ACIDO ZOLEDRONICO FREFL4MG5ML
Principio attivo: ACIDO ZOLEDRONICO MONOIDRATO
prezzo indicativo
ATC: M05BA08 | Descrizione tipo ricetta: RNRL - LIMITATIVA NON RIPETIB. |
Presenza Glutine:
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Classe 1: H | Forma farmaceutica: SOLUZIONE PER INFUSIONE CONC |
Presenza Lattosio:
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– Prevenzione di eventi correlati all’apparato scheletrico (fratture patologiche, schiacciamenti vertebrali, radioterapia o interventi chirurgici all’osso, ipercalcemia neoplastica) in pazienti adulti affetti da tumori maligni allo stadio avanzato che interessano l’osso. – Trattamento di pazienti adulti con ipercalcemia neoplastica (TIH).
Scheda tecnica (RCP) Eccipienti:
Negli studi clinici l’acido zoledronico, utilizzato come indicato nelle sezioni 4.1 e 4.2, è stato somministrato in concomitanza a farmaci antitumorali comunemente usati, diuretici, antibiotici e analgesici, senza che fossero osservate interazioni clinicamente significative. In vitro l’acido zoledronico ha dimostrato di non legarsi alle proteine plasmatiche e di non inibire gli enzimi del citocromo P450 (vedere paragrafo 5.2) ma non sono stati effettuati studi clinici specifici di interazione con altri farmaci. Si consiglia particolare cautela nel caso in cui i bisfosfonati sono somministrati con aminoglicosidi, calcitonina o diuretici dell’ansa, poiché questi farmaci possono avere un effetto additivo che dà luogo ad una diminuzione della calcemia per periodi più prolungati di quanto richiesto (vedere paragrafo 4.4). Si raccomanda cautela quando Acido Zoledronico Fresenius Kabi viene somministrato con altri medicinali potenzialmente nefrotossici. Prestare attenzione anche all’eventuale comparsa di ipomagnesemia durante il trattamento. Nei pazienti con mieloma multiplo, il rischio di disfunzione renale può essere aumentato quando Acido Zoledronico Fresenius Kabi viene usato in combinazione con la talidomide. Deve essere usata cautela quando acido zoledronico viene somministrato con medicinali anti–angiogenici dal momento che è stato osservato un aumento dell’incidenza di casi di osteonecrosi della mascella in pazienti trattati in concomitanza con questi medicinali.
Scheda tecnica (RCP) Composizione:
Un flaconcino con 5 ml di concentrato contiene 4 mg di acido zoledronico (come monoidrato). Un ml di concentrato contiene 0,8 mg di acido zoledronico (come monoidrato). Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.
Controindicazioni
Ipersensibilità al principio attivo, ad altri bisfosfonati o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati nel paragrafo 6.1. Allattamento al seno (vedere paragrafo 4.6).
Posologia
Acido Zoledronico Fresenius Kabi deve essere prescritto e somministrato ai pazienti solo da personale sanitario professionista con esperienza nella somministrazione di bisfosfonati per via endovenosa. Ai pazienti trattati con Acido Zoledronico Fresenius Kabi deve essere fornito il foglio illustrativo e la carta di promemoria per il paziente. Posologia Prevenzione di eventi correlati all’apparato scheletrico in pazienti affetti da tumori maligni allo stadio avanzato che interessano l’osso Adulti e anziani La dose raccomandata nella prevenzione di eventi correlati all’apparato scheletrico in pazienti affetti da tumori maligni allo stadio avanzato che interessano l’osso è di 4 mg di acido zoledronico ogni 3 o 4 settimane. Ai pazienti deve essere somministrato anche un supplemento di 500 mg/die di calcio per via orale e 400 UI/die di vitamina D. La decisione di trattare i pazienti con metastasi ossee per la prevenzione di eventi scheletrici correlati deve considerare che l’insorgenza dell’effetto del trattamento si manifesta in 2–3 mesi. Trattamento della TIH Adulti e anziani La dose raccomandata nell’ipercalcemia (calcemia corretta con albumina ≥ 12,0 mg/dl o 3,0 mmol/l) è di una dose singola di 4 mg di acido zoledronico. Compromissione renale TIH: In pazienti con TIH che manifestano anche una grave compromissione della funzionalità renale il trattamento con Acido Zoledronico Fresenius Kabi deve essere considerato solo dopo valutazione dei rischi e benefici del trattamento. Negli studi clinici sono stati esclusi i pazienti con valori di creatinina sierica > 400 mcmol/l o > 4,5 mg/dl. Non è necessario alcun adattamento della dose in pazienti con TIH con valori di creatinina sierica < 400 mcmol/l o < 4,5 mg/dl (vedere paragrafo 4.4). Prevenzione di eventi correlati all’apparato scheletrico in pazienti affetti da tumori maligni allo stadio avanzato: Prima di iniziare il trattamento con Acido Zoledronico Fresenius Kabi nei pazienti con mieloma multiplo o con metastasi ossee da tumori solidi devono essere determinate la creatinina sierica e la clearance della creatinina (CLcr). La CLcr è calcolata dalla creatinina sierica mediante la formula di Cockcroft–Gault. Acido Zoledronico Fresenius Kabi non è raccomandato per pazienti che presentano prima dell’inizio della terapia una grave compromissione della funzionalità renale, definita per questa popolazione come CLcr < 30 ml/min. Negli studi clinici con Acido Zoledronico sono stati esclusi i pazienti con valori di creatinina sierica > 265 mcmol/l o > 3,0 mg/dl. Nei pazienti con metastasi ossee che presentano compromissione renale da lieve a moderata prima di iniziare la terapia, definita per questa popolazione come CLcr 30–60 ml/min, si raccomanda il seguente dosaggio di Acido Zoledronico Fresenius Kabi (vedere anche paragrafo 4.4):
Clearance della creatinina basale (ml/min) | Dosaggio di Acido Zoledronico Fresenius Kabi raccomandato * |
> 60 | 4,0 mg acido zoledronico |
50–60 | 3,5 mg* acido zoledronico |
40–49 | 3,3 mg* acido zoledronico |
30–39 | 3,0 mg* acido zoledronico |
Avvertenze e precauzioni
Generale Prima della somministrazione di Acido Zoledronico Fresenius Kabi, i pazienti devono essere valutati attentamente per assicurare loro un adeguato stato di idratazione. Deve essere evitata una eccessiva idratazione in pazienti a rischio di insufficienza cardiaca. Durante la terapia con Acido Zoledronico Fresenius Kabi, è necessario monitorare attentamente i normali parametri metabolici correlati all’ipercalcemia, quali i livelli sierici di calcio, fosfato e magnesio. Se si verificano ipocalcemia, ipofosfatemia o ipomagnesemia, può rendersi necessaria una terapia integrativa di breve durata. I pazienti con ipercalcemia non trattata presentano generalmente un certo grado di compromissione della funzionalità renale, pertanto deve essere considerato un attento monitoraggio della funzionalità renale.Altri prodotti contenenti acido zoledronico come principio attivo sono disponibili per l’indicazione dell’osteoporosi e il trattamento del morbo di Paget dell’osso. I pazienti in trattamento con Acido Zoledronico Fresenius Kabi non devono essere contemporaneamente trattati con altri medicinali contenenti acido zoledronico o qualsiasi altro bisfosfonato, dal momento che l’effetto combinato di questi agenti non è noto. Insufficienza renale I pazienti con TIH e che presentano segni di compromissione della funzionalità renale devono essere valutati in modo appropriato, considerando se i potenziali benefici del trattamento con Acido Zoledronico Fresenius Kabi siano superiori agli eventuali rischi. La decisione di trattare i pazienti con metastasi ossee per la prevenzione di eventi correlati all’apparato scheletrico deve tenere in considerazione il fatto che l’effetto del trattamento inizia a manifestarsi dopo 2–3 mesi. Acido zoledronico utilizzato come indicato nei paragrafi 4.1 e 4.2 è stato associato a segnalazioni di disturbi della funzionalità renale. I fattori che possono aumentare il rischio di peggioramento della funzionalità renale comprendono la disidratazione, una pre–esistente compromissione renale, cicli multipli di Acido Zoledronico Fresenius Kabi e di altri bisfosfonati così come l’uso di altri medicinali nefrotossici. Lo sviluppo di un danno renale associato all’acido zoledronico è potenzialmente correlato al picco elevato di concentrazione plasmatica che aumenta la concentrazione intracellulare di acido zoledronico e il rischio di danno cellulare. Sebbene il rischio sia ridotto con una somministrazione di acido zoledronico 4 mg nell’arco di 20 minuti, il peggioramento della funzionalità renale può comunque verificarsi. Sono stati riportati peggioramento della funzionalità renale, progressione ad insufficienza renale e dialisi in pazienti dopo la prima dose o dopo una singola dose di 4 mg di acido zoledronico. Un aumento della creatinina sierica si può anche osservare in alcuni pazienti in cui l’acido zoledronico viene somministrato a lungo termine e al dosaggio raccomandato per la prevenzione di eventi correlati all’apparato scheletrico, sebbene tali casi siano meno frequenti. Prima della somministrazione di ciascuna dose di Acido Zoledronico Fresenius Kabi devono essere valutati i livelli sierici di creatinina del paziente. Si raccomanda di iniziare il trattamento con Acido Zoledronico Fresenius Kabi a dosaggi ridotti in pazienti con metastasi ossee che presentano compromissione della funzionalità renale da lieve a moderata. Nei pazienti che mostrano durante il trattamento segni di alterazione renale, il trattamento con Acido Zoledronico Fresenius Kabi dovrebbe essere sospeso. Acido Zoledronico Fresenius Kabi deve essere ripristinato solo quando il valore della creatinina sierica ritorna entro il 10% del valore basale. Il trattamento con Acido Zoledronico Fresenius Kabi deve essere ripristinato con lo stesso dosaggio utilizzato prima dell’interruzione del trattamento. In considerazione del potenziale impatto dell’acido zoledronico sulla funzionalità renale, della mancanza di dati clinici di sicurezza in pazienti con grave compromissione renale basale (definita negli studi clinici come creatinina sierica ≥ 400 mcmol/l o ≥ 4,5 mg/dl per i pazienti con TIH e ≥ 265 mcmol/l o ≥ 3,0 mg/dl rispettivamente per pazienti con cancro e metastasi ossee) e di dati limitati di farmacocinetica in pazienti con grave compromissione renale basale (clearance della creatinina < 30 ml/min), l’uso di Acido Zoledronico Fresenius Kabi non è raccomandato in pazienti con compromissione renale grave. Insufficienza epatica Poiché i dati clinici disponibili nei pazienti con grave insufficienza epatica sono limitati, non è possibile fornire raccomandazioni specifiche in questa popolazione di pazienti. Osteonecrosi Osteonecrosi della mandibola/mascella L’osteonecrosi della mandibola/mascella è stata riportata come evento non comune negli studi clinici e nel periodo post – marketing in pazienti in trattamento con Acido Zoledronico Fresenius Kabi. L’inizio del trattamento o di un nuovo ciclo di trattamento deve essere rimandato in pazienti con lesioni aperte non rimarginate dei tessuti molli del cavo orale, eccetto nelle situazioni di emergenza medica. Prima di iniziare il trattamento con bisfosfonati in pazienti con fattori di rischio concomitanti, si raccomanda un esame odontoiatrico con le appropriate procedure odontoiatriche preventive ed una valutazione del rischio/beneficio individuale. Durante la valutazione del rischio individuale di sviluppare osteonecrosi della mandibola/mascella devono essere considerati i seguenti fattori di rischio: – potenza del bisfosfonato (il rischio più alto per prodotti con maggiore potenza), via di somministrazione (rischio più alto per somministrazioni parenterali) e dose cumulativa di bisfosfonato – cancro, condizioni di co–morbidità (es.: anemia, coagulopatie, infezione), fumo – terapie concomitanti: chemioterapia, inibitori dell’angiogenesi (vedere paragrafo 4.5), radioterapia al collo e alla testa, corticosteroidi – anamnesi di patologie dentali, scarsa igiene orale, malattia parodontale, procedure dentistiche invasive (es. estrazioni dentali) e protesi con scarsa aderenza. Tutti i pazienti devono essere incoraggiati a mantenere una buona igiene orale, a sottoporsi a controlli dentali di routine e a segnalare immediatamente qualsiasi sintomo orale come mobilità dentale, dolore, gonfiore o mancata rimarginazione di piaghe, oppure secrezione durante il trattamento con Acido Zoledronico Fresenius Kabi. Nel corso del trattamento, procedure dentali invasive devono essere eseguite solo dopo un’attenta considerazione ed evitate in stretta prossimità della somministrazione di acido zoledronico. Nei pazienti che hanno sviluppato osteonecrosi della mandibola/mascella durante la terapia con i bisfosfonati, la chirurgia dentaria può esacerbare la condizione. Per i pazienti che necessitano di chirurgia dentale, non ci sono dati disponibili per suggerire che l’interruzione del trattamento con i bisfosfonati riduca il rischio di osteonecrosi della mandibola/mascella. Il programma di gestione dei pazienti che sviluppano osteonecrosi della mandibola/mascella deve essere stabilito in stretta collaborazione tra il medico curante e un dentista o un chirurgo del cavo orale competente in osteonecrosi della mandibola/mascella. Si deve prendere in considerazione l’interruzione temporanea del trattamento con acido zoledronico fino a quando la condizione si risolve e i fattori di rischio concomitanti sono mitigati ove possibile. Osteonecrosi del canale uditivo esterno E’ stata riferita osteonecrosi del canale uditivo esterno in concomitanza con l’uso di bisfosfonati, prevalentemente in associazione a terapie di lungo termine. Tra i possibili fattori di rischio dell’osteonecrosi del canale uditivo esterno sono inclusi l’uso di steroidi e la chemioterapia e/o fattori di rischio locali quali infezione o trauma. L’eventualità di osteonecrosi del canale uditivo esterno deve essere valutata in pazienti trattati con bisfosfonati che presentano sintomi a carico dell’orecchio, tra cui infezioni croniche dell’orecchio. Dolore muscoloscheletrico Durante l’esperienza post marketing è stato riportato dolore alle ossa, alle articolazioni e/o ai muscoli, grave e occasionalmente invalidante, in pazienti trattati con acido zoledronico come indicato nei paragrafi 4.1 e 4.2. Tali segnalazioni comunque non sono state frequenti. Dopo l’inizio del trattamento il tempo di insorgenza dei sintomi variava da un giorno a diversi mesi. La maggior parte dei pazienti ha avuto un’attenuazione dei sintomi dopo l’interruzione del trattamento. Un sottogruppo ha avuto una recidiva dei sintomi quando veniva sottoposto ad un ulteriore trattamento con acido zoledronico o con un altro bisfosfonato. Fratture atipiche del femore Sono state riportate fratture atipiche sottotrocanteriche e diafisarie del femore, principalmente in pazienti in terapia da lungo tempo con bisfosfonati per l’osteoporosi. Queste fratture trasversali o oblique corte possono verificarsi in qualsiasi parte del femore a partire da appena sotto il piccolo trocantere fino a sopra la linea sovracondiloidea. Queste fratture si verificano spontaneamente o dopo un trauma minimo e alcuni pazienti manifestano dolore alla coscia o all’inguine, spesso associato a evidenze di diagnostica per immagini di fratture da stress, settimane o mesi prima del verificarsi di una frattura femorale completa. Le fratture sono spesso bilaterali; pertanto nei pazienti trattati con bisfosfonati che hanno subito una frattura della diafisi femorale deve essere esaminato il femore controlaterale. E’ stata riportata anche una limitata guarigione di queste fratture. Nei pazienti con sospetta frattura atipica femorale si deve prendere in considerazione l’interruzione della terapia con bisfosfonati in attesa di una valutazione del paziente basata sul rapporto beneficio rischio individuale. Durante il trattamento con bisfosfonati i pazienti devono essere informati di segnalare qualsiasi dolore alla coscia, all’anca o all’inguine e qualsiasi paziente che manifesti tali sintomi deve essere valutato per la presenza di un’incompleta frattura del femore. Questo medicinale contiene meno di 1 mmol di sodio (23 mg) per dose, i.e. è essenzialmente "privo di sodio". Ipocalcemia Sono stati riportati casi di ipocalcemia in pazienti trattati con acido zoledronico. Sono stati riportati aritmie cardiache ed eventi avversi neurologici (comprendenti convulsioni, ipoestesia e tetania) secondari a casi di ipocalcemia grave. Sono stati riportati casi di ipocalcemia grave che hanno richiesto ospedalizzazione. In alcune circostanze, l’ipocalcemia può essere pericolosa per la vita (vedere paragrafo 4.8). Si consiglia particolare cautela nel caso in cui Acido Zoledronico Fresenius Kabi è somministrato con medicinali noti per causare ipocalcemia, in quanto possono avere un effetto sinergico con conseguente grave ipocalcemia (vedere paragrafo 4.5). Prima di iniziare la terapia con Acido Zoledronico Fresenius Kabi deve essere misurato il calcio sierico e deve essere trattata l’ipocalcemia. I pazienti devono ricevere un’adeguata integrazione di calcio e vitamina D.
Interazioni
Negli studi clinici l’acido zoledronico, utilizzato come indicato nelle sezioni 4.1 e 4.2, è stato somministrato in concomitanza a farmaci antitumorali comunemente usati, diuretici, antibiotici e analgesici, senza che fossero osservate interazioni clinicamente significative. In vitro l’acido zoledronico ha dimostrato di non legarsi alle proteine plasmatiche e di non inibire gli enzimi del citocromo P450 (vedere paragrafo 5.2) ma non sono stati effettuati studi clinici specifici di interazione con altri farmaci. Si consiglia particolare cautela nel caso in cui i bisfosfonati sono somministrati con aminoglicosidi, calcitonina o diuretici dell’ansa, poiché questi farmaci possono avere un effetto additivo che dà luogo ad una diminuzione della calcemia per periodi più prolungati di quanto richiesto (vedere paragrafo 4.4). Si raccomanda cautela quando Acido Zoledronico Fresenius Kabi viene somministrato con altri medicinali potenzialmente nefrotossici. Prestare attenzione anche all’eventuale comparsa di ipomagnesemia durante il trattamento. Nei pazienti con mieloma multiplo, il rischio di disfunzione renale può essere aumentato quando Acido Zoledronico Fresenius Kabi viene usato in combinazione con la talidomide. Deve essere usata cautela quando acido zoledronico viene somministrato con medicinali anti–angiogenici dal momento che è stato osservato un aumento dell’incidenza di casi di osteonecrosi della mascella in pazienti trattati in concomitanza con questi medicinali.
Effetti indesiderati
Riassunto del profilo di sicurezza Entro tre giorni dalla somministrazione di acido zoledronico, utilizzato come indicato nei paragrafi 4.1 e 4.2, è stata comunemente riportata una reazione di fase acuta, con sintomi comprendenti dolore alle ossa, febbre, affaticamento, artralgia, mialgia, rigidità e artrite con conseguente gonfiore articolare; questi sintomi si sono risolti generalmente entro alcuni giorni (vedere la descrizione degli eventi avversi selezionati). I seguenti sono i rischi identificati importanti con l’uso di acido zoledronico nelle indicazioni approvate: compromissione della funzionalità renale, osteonecrosi della mascella, reazione di fase acuta, ipocalcemia, fibrillazione atriale, anafilassi e malattia polmonare interstiziale. Le frequenze per ognuno di questi rischi identificati sono mostrate nella Tabella 1. Lista delle reazioni avverse I seguenti effetti indesiderati, elencati in Tabella 1, sono stati tratti dagli studi clinici e dalle segnalazioni post–marketing a seguito di somministrazione cronica di acido zoledronico 4 mg: Tabella 1 Gli effetti indesiderati sono classificati in ordine di frequenza decrescente utilizzando i seguenti parametri convenzionali: Molto comune (≥ 1/10), comune (≥ 1/100, < 1/10), non comune (≥ 1/1.000, < 1/100), raro (≥ 1/10.000, < 1/1.000), molto raro (< 1/10.000), non nota (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili).
Patologie del sistema emolinfopoietico | |
Comune: | Anemia |
Non comune: | Trombocitopenia, leucopenia |
Raro: | Pancitopenia |
Disturbi del sistema immunitario | |
Non comune: | Reazioni di ipersensibilità |
Raro: | Edema angioneurotico |
Disturbi psichiatrici | |
Non comune: | Ansia, disturbo del sonno |
Raro: | Confusione |
Patologie del sistema nervoso | |
Comune: | Mal di testa |
Non comune: | Capogiri, parestesia, disgeusia, ipoestesia, iperestesia, tremore, sonnolenza |
Molto raro | Convulsioni, ipoestesia e tetania (secondari a ipocalcemia) |
Patologie dell’occhio | |
Comune: | Congiuntivite |
Non comune: | Visione offuscata, sclerite ed infiammazione dell’orbita |
Raro | Uveite |
Molto raro: | Episclerite |
Patologie cardiache | |
Non comune: | Ipertensione, ipotensione, fibrillazione atriale, ipotensione che porta a sincope o a collasso circolatorio |
Raro: | Bradicardia, aritmia cardiaca (secondaria a ipocalcemia) |
Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche | |
Non comune: | Dispnea, tosse, broncocostrizione |
Raro | Patologia polmonare interstiziale |
Patologie gastrointestinali | |
Comune: | Nausea, vomito, diminuzione dell’appetito |
Non comune: | Diarrea, stipsi, dolore addominale, dispepsia, stomatite, bocca secca |
Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo | |
Non comune: | Prurito, eruzione cutanea (compreso esantema maculare eritematoso), aumento della sudorazione |
Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo | |
Comune: | Dolori alle ossa, mialgia, artralgia, dolore diffuso |
Non comune: | Crampi muscolari, osteonecrosi della mascella |
Molto raro | Osteonecrosi del canale uditivo esterno (reazione avversa di classe dei bisfosfonati) |
Patologie renali e urinarie | |
Comune: | Compromissione renale |
Non comune: | Insufficienza renale acuta, ematuria, proteinuria |
Raro | Sindrome di Fanconi acquisita |
Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione | |
Comune: | Febbre, sindrome simil–influenzale (inclusi affaticamento, irrigidimento, malessere e arrossamento) |
Non comune: | Astenia, edema periferico, reazioni al sito di iniezione (inclusi dolore, irritazione, gonfiore, indurimento), dolore al torace, aumento di peso, reazione/shock anafilattico, orticaria |
Raro | Artrite con gonfiore articolare come sintomo della reazione di fase acuta |
Esami diagnostici | |
Molto comune: | Ipofosfatemia |
Comune: | Aumento della creatininemia e dell’azotemia, ipocalcemia |
Non comune: | Ipomagnesiemia, ipocaliemia |
Raro: | Ipercaliemia, ipernatriemia |
Gravidanza e allattamento
Gravidanza Non vi sono dati adeguati provenienti dall’uso di acido zoledronico in donne in gravidanza. Gli studi sulla riproduzione effettuati con acido zoledronico su animali hanno evidenziato una tossicità riproduttiva (vedere paragrafo 5.3). Il rischio potenziale per gli esseri umani non è noto. Acido Zoledronico Fresenius Kabi non deve essere usato durante la gravidanza. Le donne in età fertile devono essere avvertite di evitare una gravidanza. Allattamento Non è noto se l’acido zoledronico è escreto nel latte materno. Acido Zoledronico Fresenius Kabi è controindicato nelle donne che allattano (vedere paragrafo 4.3). Fertilità L’acido zoledronico è stato studiato nei ratti per i potenziali eventi avversi sulla fertilità dei genitori e della generazione F1. Questo ha mostrato effetti farmacologici molto evidenti considerati correlati all’inibizione del composto sul metabolismo del calcio scheletrico, determinando ipocalcemia nel periparto, un effetto della classe dei bisfosfonati, distocia e anticipata chiusura dello studio. Per questo motivo tali risultati hanno precluso la determinazione definitiva degli effetti dell’acido zoledronico sulla fertilità nell’uomo.
Conservazione
Questo medicinale non richiede alcuna condizione particolare di conservazione. Per le condizioni di conservazione del medicinale diluito, vedere paragrafo 6.3.