IMFINZIEV 1FL 10ML 50MG/ML

IMFINZI è indicato in monoterapia per il trattamento del carcinoma polmonare non a piccole cellule (NSCLC) localmente avanzato, non resecabile, negli adulti il cui tumore presenta un’espressione di PD-L1 ≥ 1% sulle cellule tumorali e la cui malattia non è progredita a seguito di chemioradioterapia a base di platino (vedere paragrafo 5.1).

Scheda tecnica (RCP) Eccipienti:

L’utilizzo di corticosteroidi sistemici o immunosoppressori prima di iniziare durvalumab, eccetto la dose fisiologica di corticosteroidi sistemici (≤ 10 mg/giorno di prednisone o equivalente), non è raccomandato a causa della loro potenziale interferenza con l’attività farmacodinamica e l’efficacia di durvalumab. Tuttavia, corticosteroidi sistemici o altri immunosoppressori possono essere utilizzati dopo aver iniziato durvalumab per trattare le reazioni avverse immuno-correlate (vedere paragrafo 4.4). Non sono stati condotti studi farmacocinetici (PK) ufficiali di interazioni farmacologiche con durvalumab. Dato che le vie primarie di eliminazione di durvalumab sono il catabolismo proteico attraverso il sistema reticoloendoteliale o la disponibilità target-mediata, non sono previste interazioni farmacologiche metaboliche.

Scheda tecnica (RCP) Composizione:

Ogni ml di concentrato per soluzione per infusione contiene 50 mg di durvalumab. Un flaconcino da 2,4 ml di concentrato contiene 120 mg di durvalumab. Un flaconcino da 10 ml di concentrato contiene 500 mg di durvalumab. Durvalumab è prodotto in cellule di mammiferi (ovaio di criceto cinese) mediante la tecnologia del DNA ricombinante. Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.

Controindicazioni

Ipersensibilità al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1.

Posologia

Il trattamento deve essere iniziato e seguito da medici specialisti, esperti nel trattamento del cancro. Test per PD-L1 per pazienti con NSCLC localmente avanzato I pazienti affetti da NSCLC localmente avanzato devono essere selezionati per il trattamento sulla base dell’espressione tumorale di PD-L1 confermato da un test validato (vedere paragrafo 5.1). Posologia La dose raccomandata di IMFINZI è 10 mg/kg somministrata tramite infusione endovenosa per 60 minuti ogni 2 settimane, fino alla progressione della malattia o alla comparsa di tossicità inaccettabile o per un massimo di 12 mesi. Si raccomanda di continuare il trattamento nei pazienti clinicamente stabili con iniziale evidenza di progressione di malattia fino a che la progressione di malattia venga confermata. Non è raccomandato l'aumento o la riduzione della dose. Può essere necessario sospendere la dose o interrompere permanentemente il trattamento in base alla sicurezza ed alla tollerabilità individuali. Le linee guida dettagliate per la gestione delle reazioni avverse immuno-mediate sono descritte nella Tabella 1 (vedere paragrafo 4.4). Tabella 1. Modifiche del trattamento raccomandate per IMFINZI e raccomandazioni riguardanti la gestione del trattamento

Reazioni avversa	Severità a	Modifica del trattamento con IMFINZI	Trattamento con corticosteroidi, salvo diversamente specificato
Polmonite/malattia polmonare interstiziale immuno-mediate	Grado 2	Sospendere la dose	Iniziare il trattamento con 1-2 mg/kg/giorno di prednisone o equivalente, poi diminuire la dose
	Grado 3 o 4	Interrompere permanentemente il trattamento	Somministrare 1-4 mg/kg/giorno di prednisone o equivalente, poi diminuire la dose
Epatite immuno-mediata	Grado 2 con ALT o AST >3-5 x ULN e/o bilirubina totale >1,5-3 x ULN	Sospendere la dose	Iniziare il trattamento con 1-2 mg/kg/giorno di prednisone o equivalente, poi diminuire la dose
	Grado 3 con AST o ALT >5-≤8 x ULN o bilirubina totale >3-≤5 x ULN
	Grado 3 con AST o ALT >8 x ULN o bilirubina totale >5 x ULN	Interrompere permanentemente il trattamento
	ALT o AST concomitante >3 x ULN e bilirubina totale >2 x ULN con nessun’altra causa
Colite o diarrea immuno-mediate	Grado 2	Sospendere la dose	Iniziare il trattamento con 1-2 mg/kg/giorno di prednisone o equivalente, poi diminuire la dose
	Grado 3 o 4	Interrompere permanentemente il trattamento
Ipertiroidismo immuno-mediato	Grado 2-4	Sospendere la dose finché il paziente non è clinicamente stabile	Trattamento sintomatico, vedere paragrafo 4.8
Ipotiroidismo immuno-mediato	Grado 2-4	Nessuna modifica	Iniziare la terapia sostitutiva con ormoni tiroidei come indicato clinicamente
Insufficienza surrenalica o ipofisite/ipopituitarismo immuno-mediati	Grado 2-4	Sospendere la dose finché il paziente non è clinicamente stabile	Iniziare il trattamento con 1-2 mg/kg/giorno di prednisone o equivalente, poi diminuire la dose, e la terapia ormonale sostitutiva come indicato clinicamente
Diabete mellito di tipo 1 immuno-mediato	Grado 2-4	Nessuna modifica	Iniziare il trattamento con insulina come indicato clinicamente
Nefrite immuno-mediata	Grado 2 con creatinina sierica >1,5-3 x (ULN o basale)	Sospendere la dose	Iniziare il trattamento con 1-2 mg/kg/giorno di prednisone o equivalente, poi diminuire la dose
	Grado 3 con creatinina sierica >3 x basale o >3-6 x ULN; Grado 4 con creatinina sierica >6 x ULN	Interrompere permanentemente il trattamento
Eruzione cutanea o dermatite immuno-mediate	Grado 2 per >1 settimana	Sospendere la dose	Iniziare il trattamento con 1-2 mg/kg/giorno di prednisone o equivalente, poi diminuire la dose
	Grado 3
	Grado 4	Interrompere permanentemente il trattamento
Miocardite immuno-mediata	Grado 2	Sospendere la doseb	Iniziare il trattamento con 2-4 mg/kg/giorno di prednisone o equivalente, poi diminuire la dose
	Grado 3 o 4, o qualsiasi Grado con biopsia positiva	Interrompere permanentemente il trattamento
Miosite/polimiosite immuno-mediate	Grado 2 o 3	Sospendere la dose	Iniziare il trattamento con 1-4 mg/kg/giorno di prednisone o equivalente, poi diminuire la dose
	Grado 4	Interrompere permanentemente il trattamentoc
Reazioni correlate all’infusione	Grado 1 o 2	Interrompere l’infusione o rallentare la velocità di infusione	Si possono prendere in considerazione premedicazioni per la profilassi di successive reazioni da infusione
	Grado 3 o 4	Interrompere permanentemente il trattamento
Infezione	Grado 3 o 4	Sospendere la dose fino a stabilità clinica
Altre reazioni avverse immuno-mediate	Grado 3	Sospendere la dose	Prendere in considerazione di somministrare una dose iniziale compresa tra 1 mg/kg/giorno e 4 mg/kg/giorno di prednisone o equivalente, poi diminuire la dose
	Grado 4	Interrompere permanentemente il trattamentod

^a Criteri Comuni di Terminologia per gli Eventi Avversi, Versione 4.03. ALT: alanina aminotransferasi; AST: aspartato aminotransferasi; ULN: limite superiore della norma. ^b Se non si verifica alcun miglioramento dai 3 ai 5 giorni, nonostante i corticosteroidi, iniziare prontamente una terapia immunosoppressiva addizionale. Alla risoluzione dei sintomi (Grado 0), deve essere iniziata una riduzione graduale dei corticosteroidi e continuata per almeno 1 mese, periodo oltre il quale il trattamento con IMFINZI può essere ripreso, sulla base della valutazione clinica. ^c Interrompere permanentemente il trattamento con IMFINZI se la reazione avversa non si risolve a Grado ≤ 1 entro 30 giorni o se si manifestano segni di insufficienza respiratoria ^d Per la miastenia gravis, in caso di segni di debolezza muscolare o insufficienza respiratoria, occorre interrompere permanentemente il trattamento con IMFINZI. In caso di sospette reazioni avverse immuno-mediate, deve essere effettuata una valutazione adeguata per confermare l'eziologia o per escludere eziologie alternative. Considerare di aumentare la dose dei corticosteroidi e/o usare immunosoppressori sistemici addizionali in caso di peggioramento o mancato miglioramento. Dopo il miglioramento a Grado ≤ 1, una sospensione graduale dei corticosteroidi deve essere iniziata e continuata per almeno 1 mese. Dopo la sospensione graduale, il trattamento con IMFINZI può essere ripreso entro 12 settimane se le reazioni avverse sono migliorate a Grado ≤ 1 e la dose dei corticosteroidi è stata ridotta a ≤ 10 mg di prednisone o equivalente al giorno. Il trattamento con IMFINZI deve essere permanentemente interrotto per reazioni avverse immuno-mediate ricorrenti di Grado 3 o 4 (severe o che mettono in pericolo la vita). Per le reazioni avverse non immuno-mediate, considerare di sospendere IMFINZI per reazioni avverse di Grado 2 e 3 fino al Grado ≤ 1 o fino al basale. Il trattamento con IMFINZI deve essere interrotto per reazioni avverse di Grado 4 (con l’eccezione di anormalità di laboratorio di Grado 4, la cui decisione di interruzione del trattamento deve essere basata su segni/sintomi clinici concomitanti e sulla base di una valutazione clinica). Popolazioni speciali Popolazione pediatrica La sicurezza e l’efficacia di IMFINZI nei bambini e negli adolescenti di età inferiore a 18 anni non sono state stabilite. Non ci sono dati disponibili. Anziani Nei pazienti anziani (età ≥65 anni) non è richiesto alcun aggiustamento della dose (vedere paragrafo 5.1). I dati sui pazienti di età pari o superiore a 75 anni sono limitati. Compromissione renale Non è raccomandato alcun aggiustamento della dose di IMFINZI nei pazienti con compromissione renale lieve o moderata. I dati su pazienti con compromissione renale severa sono troppo limitati per poter trarre delle conclusioni in tale popolazione (vedere paragrafo 5.2). Compromissione epatica I dati sui pazienti con compromissione epatica moderata e severa sono limitati. Per il minore coinvolgimento epatico nella clearance di durvalumab non è raccomandato alcun aggiustamento della dose di IMFINZI nei pazienti con compromissione epatica poichè non è prevista alcuna differenza di esposizione (vedere paragrafo 5.2). Modo di somministrazione IMFINZI è per uso endovenoso. Deve essere somministrato come soluzione per infusione endovenosa per 60 minuti (vedere paragrafo 6.6). Per le istruzioni riguardanti la diluizione del medicinale prima della somministrazione, vedere il paragrafo 6.6.

Avvertenze e precauzioni

Tracciabilità Per migliorare la tracciabilità dei medicinali biologici, il nome commerciale e il numero di lotto del medicinale somministrato devono essere indicati chiaramente. Polmonite immuno-mediata Polmonite o malattia polmonare interstiziale immuno-mediate, definite dalla necessità di usare corticosteroidi sistemici e dall’assenza di una chiara eziologia alternativa, sono state osservate nei pazienti in trattamento con IMFINZI. L’insorgenza di polmonite da radiazioni è osservata frequentemente nei pazienti sottoposti a radioterapia al polmone e la manifestazione clinica della polmonite e della polmonite da radiazioni è molto simile. Nello studio PACIFIC, nei pazienti che avevano completato il trattamento con almeno 2 cicli di chemioradioterapia concomitante entro 1-42 giorni prima dell’inizio dello studio, sono stati riportati casi di polmonite o polmonite da radiazioni in 161 (33,9%) pazienti nel gruppo trattato con IMFINZI e 58 (24,8%) nel gruppo placebo, compresi eventi di Grado 3 (3,4% vs. 3,0%) e Grado 5 (1,1% vs. 1,7%) (vedere paragrafo 4.8). I pazienti devono essere monitorati per rilevare la comparsa di segni e sintomi di polmonite o polmonite da radiazioni. I pazienti con sospette polmoniti devono essere valutati tramite imaging radiografico e gestiti come raccomandato nel paragrafo 4.2. Epatite immuno-mediata Epatite immuno-mediata, definita dalla necessità di usare corticosteroidi sistemici e dall’assenza di un’eziologia alternativa chiara, è stata osservata nei pazienti in trattamento con IMFINZI (vedere paragrafo 4.8). I pazienti devono essere monitorati per rilevare risultati anomali dei test della funzionalità epatica prima di iniziare la terapia, periodicamente durante il trattamento con IMFINZI e secondo quanto indicato in base alla valutazione clinica. L’epatite immuno-mediata deve essere gestita come raccomandato nel paragrafo 4.2. Colite immuno-mediata Colite o diarrea immuno-mediate, definite dalla necessità di usare corticosteroidi sistemici e dall’assenza di una chiara eziologia alternativa, è stata osservata nei pazienti in trattamento con IMFINZI (vedere paragrafo 4.8). I pazienti devono essere monitorati per rilevare l’insorgenza di segni e sintomi di colite o diarrea e devono essere gestiti come raccomandato nel paragrafo 4.2. Endocrinopatie immuno-mediate Ipotiroidismo e ipertiroidismo Ipotiroidismo e ipertiroidismo immuno-mediati (compresa la tiroidite) sono stati osservati in pazienti in trattamento con IMFINZI e l’ipotiroidismo può insorgere in seguito all’ipertiroidismo (vedere paragrafo 4.8). I pazienti devono essere monitorati per rilevare risultati anomali dei test della funzionalità tiroidea prima di iniziare la terapia e periodicamente durante il trattamento con IMFINZI, secondo quanto indicato in base alla valutazione clinica. L’ipotiroidismo e l’ipertiroidismo immuno-mediati (compresa la tiroidite) devono essere gestiti come raccomandato nel paragrafo 4.2. Insufficienza surrenalica Insufficienza surrenalica immuno-mediata è stata osservata in pazienti in trattamento con IMFINZI (vedere paragrafo 4.8). I pazienti devono essere monitorati per rilevare l’insorgenza di segni e sintomi di insufficienza surrenalica. In caso di insufficienza surrenalica sintomatica, i pazienti devono essere gestiti come raccomandato nel paragrafo 4.2. Diabete mellito di tipo 1 Diabete mellito di tipo 1 immuno-mediato è stato osservato in pazienti in trattamento con IMFINZI (vedere paragrafo 4.8). I pazienti devono essere monitorati per rilevare l’insorgenza di segni e sintomi di diabete mellito di tipo 1. In caso di diabete mellito di tipo 1 sintomatico, i pazienti devono essere gestiti come raccomandato nel paragrafo 4.2. Ipofisite/ipopituitarismo Ipofisite o ipopituitarismo immuno-mediati sono stati osservati in pazienti in trattamento con IMFINZI (vedere paragrafo 4.8). I pazienti devono essere monitorati per rilevare l’insorgenza di segni e sintomi di ipofisite o ipopituitarismo. In caso di ipofisite o ipopituitarismo sintomatici, i pazienti devono essere gestiti come raccomandato nel paragrafo 4.2. Nefrite immuno-mediata Nefrite immuno-mediata, definita dalla necessità di usare corticosteroidi sistemici e dall’assenza di una chiara eziologia alternativa, è stata osservata in pazienti in trattamento con IMFINZI (vedere paragrafo 4.8). I pazienti devono essere monitorati per rilevare risultati anomali dei test della funzionalità renale prima di iniziare la terapia, periodicamente durante il trattamento con IMFINZI e devono essere gestiti come raccomandato nel paragrafo 4.2. Eruzione cutanea immuno-mediata Eruzione cutanea o dermatite immuno-mediate, definite dalla necessità di usare corticosteroidi sistemici e dall’assenza di una chiara eziologia alternativa, sono state osservate in pazienti in trattamento con IMFINZI (vedere paragrafo 4.8). Nei pazienti trattati con inibitori PD-1 sono stati riportati casi di Sindrome di Stevens-Johnson o necrolisi tossica epidermica. I pazienti devono essere monitorati per rilevare l’insorgenza di segni e sintomi di eruzione cutanea o dermatiti e devono essere gestiti come raccomandato nel paragrafo 4.2. Altre reazioni avverse immuno-mediate In considerazione del meccanismo d’azione di IMFINZI, possono insorgere altre potenziali reazioni avverse immuno-mediate. Le seguenti reazioni avverse immuno-correlate sono state riportate in meno dell’1% dei pazienti trattati in monoterapia con IMFINZI nell’ambito di studi clinici (n = 1889): miastenia gravis, miocardite, miosite, polimiosite. I pazienti devono essere monitorati per rilevare l’insorgenza di segni e sintomi e devono essere gestiti come raccomandato nel paragrafo 4.2. Sono stati riportati eventi di pancreatite in pazienti inclusi nel programma dello studio clinico. I pazienti devono essere monitorati per rilevare l’insorgenza di segni e sintomi e devono essere gestiti per le altre reazioni avverse immuno-mediate come raccomandato nel paragrafo 4.2. Reazioni correlate all’infusione I pazienti devono essere monitorati per rilevare l’insorgenza di segni e sintomi di reazioni correlate all’infusione. Sono state segnalate reazioni severe correlate all’infusione in pazienti in trattamento con IMFINZI (vedere paragrafo 4.8). Le reazioni correlate all’infusione devono essere gestite come raccomandato nel paragrafo 4.2. Pazienti esclusi dagli studi clinici Sono stati esclusi dallo studio PACIFIC i pazienti che presentavano le seguenti patologie: un punteggio basale del performance status secondo i criteri ECOG ≥ 2; una malattia autoimmune attiva o precedentemente documentata entro 2 anni dall’inizio della sperimentazione; anamnesi positiva per immunodeficienza; anamnesi per reazioni avverse immuno-mediate severe; patologie che hanno richiesto l’immunosoppressione sistemica, eccetto la dose fisiologica di corticosteroidi sistemici (≤ 10 mg/giorno di prednisone o equivalente); tubercolosi attiva, epatite B o C, infezione da HIV o pazienti che avevano ricevuto una vaccinazione con vaccino vivo attenuato entro 30 giorni prima o dopo l’inizio del trattamento con IMFINZI. In assenza di dati, durvalumab deve essere usato con cautela in queste popolazioni e dopo attenta valutazione del potenziale rapporto beneficio/rischio per ogni singolo soggetto.

Interazioni

L’utilizzo di corticosteroidi sistemici o immunosoppressori prima di iniziare durvalumab, eccetto la dose fisiologica di corticosteroidi sistemici (≤ 10 mg/giorno di prednisone o equivalente), non è raccomandato a causa della loro potenziale interferenza con l’attività farmacodinamica e l’efficacia di durvalumab. Tuttavia, corticosteroidi sistemici o altri immunosoppressori possono essere utilizzati dopo aver iniziato durvalumab per trattare le reazioni avverse immuno-correlate (vedere paragrafo 4.4). Non sono stati condotti studi farmacocinetici (PK) ufficiali di interazioni farmacologiche con durvalumab. Dato che le vie primarie di eliminazione di durvalumab sono il catabolismo proteico attraverso il sistema reticoloendoteliale o la disponibilità target-mediata, non sono previste interazioni farmacologiche metaboliche.

Effetti indesiderati

Riassunto del profilo di sicurezza La sicurezza di IMFINZI (10 mg/kg) è stata valutata nello Studio PACIFIC (n = 475) nei pazienti con NSCLC localmente avanzato, non resecabile che avevano completato il trattamento con almeno 2 cicli di chemioradioterapia concomitante negli 1-42 giorni prima dell’inizio dello studio. In questa popolazione di pazienti, le reazioni averse più frequenti sono state tosse (40,2% vs 30,3% nel gruppo placebo), infezione delle alte vie aeree respiratorie (26,1% vs 11,5% nel gruppo placebo) ed eruzione cutanea (21,7% vs 12,0% nel gruppo placebo). La reazione avversa più frequente di Grado 3-4 è stata la polmonite (6,5% vs 5,6% nel gruppo placebo). L’incidenza globale di reazioni averse di Grado 3 o 4 sono state 12,8% nel braccio con IMFINZI vs 9,8% nel gruppo placebo. Tabella delle reazioni avverse La Tabella 2 riporta l’incidenza delle reazioni avverse rilevate nei pazienti con NSCLC localmente avanzato, non resecabile, reclutati nello studio PACIFIC, in base alla frequenza di quel tipo di reazione avversa a prescindere dal rapporto di causa ed effetto valutato dallo sperimentatore. Le reazioni avverse al farmaco sono riportate secondo la classificazione per sistemi e organi secondo MedDRA. All’interno di ogni classe di sistemi e organi, le reazioni avverse al farmaco sono riportate in ordine decrescente di frequenza. La categoria corrispondente di frequenza per ogni ADR è definita come: molto comune (≥1/10); comune (≥1/100, <1/10); non comune (≥1/1.000, <1/100); raro (≥1/10.000, <1/1.000); molto raro (<1/10.000); non noto (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili). All’interno di ogni gruppo di frequenza, le reazioni avverse al farmaco sono presentate in ordine di gravità decrescente. Tabella 2. Reazioni avverse al farmaco osservate in pazienti con NSCLC, localmente avanzato, non resecabile, trattati con IMFINZI 10 mg/kg

	Qualsiasi Grado (%)		Grado 3-4 (%)
Infezioni ed infestazioni
Infezione delle alte vie aeree respiratoriea	Molto comune	26,1	0,4
Polmoniteb,c	Molto comune	17,1	6,5
Infezioni dentali e dei tessuti molli del cavo oraled	Comune	3,6	0
Candidosi orale	Comune	3,2	0
Influenza	Comune	2,5	0
Patologie endocrine
Ipotiroidismoe	Molto comune	11,6	0,2
Ipertiroidismof	Comune	8,2	0
Insufficienza surrenalica	Non comune	0,2	0
Diabete mellito di tipo 1	Non comune	0,2	0,2
Ipofisite / Ipopituitarismo	Rarog	<0,1	<0,1
Diabete insipido	Rarog	<0,1	<0,1
Patologie del Sistema Nervoso
Miastenia gravis	Raroh	<0,1	<0,1
Patologie cardiache
Miocardite	Rarog	<0,1	<0,1
Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche
Tosse/Tosse produttivai	Molto comune	40,2	0,6
Polmoniteb	Molto comune	12,6	1,7
Disfonia	Comune	3,8	0
Malattia polmonare interstiziale	Non comune	0,6	0
Patologie gastrointestinali
Diarrea	Molto comune	18,3	0,6
Dolore addominalej	Molto comune	10,1	0,4
Colitek	Comune	1,1	0,2
Patologie epatobiliari
Aspartato aminotransferasi aumentata o Alanina aminotransferasi aumentatal	Comune	6,1	1,9
Epatitec,m	Non comune	0,6	0
Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo
Eruzione cutanean	Molto comune	21,7	0,6
Prurito°	Molto comune	12,4	0
Dermatite	Comune	1,5	0
Sudorazione notturna	Comune	2,3	0
Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo
Mialgia	Comune	8,0	0,2
Miosite	Non comune	0,4	0
Polimiositec	Rarog	<0,1	<0,1
Patologie renali e urinarie
Aumento della creatinina ematica	Comune	4,6	0,2
Disuria	Comune	2,3	0
Nefritep	Non comune	0,4	0
Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione
Piressia	Molto comune	14,7	0,2
Edema periferico	Comune	7,8	0
Traumatismo, avvelenamento e complicazioni da procedura
Reazione correlata all’infusioneq	Comune	1,9	0

^a include laringite, nasofaringite, ascesso peritonsillare, faringite, rinite, sinusite, tonsillite, tracheobronchite e infezioni delle alte vie aeree respiratorie. ^b include infezione polmonare, polmonite da pneumocystis jirovecii, polmonite, polmonite da adenovirus, polmonite batterica, polmonite da citomegalovirus, polmonite da haemophilus, polmonite da klebsiella, polmonite necrotizzante, polmonite pneumococcica e polmonite streptococcica. ^c polmonite con esito fatale e infezione polmonare con esito fatale sono state riportate con la stessa incidenza fra il gruppo trattato con IMFINZI ed il gruppo placebo nello studio PACIFIC; epatite fatale e polimiosite fatale sono state riportate in altri studi clinici. ^d include gengivite, infezione del cavo orale, periodontite, pulpite dentale, ascesso dentale e infezione dentale. ^e include ipotiroidismo autoimmune e ipotiroidismo. ^f include ipertiroidismo, tiroidite autoimmune, tiroidite, tiroidite subacuta e malattia di Basedow. ^g la frequenza è basata su eventi non osservati nello studio PACIFIC ma osservati in altri studi clinici (n=1889). ^h la frequenza è basata su eventi non osservati nello studio PACIFIC ma osservati negli studi clinici condotti da AstraZeneca (n=4067). ⁱ include tosse e tosse produttiva. ^j include dolore addominale, dolore all’addome inferiore, dolore all’addome superiore e dolore al fianco.^k include colite, enterite, enterocolite e proctite. ^l include alanina aminotransferasi aumentata, aspartato aminotransferasi aumentata, enzimi epatici aumentati e transaminasi aumentate. ^m include epatiti, epatite autoimmune, epatite tossica, danno epatocellulare, epatite acuta ed epatotossicità.ⁿ include rash eritematoso, rash generalizzato, rash maculare, rash maculopapulare, rash papulare, rash pruriginoso, rash pustoloso, eritema, eczema ed eruzione cutanea. ^o include prurito generalizzato e prurito. ^p include nefrite autoimmune, nefrite tubulo-interstiziale, nefrite, glomerulonefrite e glomerulonefrite membranosa. ^q include reazione correlata all’infusione e orticaria con esordio il giorno della somministrazione o 1 giorno dopo la somministrazione. Descrizione di reazioni avverse selezionate IMFINZI è più comunemente associato a reazioni avverse immuno-mediate. La maggior parte di queste, comprese le reazioni severe, si sono risolte dopo l’inizio di un’appropriata terapia medica o la sospensione di IMFINZI. I dati riportati di seguito per reazioni avverse immuno-mediate rispecchiano il database di sicurezza combinato che include 1889 pazienti inclusi nello studio PACIFIC e due studi aggiuntivi (uno studio clinico multicoorte, in aperto, condotto in pazienti con tumori solidi in stadio avanzato e uno studio in aperto in pazienti con NSCLC localmente avanzato o metastatico). In tutti gli studi IMFINZI è stato somministrato a una dose pari a 10 mg/kg ogni 2 settimane. Le linee-guida per la gestione di tali reazioni avverse sono descritte nel paragrafo 4.4. Polmonite immuno-mediata Nel database di sicurezza combinato con IMFINZI in monoterapia (n=1889 tipi di tumori multipli), la polmonite immuno-mediata si è manifestata in 79 (4,2%) pazienti, compresi Grado 3 in 12 (0,6%) pazienti, Grado 4 in 1 (<0,1%) paziente e Grado 5 in 5 (0,3%) pazienti. Il tempo mediano all’insorgenza è stato di 53 giorni (range: 1-341 giorni). Quarantacinque pazienti su 79 hanno ricevuto un trattamento con alte dosi di corticosteroidi (almeno 40 mg di prednisone o equivalente al giorno) e 2 pazienti hanno ricevuto anche infliximab. Il trattamento con IMFINZI è stato interrotto in 26 pazienti. La risoluzione si è verificata in 42 pazienti. La polmonite immuno-mediata si è manifestata più frequentemente nei pazienti reclutati nello studio PACIFIC che avevano completato la chemioradioterapia concomitante entro 1-42 giorni prima dell’inizio dello studio (10,7%), rispetto a quanto riscontrato nei pazienti inclusi nel database di sicurezza combinato (2,0%). Nello studio PACIFIC (n = 475 nel braccio di trattamento con IMFINZI e n = 234 nel braccio di trattamento con placebo) la polmonite immuno-mediata si è manifestata in 51 (10,7%) pazienti nel gruppo trattato con IMFINZI e in 16 (6,8%) pazienti nel gruppo placebo, compresi Grado 3 in 8 (1,7%) pazienti trattati con IMFINZI vs. 6 (2,6%) pazienti nel gruppo trattato con placebo e Grado 5 (fatale) in 4 (0,8%) pazienti nel gruppo trattato con IMFINZI vs. 3 (1,3%) pazienti nel gruppo trattato con il placebo. Il tempo mediano all’insorgenza nel gruppo trattato con IMFINZI è stato di 53 giorni (range: 1-341 giorni) vs. 55,5 giorni (range: 0-231 giorni) nel gruppo placebo. Nel gruppo trattato con IMFINZI, 44 pazienti su 51 hanno ricevuto corticosteroidi sistemici, compresi 28 pazienti che hanno ricevuto un trattamento con alte dosi di corticosteroidi (almeno 40 mg di prednisone o equivalente al giorno), e 2 pazienti hanno ricevuto anche infliximab. Nel gruppo placebo, 11 pazienti su 16 hanno ricevuto corticosteroidi sistemici, compresi 9 pazienti che hanno ricevuto un trattamento con alte dosi di corticosteroidi (almeno 40 mg di prednisone o equivalente al giorno). La risoluzione si è verificata in 27 pazienti del gruppo di trattamento con IMFINZI vs. 6 nel gruppo placebo. Epatite immuno-mediata Nel database di sicurezza combinato con IMFINZI in monoterapia, l’epatite immuno-mediata si è manifestata in 19 (1,0%) pazienti, compresi Grado 3 in 11 (0,6%) pazienti e Grado 5 (fatale) in 1 (<0,1%) paziente. Il tempo mediano all’insorgenza è stato di 70 giorni (range: 15-312 giorni). Tredici pazienti su 19 hanno ricevuto un trattamento con alte dosi di corticosteroidi (almeno 40 mg di prednisone o equivalente al giorno). Un solo paziente ha ricevuto anche micofenolato. Il trattamento con IMFINZI è stato interrotto in 4 pazienti. La risoluzione si è verificata in 13 pazienti. Colite immuno-mediata Nel database di sicurezza combinato con IMFINZI in monoterapia, la colite o la diarrea immuno-mediate si sono manifestate in 31 (1,6%) pazienti, compresi Grado 3 in 6 (0,3%) pazienti e Grado 4 in 1 (<0,1%) paziente. Il tempo mediano all’insorgenza è stato di 74 giorni (range: 1-365 giorni). Sedici pazienti su 31 hanno ricevuto un trattamento con alte dosi di corticosteroidi (almeno 40 mg di prednisone o equivalente al giorno). Un paziente ha ricevuto anche infliximab. Il trattamento con IMFINZI è stato interrotto in 8 pazienti. La risoluzione si è verificata in 23 pazienti. Endocrinopatie immuno-mediate Ipotiroidismo Nel database di sicurezza combinato con IMFINZI in monoterapia, l’ipotiroidismo immuno-mediato si è manifestato in 137 (7,3%) pazienti, compreso Grado 3 in 1 (<0,1%) paziente. Il tempo mediano all’insorgenza è stato di 85 giorni (range: 9-378 giorni). Dei 137 pazienti, 134 hanno ricevuto la terapia ormonale sostitutiva e due pazienti hanno ricevuto un trattamento con alte dosi di corticosteroidi (almeno 40 mg di prednisone o equivalente al giorno) per ipotiroidismo, seguito dalla terapia ormonale sostitutiva. Il trattamento con IMFINZI non è stato interrotto in alcun paziente per ipotiroidismo. Ipertiroidismo Nel database di sicurezza combinato con IMFINZI in monoterapia, l’ipertiroidismo immuno-mediato si è manifestato in 34 (1,8%) pazienti e non sono stati registrati casi di Grado 3 o 4. Il tempo mediano all’insorgenza è stato di 41 giorni (range: 14-195 giorni). Ventisei pazienti su 34 hanno ricevuto una terapia medica (tiamazolo, carbimazolo, propiltiouracile o beta-bloccante), 12 pazienti hanno ricevuto tiroxina quando sono passati dall’ipertiroidismo all’ipotiroidismo, 12 pazienti hanno ricevuto corticosteroidi sistemici e 3 pazienti su 12 hanno ricevuto un trattamento con alte dosi di corticosteroidi sistemici (almeno 40 mg di prednisone o equivalente al giorno). Il trattamento con IMFINZI non è stato interrotto in alcun paziente per ipertiroidismo. Otto pazienti hanno manifestato ipotiroidismo in seguito a ipertiroidismo. Insufficienza surrenalica Nel database di sicurezza combinato con IMFINZI in monoterapia, l’insufficienza surrenalica immuno-mediata si è manifestata in 7 (0,4%) pazienti, compreso Grado 3 in 1 (<0,1%) paziente. Il tempo mediano all’insorgenza è stato di 141 giorni (range: 70-265 giorni). Tutti e 7 i pazienti hanno ricevuto corticosteroidi sistemici; 2 pazienti su 7 hanno ricevuto un trattamento con alte dosi di corticosteroidi (almeno 40 mg di prednisone o equivalente al giorno). Il trattamento con IMFINZI non è stato interrotto in nessun paziente in seguito alla comparsa di insufficienza surrenalica. La risoluzione si è verificata in 1 paziente. Diabete mellito di tipo 1 Nel database di sicurezza combinato con IMFINZI in monoterapia, il diabete mellito di tipo 1 immuno-mediato si è manifestato in 1 (<0,1%) paziente (Grado 3). Il trattamento con IMFINZI è stato interrotto in seguito alla comparsa di diabete mellito di tipo 1. Il tempo all’insorgenza è stato di 42 giorni. Questo paziente ha ricevuto insulina. Ipofisite/Ipopituitarismo Nel database di sicurezza combinato con IMFINZI in monoterapia, l’ipopituitarismo immuno-mediato si è manifestato in 1 (<0,1%) paziente (Grado 3). Questo paziente ha ricevuto un trattamento con alte dosi di corticosteroidi (almeno 40 mg di prednisone o equivalente al giorno) e il trattamento con IMFINZI non è stata interrotto. Nefrite immuno-mediata Nel database di sicurezza combinato con IMFINZI in monoterapia,, la nefrite immuno-mediata si è manifestata in 3 (0,2%) pazienti, compreso Grado 3 in 1 (< 0,1%) paziente. Il tempo mediano all’insorgenza è stato di 95 giorni (range: 28-239 giorni). Due (0,1%) pazienti hanno ricevuto un trattamento con alte dosi di corticosteroidi (almeno 40 mg di prednisone o equivalente al giorno). Il trattamento con IMFINZI è stato interrotto in tutti e 3 i pazienti. La risoluzione si è verificata in 2 pazienti. Eruzione cutanea immuno-mediata Nel database di sicurezza combinato con IMFINZI in monoterapia, l’eruzione cutanea o la dermatite immuno-mediate si sono manifestate in 30 (1,6%) pazienti, compreso Grado 3 in 7 (0,4%) pazienti. Il tempo mediano all’insorgenza è stato di 74 giorni (range: 1-365 giorni). Undici pazienti su 30 hanno ricevuto un trattamento con alte dosi di corticosteroidi (almeno 40 mg di prednisone o equivalente al giorno). Il trattamento con IMFINZI è stato interrotto in 2 pazienti. La risoluzione si è verificata in 18 pazienti. Reazioni correlate all’infusione Nel database di sicurezza combinato con IMFINZI in monoterapia, reazioni correlate all’infusione si sono manifestate in 35 (1,9%) pazienti, compreso Grado 3 in 5 (0,3%) pazienti. Risultati anomali degli esami di laboratorio Nei pazienti trattati con durvalumab nello studio PACIFIC, la percentuale dei pazienti che ha presentato un peggioramento di un risultato anomalo degli esami di laboratorio a partire dalla visita basale è stata la seguente: 38,5% (tutti i Gradi); 2,3% (Gradi 3-4) per alanina aminotransferasi aumentata; 36,0% (tutti i Gradi); 2,8% (Grado 3-4) per aspartato aminotransferasi aumentata; 16,3% (tutti i Gradi) per creatinina aumentata; 26,5% (tutti i Gradi) per TSH elevato >ULN e superiore al basale; 31,9% (tutti i Gradi) per TSH diminuito < LLN e inferiore al basale. Immunogenicità Dei 1570 pazienti che sono stati trattati con 10 mg/kg di IMFINZI ogni 2 settimane e valutabili per la presenza di anticorpi anti-farmaco (ADA), il 2,9% (45/1570) dei pazienti è risultato positivo al test per ADA emergenti dal trattamento. Anticorpi neutralizzanti (nAb) diretti contro durvalumab sono stati rilevati nello 0,5% (8/1570) dei pazienti. La presenza di ADA non ha avuto un effetto clinicamente rilevante sulla sicurezza. Il numero di pazienti è insufficiente per determinare l’impatto di ADA sull’efficacia. In base all’analisi PK di popolazione, è prevista un’esposizione leggermente inferiore nei pazienti positivi per ADA; tuttavia, la riduzione dell’esposizione PK è inferiore al 30% confrontata ad un paziente standard e non è considerata clinicamente rilevante. Anziani Non sono state riportate differenze complessive in termini di sicurezza tra i pazienti anziani (≥65 anni) ed i pazienti più giovani. I dati sui pazienti con NSCLC di età pari o superiore a 75 anni sono limitati. Segnalazione delle reazioni avverse sospette La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione riportato all’indirizzo https://www.aifa.gov.it/content/segnalazioni-reazioni-avverse.

Gravidanza e allattamento

Donne in età fertile Le donne in età fertile devono adottare misure contraccettive efficaci durante il trattamento con durvalumab e per almeno 3 mesi dopo l’ultima dose di durvalumab. Gravidanza I dati relativi all’uso di durvalumab in donne in gravidanza non esistono. In base al suo meccanismo d’azione, durvalumab può avere un impatto potenziale sul mantenimento della gravidanza e, in un modello murino di gravidanza allogenica, è stato riscontrato che l’interruzione della segnalazione di PD-L1 da luogo ad un aumento di perdite fetali. Studi condotti su animali con durvalumab non indicano alcuna forma di tossicità riproduttiva (vedere paragrafo 5.3). È noto che l’IgG1 umana attraversa la barriera placentare e il trasferimento di durvalumab nella placenta è stato confermato in studi condotti su animali. Durvalumab quando somministrato durante la gravidanza può causare danno fetale, pertanto durvalumab non è raccomandato durante la gravidanza e in donne in età fertile che non usano misure contraccettive efficaci durante il trattamento e per almeno 3 mesi dopo l’ultima dose di durvalumab. Allattamento Non è noto se durvalumab sia escreto nel latte materno. Dati tossicologici disponibili, ricavati in scimmie cynomolgus, hanno mostrato livelli bassi di durvalumab nel latte materno al giorno 28 dopo la nascita (vedere paragrafo 5.3). Nell’uomo, gli anticorpi possono essere escreti nel latte materno, ma il potenziale di assorbimento e danno nel neonato non sono noti. Tuttavia, non può essere escluso un potenziale rischio per il lattante. Una decisione deve essere presa se interrompere l’allattamento, interrompere la terapia o astenersi dalla terapia con durvalumab tenendo in considerazione il beneficio dell’allattamento per il bambino e il beneficio della terapia per la donna. Fertilità Non sono disponibili dati sui potenziali effetti di durvalumab sulla fertilità nell’uomo o negli animali.

Conservazione

Conservare in frigorifero (2 °C - 8 °C). Non congelare. Conservare nella confezione originale per proteggere il medicinale dalla luce. Per le condizioni di conservazione dopo la diluizione del medicinale, vedere paragrafo 6.3.