazienti avevano segni di infezione localizzata, inclusa osteomielite, e la maggioranza delle segnalazioni si riferisce a pazienti con tumore sottoposti a estrazioni dentarie o ad altre chirurgie dentali. L’osteonecrosi della mandibola ha diversi fattori di rischio documentati che comprendono la diagnosi di tumore, le terapie concomitanti (come chemioterapia, radioterapia, corticosteroidi) e le malattie concomitanti (come anemia, coagulopatie, infezione, malattia del cavo orale pre–esistente). Sebbene non sia stata stabilita una causalità, si raccomanda di evitare la chirurgia dentale poiché la guarigione può richiedere tempi più lunghi (vedere il paragrafo 4.4). Fibrillazione atriale In uno studio randomizzato e controllato in doppio cieco della durata di 3 anni che ha valutato l’efficacia e la sicurezza di acido zoledronico 5 mg una volta all’anno rispetto al placebo nel trattamento dell’osteoporosi postmenopausale (OPM), l’incidenza complessiva della fibrillazione atriale è stata del 2,5% (96 su 3862) e dell’1,9% (75 su 3852) nelle pazienti in trattamento rispettivamente con acido zoledronico 5 mg e placebo. La percentuale di gravi eventi avversi di fibrillazione atriale è stata pari all’1,3% (51 su 3862) e allo 0,6% (22 su 3852) nelle pazienti in trattamento rispettivamente con acido zoledronico 5 mg e placebo. Lo squilibrio osservato in questo studio non è stato rilevato in altri studi con acido zoledronico, compresi quelli con acido zoledronico 4 mg ogni 3–4 settimane nei pazienti oncologici. Il meccanismo alla base dell’aumento di incidenza della fibrillazione atriale in questo singolo studio non è noto. Reazione di fase acuta Questa reazione avversa al medicinale comprende una molteplicità di sintomi che includono febbre, mialgia, mal di testa, dolore alle estremità, nausea, vomito, diarrea, artralgia e artrite. Il tempo di insorgenza è ≤3 giorni dopo l’infusione di Acido Zoledronico Sandoz 4 mg/100 ml e la reazione viene anche definita come sintomi "simil–influenzali" o "post–dose". Fratture atipiche del femore Durante l’esperienza post–marketing sono state riportate le seguenti reazioni (frequenza rara): fratture atipiche sottotrocanteriche e diafisarie del femore (reazione avversa tipica della classe dei bisfosfonati). Reazioni avverse (ADRs) correlate a ipocalcemia L’ipocalcemia è un importante rischio identificato con acido zoledronico nelle indicazioni approvate. Sulla base della revisione dei casi derivanti sia da studi clinici sia dall’uso dopo la commercializzazione, vi è sufficiente evidenza a sostegno di un’associazione tra la terapia con acido zoledronico, gli eventi riportati di ipocalcemia e lo sviluppo secondario di aritmia cardiaca. Inoltre vi è evidenza di un’associazione tra ipocalcemia ed eventi neurologici secondari riportati in questi casi comprendenti convulsioni, ipoestesia e tetania (vedere paragrafo 4.4). Segnalazione delle reazioni avverse sospette La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione all’indirizzo www.agenziafarmaco.gov.it/it/responsabili.

Gravidanza e allattamento

Gravidanza Non vi sono dati adeguati sull’uso dell’acido zoledronico nelle donne in gravidanza. Gli studi sulla riproduzione animale effettuati con acido zoledronico hanno evidenziato tossicità riproduttiva (vedere il paragrafo 5.3). Il rischio potenziale per gli esseri umani non è noto. Acido Zoledronico Sandoz non deve essere usato durante la gravidanza. Le donne in età fertile devono essere avvertite di evitare una gravidanza. Allattamento Non è noto se l’acido zoledronico venga escreto o meno nel latte materno. Acido Zoledronico Sandoz è controindicato nelle donne che allattano (vedere il paragrafo 4.3). Fertilità L’acido zoledronico è stato studiato nei ratti per i potenziali effetti avversi sulla fertilità dei genitori e della generazione F1. Il medicinale ha dimostrato effetti farmacologici molto evidenti, considerati correlati all’inibizione del composto sul metabolismo del calcio scheletrico, con conseguente ipocalcemia nel periparto, un effetto tipico della classe dei bisfosfonati, distocia e cessazione anticipata dello studio. Per questo motivo tali risultati hanno precluso la definitiva determinazione degli effetti dell’acido zoledronico sulla fertilità nell’uomo.

Conservazione

Questo medicinale non richiede alcuna speciale condizione di conservazione. Per le condizioni di conservazione dopo la prima apertura vedere il paragrafo 6.3.