| ATC: J05AR21 | Descrizione tipo ricetta: RNRL - LIMITATIVA NON RIPETIB. |
Presenza Glutine:
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| Classe 1: H | Forma farmaceutica: COMPRESSE RIVESTITE |
Presenza Lattosio:
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Juluca è indicato per il trattamento dell'infezione da virus dell'immunodeficienza umana di tipo 1 (HIV-1) negli adulti in soppressione virologica (HIV-1 RNA <50 copie/mL), in un regime antiretrovirale stabile da almeno sei mesi, con nessuna storia di fallimento virologico e con nessuna resistenza nota o sospetta a qualsiasi inibitore non nucleosidico della trascrittasi inversa o inibitore dell’integrasi (vedere paragrafo 5.1).
Scheda tecnica (RCP) Eccipienti:
Juluca è indicato per l'uso come regime completo per il trattamento dell'infezione da HIV-1 e non deve essere somministrato con altri medicinali antiretrovirali per il trattamento dell’HIV. Pertanto, non sono fornite informazioni riguardanti le interazioni farmaco-farmaco con altri medicinali antiretrovirali. Juluca contiene dolutegravir e rilpivirina, pertanto qualsiasi interazione identificata con questi principi attivi può verificarsi con Juluca. Gli studi di interazione sono stati condotti solo negli adulti. Effetto di altri medicinali sulla farmacocinetica di dolutegravir e rilpivirina Dolutegravir è eliminato principalmente attraverso la via metabolica mediata dall’enzima uridina-difosfato glucuronosiltransferasi (UGT)1A1. Dolutegravir è anche un substrato di UGT1A3, UGT1A9, citocromo P450 (CYP)3A4, glicoproteina P (P-gp) e la proteina di resistenza del cancro al seno (breast cancer resistance protein-BCRP); pertanto i medicinali che inducono questi enzimi possono diminuire le concentrazioni plasmatiche di dolutegravir e ridurre l’effetto terapeutico di dolutegravir (vedere Tabella 1). La co- somministrazione Juluca e altri medicinali che inibiscono questi enzimi può aumentare la concentrazione plasmatica di dolutegravir (vedere Tabella 1). L’assorbimento di dolutegravir è ridotto da alcuni medicinali anti acidi (vedere Tabella 1). Rilpivirina è principalmente metabolizzata dal CYP3A. I medicinali che inducono o inibiscono il CYP3A possono quindi influire sulla clearance di rilpivirina (vedere paragrafo 5.2). La co-somministrazione di Juluca con medicinali che inducono il CYP3A può risultare in una riduzione delle concentrazioni plasmatiche di rilpivirina, con una diminuzione dell’effetto terapeutico di Juluca (vedere Tabella 1). La co-somministrazione di Juluca e medicinali che inibiscono il CYP3A può comportare un aumento delle concentrazioni plasmatiche di rilpivirina (vedere Tabella 1). La co-somministrazione di Juluca e medicinali che aumentano il pH gastrico può generare una riduzione delle concentrazioni plasmatiche di rilpivirina, con una potenziale diminuzione dell’effetto terapeutico di Juluca. Effetto di dolutegravir e rilpivirina sulla farmacocinetica di altri medicinali Sulla base dei dati in vivo e/o in vitro, non ci si aspetta che dolutegravir abbia effetto sulla farmacocinetica dei medicinali che sono substrati di qualsiasi enzima o trasportatore principale come CYP3A4, CYP2C9 e P-gp (per ulteriori informazioni vedere paragrafo 5.2). In vitro, dolutegravir ha inibito il trasportatore renale dei cationi organici di tipo 2 (OCT2) e il trasportatore multidrug and toxin extrusion transporter 1 (MATE1). In vivo nei pazienti è stata osservata una diminuzione del 10-14% della clearance della creatinina (la frazione secreta dipende dal trasporto di OCT2 e MATE-1). In vivo, dolutegravir può aumentare le concentrazioni plasmatiche dei medicinali per i quali l’escrezione è dipendente da OCT2 o MATE-1 (ad esempio, dofetilide, metformina) (vedere Tabella 1 e paragrafi 4.3 e 4.4). In vitro, dolutegravir ha inibito i trasportatori dell’assorbimento renale, i trasportatori degli anioni organici (OAT)1 e OAT3. Sulla base della mancanza di effetto sulla farmacocinetica in vivo del substrato di OAT tenofovir, è improbabile l’inibizione in vivo di OAT1. L’inibizione di OAT3 non è stata studiata in vivo. Dolutegravir può aumentare le concentrazioni plasmatiche dei medicinali la cui escrezione è dipendente da OAT3. Rilpivirina 25 mg una volta al giorno è improbabile che abbia un effetto clinicamente rilevante sull’esposizione ai medicinali metabolizzati dagli enzimi CYP. Rilpivirina inibisce la P-gp in vitro (IC50 è 9,2 mcM). In uno studio clinico, rilpivirina non ha influenzato significativamente la farmacocinetica di digossina. Tuttavia, non si può escludere completamente che rilpivirina possa aumentare l’esposizione ad altri medicinali trasportati dalla P-gp che sono più sensibili all’inibizione della P-gp intestinale ad esempio, dabigatran etexilato. Rilpivirina è un inibitore in vitro del trasportatore Multi Antimicrobial Extrusion Protein (MATE-2K) con un IC50 < 2,7 nM. Attualmente non sono note le implicazioni cliniche di questi risultati. Tabella delle interazioni Le interazioni stabilite e teoriche, selezionate tra dolutegravir, rilpivirina e medicinali co-somministrati sono elencate nella Tabella 1. (aumento indicato come “↑”, diminuzione come “↓”, nessun cambiamento come “↔”, area sotto la curva della concentrazione verso tempo come “AUC”, concentrazione massima osservata come “Cmax”, concentrazione alla fine dell’intervallo di dose come “Cτ”). Tabella 1: Interazioni farmacologiche
| Medicinali per area terapeutica | Interazione cambiamento nella media geometrica (%) | Raccomandazioni relative alla co- somministrazione |
| Principi attivi antivirali | ||
| Tenofovir disoproxil / Dolutegravir¹ | Dolutegravir ↔ | Non è necessario alcun aggiustamento della dose. |
| AUC ↑ 1% | ||
| Cmax ↓ 3% | ||
| Cτ ↓ 8% | ||
| Tenofovir ↔ | ||
| Tenofovir disoproxil / Rilpivirina1,2 | Rilpivirina | |
| AUC ↔ | ||
| Cmin ↔ | ||
| Cmax ↔ | ||
| Tenofovir | ||
| AUC ↑ 23% | ||
| Cmin ↑ 24% | ||
| Cmax ↑ 19% | ||
| Tenofovir alafenamide / Dolutegravir | Dolutegravir ↔ (Non studiata) | Non è necessario alcun aggiustamento della dose. |
| Tenofovir alafenamide / Rilpivirina¹ | Rilpivirina ↔ | |
| Lamivudina / Dolutegravir | Dolutegravir ↔ | Non è necessario alcun aggiustamento della dose. |
| Lamivudina / Rilpivirina | Rilpivirina ↔ (Non studiata) | |
| Entecavir / Dolutegravir | Dolutegravir ↔ (Non studiata) | Non è necessario alcun aggiustamento della dose. |
| Entecavir / Rilpivirina | Rilpivirina ↔ (Non studiata) | |
| Boceprevir / Dolutegravir¹ | Dolutegravir ↔ | Non è necessario alcun aggiustamento della dose. |
| AUC ↑ 7% | ||
| Cmax ↑ 5% | ||
| Cτ ↑ 8% | ||
| Boceprevir ↔ (controlli storici). | ||
| Boceprevir / Rilpivirina | Rilpivirina ↑ | |
| (Non studiata, inibizione degli enzimi CYP3A). | ||
| Daclatasvir / Dolutegravir¹ | Dolutegravir ↔ | Non è necessario alcun aggiustamento della dose. |
| AUC ↑ 33% | ||
| Cmax ↑ 29% | ||
| Cτ ↑ 45% | ||
| Daclatasvir / Rilpivirina | Daclatasvir ↔ | |
| Rilpivirina ↔ | ||
| Simeprevir / Dolutegravir | Dolutegravir ↔ | Non è necessario alcun aggiustamento della dose. |
| Simeprevir / Rilpivirina | Rilpivirina ↔ | |
| AUC ↔ | ||
| Cmin ↑ 25% | ||
| Cmax ↔ | ||
| Simeprevir ↔ | ||
| AUC ↔ | ||
| Cmin ↔ | ||
| Cmax ↑ 10% | ||
| Sofosbuvir / Dolutegravir¹ | Dolutegravir ↔ (Non studiata) | Non è necessario alcun aggiustamento della dose. |
| Sofosbuvir / Rilpivirina | Rilpivirina ↔ | |
| AUC ↔ | ||
| Cmin ↔ | ||
| Cmax ↔ | ||
| Sofosbuvir ↔ | ||
| AUC ↔ | ||
| Cmax ↑ 21% | ||
| Metabolita di sofosbuvir | ||
| GS-331007 ↔ | ||
| AUC ↔ | ||
| Cmax ↔ | ||
| Ledipasvir/Sofosbuvir / Dolutegravir¹ | Dolutegravir ↔ (Non studiata) | Non è necessario alcun aggiustamento della dose. |
| Ledipasvir/Sofosbuvir / Rilpivirina | Rilpivirina ↔ | |
| AUC ↓ 5% | ||
| Cmin ↓ 7% | ||
| Cmax ↓ 3% | ||
| Ledipasvir ↔ | ||
| AUC ↑ 2% | ||
| Cmin ↑ 2% | ||
| Cmax ↑ 1% | ||
| Sofosbuvir ↔ | ||
| AUC ↑ 5% | ||
| Cmax ↓ 4% | ||
| Metabolita di sofosbuvir | ||
| GS-331007 ↔ | ||
| AUC ↑ 8% | ||
| Cmin ↑ 10% | ||
| Cmax ↑ 8% | ||
| Sofosbuvir / Velpatasvir / Dolutegravir¹ | Dolutegravir ↔ (Non studiata) | Non è necessario alcun aggiustamento della dose. |
| Sofosbuvir / Velpatasvir / Rilpivirina | Rilpivirina ↔ | |
| AUC ↔ | ||
| Cmin ↔ | ||
| Cmax ↔ | ||
| Sofosbuvir ↔ | ||
| AUC ↔ | ||
| Cmax ↔ | ||
| Metabolita di sofosbuvir | ||
| GS-331007 ↔ | ||
| AUC ↔ | ||
| Cmin ↔ | ||
| Cmax ↔ | ||
| Velpatasvir ↔ | ||
| AUC ↔ | ||
| Cmin ↔ | ||
| Cmax ↔ | ||
| Ribavirina / Dolutegravir | Dolutegravir ↔ (Non studiata) | Non è necessario alcun aggiustamento della dose. |
| Ribavirina / Rilpivirina | Rilpivirina ↔ (Non studiata) | |
| Altri principi attivi | ||
| Antiaritmici | ||
| Dofetilide/ Dolutegravir | Dofetilide ↑ | La co-somministrazione di dolutegravir e dofetilide è controindicata a causa di potenziale tossicità che mette a rischio la vita, causata dall’alta concentrazione di dofetilide (vedere paragrafo 4.3). |
| Non studiata. Potenziale aumento mediante l’inibizione del trasportatore OCT2. | ||
| Digossina / Dolutegravir | Dolutegravir ↔ (Non studiata) | Non è necessario alcun aggiustamento della dose. |
| Digossina / Rilpivirina¹ | Rilpivirina ↔ | |
| Digossina | ||
| AUC ↔ | ||
| Cmin NA | ||
| Cmax ↔ | ||
| Anticonvulsivanti | ||
| Carbamazepina / Dolutegravir¹ | Dolutegravir ↓ | Gli induttori metabolici possono ridurre significativamente le concentrazioni plasmatiche di dolutegravir/rilpivirina, con conseguente perdita dell'effetto terapeutico. La co-somministrazione di Juluca con questi induttori metabolici è controindicata (vedere paragrafo 4.3). |
| AUC ↓ 49% | ||
| Cmax ↓ 33% | ||
| Cτ ↓ 73% | ||
| Carbamazepina / Rilpivirina | Rilpivirina↓ | |
| Non studiata. Sono attese diminuzioni significative delle concentrazioni plasmatiche di rilpivirina (induzione degli enzimi CYP3A). | ||
| Oxcarbazepina Fenitoina Fenobarbital / Dolutegravir | Dolutegravir↓ | Gli induttori metabolici possono ridurre significativamente le concentrazioni plasmatiche di dolutegravir/rilpivirina, con conseguente perdita dell'effetto terapeutico. La co-somministrazione di Juluca con questi induttori metabolici è controindicata (vedere paragrafo 4.3). |
| Non studiata. Diminuzione attesa a causa dell’induzione degli enzimi UGT1A1 e CYP3A, è attesa una riduzione simile nell’esposizione come osservata con carbamazepina. | ||
| Oxcarbazepina Fenitoina Fenobarbital / Rilpivirina | Rilpivirina ↓ | |
| Non studiata. Sono attese diminuzioni significative delle concentrazioni plasmatiche di rilpivirina (induzione degli enzimi CYP3A). | ||
| Antimicotici azolici | ||
| Chetoconazolo / Dolutegravir | Dolutegravir ↔ (Non studiata) | Non è necessario alcun aggiustamento della dose. |
| Chetoconazolo / Rilpivirina1,2 | Rilpivirina | |
| AUC ↑ 49% | ||
| Cmin ↑ 76% | ||
| Cmax ↑ 30% | ||
| (inibizione degli enzimi CYP3A) | ||
| Chetoconazolo | ||
| AUC ↓ 24% | ||
| Cmin ↓ 66% | ||
| Cmax ↔ | ||
| (induzione di CYP3A a causa dell’alta dose di rilpivirina nello studio). | ||
| Fluconazolo Itraconazolo Isavuconazolo Posaconazolo Voriconazolo / Dolutegravir | Dolutegravir ↔ (Non studiata) | Non è necessario alcun aggiustamento della dose. |
| Fluconazolo Itraconazolo Isavuconazolo Posaconazolo Voriconazolo / Rilpivirina | Rilpivirina ↑ | |
| Non studiata. Può causare un aumento delle concentrazioni plasmatiche di rilpivirina (inibizione degli enzimi CYP3A). | ||
| Prodotti erboristici | ||
| Erba di S. Giovanni / Dolutegravir | Dolutegravir ↓ | La co-somministrazione può causare diminuzioni significative delle concentrazioni plasmatiche di rilpivirina. Questo può risultare in una perdita di effetto terapeutico di Juluca. La co-somministrazione di Juluca con Erba di S. Giovanni è controindicata (vedere paragrafo 4.3). |
| Non studiata. Diminuzione attesa a causa dell’induzione degli enzimi UGT1A1 e CYP3A, è attesa una riduzione simile nell’esposizione come osservata con carbamazepina). | ||
| Erba di S. Giovanni / Rilpivirina | Rilpivirina ↓ | |
| Non studiata. Sono attese diminuzioni significative delle concentrazioni plasmatiche di rilpivirina (induzione degli enzimi CYP3A). | ||
| Inibitori della pompa protonica | ||
| Omeprazolo Lansoprazolo Rabeprazolo Pantoprazolo Esomeprazolo / Dolutegravir | Dolutegravir ↔ (Non studiata) | La co-somministrazione può diminuire significativamente le concentrazioni plasmatiche di rilpivirina. Questo può risultare in una perdita di effetto terapeutico di Juluca. La co- somministrazione di Juluca con inibitori della pompa protonica è controindicata (vedere paragrafo 4.3). |
| Omeprazolo / Rilpivirina1,2 | Rilpivirina | |
| AUC ↓ 40% | ||
| Cmin ↓ 33% | ||
| Cmax ↓ 40% (ridotto assorbimento dovuto ad aumento del pH gastrico) | ||
| Omeprazolo | ||
| AUC ↓ 14% | ||
| Cmin NA | ||
| Cmax ↓ 14% | ||
| Lansoprazolo Rabeprazolo Pantoprazolo Esomeprazolo / Rilpivirina | Rilpivirina ↓ | |
| Non studiata. Sono attese diminuzioni significative delle concentrazioni plasmatiche di rilpivirina (ridotto assorbimento dovuto ad aumento del pH gastrico). | ||
| Antagonisti del recettore H2 | ||
| Famotidina Cimetidina Nizatidina Ranitidina / Dolutegravir | Dolutegravir ↔ (Non studiata) | La combinazione di Juluca e gli antagonisti del recettore H2 deve essere usata con particolare cautela. Devono essere utilizzati solo gli antagonisti dei recettori H2 che possono essere dosati una volta al giorno. Gli antagonisti del recettore H2 devono essere presi ben separati nel tempo dall’assunzione di Juluca (minimo 4 ore dopo o 12 ore prima). |
| Famotidina / Rilpivirina1,2 40 mg singola dose presa 12 ore prima di rilpivirina | Rilpivirina | |
| AUC ↓ 9% | ||
| Cmin NA | ||
| Cmax ↔ | ||
| Famotidina / Rilpivirina1,2 40 mg singola dose presa 2 ore prima di rilpivirina | Rilpivirina | |
| AUC ↓ 76% | ||
| Cmin NA | ||
| Cmax ↓ 85% (ridotto assorbimento dovuto ad aumento del pH gastrico). | ||
| Famotidina / Rilpivirina1,2 40 mg singola dose presa 4 ore dopo di rilpivirina | Rilpivirina | |
| AUC ↑ 13% | ||
| Cmin NA | ||
| Cmax ↑ 21% | ||
| Cimetidina Nizatidina Ranitidina / Rilpivirina | Rilpivirina ↓ | |
| Non studiata. Sono attese diminuzioni significative delle concentrazioni plasmatiche di rilpivirina (ridotto assorbimento dovuto ad aumento del pH gastrico). | ||
| Antiacidi ed integratori | ||
| Antiacidi (ad es., idrossido di alluminio magnesio, e/o carbonato di calcio) / Dolutegravir¹ | Dolutegravir ↓ | La combinazione di Juluca e antiacidi deve essere usata con particolare cautela. Antiacidi devono essere presi ben separati nel tempo dall’assunzione di Juluca (minimo 6 ore prima o 4 ore dopo). |
| AUC ↓ 74% | ||
| Cmax ↓ 72% | ||
| C24 ↓ 74% (complesso che si lega agli ioni polivalenti). | ||
| Antiacidi (ad es., idrossido di alluminio magnesio, e/o carbonato di calcio) / Rilpivirina | Rilpivirina ↓ | |
| Non studiata. Sono attese diminuzioni significative delle concentrazioni plasmatiche di rilpivirina (ridotto assorbimento dovuto ad aumento del pH gastrico). | ||
| Integratori di calcio / Dolutegravir¹ | Dolutegravir ↓ | La combinazione di Juluca e integratori deve essere usata con particolare cautela. Integratori di calcio, integratori di ferro o multivitaminici devono essere presi contemporaneamente a Juluca con un pasto. Se integratori di calcio, integratori di ferro o multivitaminici non possono essere presi contemporaneamente a Juluca, questi integratori devono essere presi ben separati nel tempo dall’assunzione di Juluca (minimo 6 ore prima o 4 ore dopo. |
| AUC ↓ 39% | ||
| Cmax ↓ 37% | ||
| C24 ↓ 39% (complesso che si lega agli ioni polivalenti). | ||
| Integratori di ferro / Dolutegravir¹ | Dolutegravir ↓ | |
| AUC ↓ 54% | ||
| Cmax ↓ 57% | ||
| C24 ↓ 56% (complesso che si lega agli ioni polivalenti). | ||
| Multivitaminici / Dolutegravir¹ | Dolutegravir ↓ | |
| AUC ↓ 33% | ||
| Cmax ↓ 35% | ||
| C24 ↓ 32% (complesso che si lega agli ioni polivalenti). | ||
| Corticosteroidi | ||
| Prednisone/ Dolutegravir¹ | Dolutegravir ↔ | Non è necessario alcun aggiustamento della dose. |
| AUC ↑ 11% | ||
| Cmax ↑ 6% | ||
| Cτ ↑ 17% | ||
| Prednisone/ Rilpivirina | Rilpivirina ↔ (Non studiata) | |
| Desametasone / Dolutegravir | Dolutegravir ↔ (Non studiata) | La co-somministrazione può causare diminuzioni significative delle concentrazioni plasmatiche di rilpivirina. Questo può risultare in una perdita di effetto terapeutico di Juluca. La co-somministrazione di Juluca con desametasone sistemico (eccetto come dose singola) è controindicata, vedere paragrafo 4.3. Devono essere considerate alternative terapeutiche, in particolare per un uso a lungo termine. |
| Desametasone / Rilpivirina (sistemico, eccetto l’uso come dose singola) | Rilpivirina ↓ | |
| Non studiata. Si attendono riduzioni dose dipendente delle concentrazioni plasmatiche di rilpivirina (induzione degli enzimi CYP3A). | ||
| Antidiabetici | ||
| Metformina / Dolutegravir¹ | Metformina ↑ | Si deve considerare un aggiustamento della dose di metformina quando si inizia o si interrompe la co- somministrazione di Juluca e metformina per mantenere il controllo della glicemia. Nei pazienti con compromissione renale moderata si deve considerare un aggiustamento della dose di metformina quando co- somministrata con dolutegravir a causa dell’aumentato rischio di acidosi lattica nei pazienti con compromissione renale moderata dovuta all’aumentata concentrazione di metformina (vedere paragrafo 4.4). |
| AUC ↑ 79% | ||
| Cmin NA | ||
| Cmax ↑ 66% | ||
| Metformina / Rilpivirina¹ | Metformina | |
| AUC ↔ | ||
| Cmin NA | ||
| Cmax ↔ | ||
| Antimicobatterici | ||
| Rifampicina / Dolutegravir¹ | Dolutegravir ↓ | La co-somministrazione può causare diminuzioni significative delle concentrazioni plasmatiche di rilpivirina. Questo può risultare in una perdita di effetto terapeutico di Juluca. La co-somministrazione di Juluca con rifampicina è controindicata (vedere paragrafo 4.3). |
| AUC ↓ 54% | ||
| Cmax ↓ 43% | ||
| Cτ ↓72% (induzione degli enzimi UGT1A1 e CYP3A). | ||
| Rifampicina / Rilpivirina1,2 | Rilpivirina | |
| AUC ↓ 80% | ||
| Cmin ↓ 89% | ||
| Cmax ↓ 69% (induzione degli enzimi CYP3A). | ||
| Rifampicina | ||
| AUC ↔ | ||
| Cmin NA | ||
| Cmax ↔ | ||
| 25-desacetil-rifampicina | ||
| AUC ↓ 9% | ||
| Cmin NA | ||
| Cmax ↔ | ||
| Rifabutina / Dolutegravir¹ | Dolutegravir ↔ | È probabile che la co- somministrazione causi diminuzioni significative delle concentrazioni plasmatiche di rilpivirina (induzione degli enzimi CYP3A). Quando Juluca viene co-somministrato con rifabutina, un'ulteriore compressa da 25 mg di rilpivirina al giorno deve essere assunta contemporaneamente a Juluca, per la durata della co- somministrazione di rifabutina (una formulazione separata di rilpivirina è disponibile per questo aggiustamento della dose vedere paragrafo 4.2). |
| AUC ↓ 5% | ||
| Cmax ↑ 16% | ||
| Cτ ↓ 30% | ||
| (induzione degli enzimi UGT1A1 e CYP3A). | ||
| Rifabutina / Rilpivirina¹ 300 mg una volta al giorno² | Rifabutina | |
| AUC ↔ | ||
| Cmin ↔ | ||
| Cmax ↔ | ||
| 25-O-desacetil-rifabutina | ||
| AUC ↔ | ||
| Cmin ↔ | ||
| Cmax ↔ | ||
| 300 mg una volta al giorno (+ 25 mg di rilpivirina una volta al giorno) | Rilpivirina | |
| AUC ↓ 42% | ||
| Cmin ↓ 48% | ||
| Cmax ↓ 31% | ||
| 300 mg una volta al giorno (+ 50 mg di rilpivirina una volta al giorno) | Rilpivirina | |
| AUC ↑ 16%* | ||
| Cmin ↔* | ||
| Cmax ↑ 43%* | ||
| * rispetto a 25 mg di rilpivirina da sola una volta al giorno (induzione degli enzimi CYP3A). | ||
| Rifapentina / Dolutegravir | Dolutegravir ↓ | La co-somministrazione può causare diminuzioni significative delle concentrazioni plasmatiche di rilpivirina. Questo può risultare in una perdita di effetto terapeutico di Juluca (induzione degli enzimi CYP3A). La co-somministrazione di Juluca con rifapentina è controindicata (vedere paragrafo 4.3). |
| (Non studiata) | ||
| Rifapentina / Rilpivirina | Rilpivirina ↓ | |
| Non studiata. Si prevedono riduzioni significative delle concentrazioni plasmatiche di rilpivirina. | ||
| Antimalarici | ||
| Artemetere / Lumefantrina / Dolutegravir | Dolutegravir ↔ (Non studiata) | La combinazione di Juluca e artemetere/lumefantrina deve essere usata con cautela. |
| Artemetere / Lumefantrina / Rilpivirina | Rilpivirina ↓ | |
| Non studiata. Si prevede riduzione dell’esposizione a rilpivirina (induzione degli enzimi CYP3A) | ||
| Atovaquone / Proguanile / Dolutegravir | Dolutegravir ↔ | Non è necessario alcun aggiustamento della dose. |
| (Non studiata) | ||
| Atovaquone / Proguanile / Rilpivirina | Rilpivirina ↔ | |
| (Non studiata). | ||
| Antibiotici macrolidi | ||
| Claritromicina Eritromicina / Dolutegravir | Dolutegravir ↔ | Se possibile, devono essere considerate alternative terapeutiche come azitromicina. |
| (Non studiata) | ||
| Claritromicina Eritromicina / Rilpivirina | Rilpivirina↑ | |
| Non studiata. Si prevede aumento dell’esposizione a rilpivirina (inibizione degli enzimi CYP3A) | ||
| Contraccettivi orali | ||
| Etinil estradiolo (EE)¹ e Norelgestromina (NGMN)¹ / Dolutegravir | Dolutegravir ↔ | Dolutegravir o rilpivirina non hanno modificato le concentrazioni plasmatiche di etinilestradiolo e norelgestromina (dolutegravir) o noretindrone (rilpivirina) in misura clinicamente rilevante. Non è necessario alcun aggiustamento della dose dei contraccettivi orali quando co-somministrati con Juluca. |
| EE ↔ | ||
| AUC ↑ 3% | ||
| Cmax ↓ 1% | ||
| NGMN ↔ | ||
| AUC ↓ 2% | ||
| Cmax ↓ 11% | ||
| Etinil estradiolo (EE)¹ e Norelgestromina ¹ / Rilpivirina | ||
| Rilpivirina ↔* | ||
| EE ↔ | ||
| AUC ↔ | ||
| Cmin ↔ | ||
| Cmax ↑ 17% | ||
| Noretindrone ↔ | ||
| AUC ↔ | ||
| Cmin ↔ | ||
| Cmax ↔ | ||
| *sulla base die controlli storici. | ||
| Analgesici | ||
| Metadone / Dolutegravir¹ | Dolutegravir ↔ | Non è richiesto alcun aggiustamento della dose, quando si inizia la co- somministrazione di metadone con Juluca. Tuttavia, si raccomanda di effettuare un monitoraggio clinico, poiché in alcuni pazienti può essere necessario aggiustare la terapia di mantenimento con metadone. |
| Metadone ↔ | ||
| AUC ↓ 2% | ||
| Cmax ↔ 0% | ||
| Cτ ↓ 1% | ||
| Metadone / Rilpivirina¹ | Rilpivirina: | |
| AUC: ↔* | ||
| Cmin: ↔* | ||
| Cmax: ↔* | ||
| R(-) metadone: | ||
| AUC: ↓ 16% | ||
| Cmin: ↓ 22% | ||
| Cmax: ↓ 14% | ||
| *sulla base dei controlli storici. | ||
| Paracetamolo / Dolutegravir | Dolutegravir ↔ | Non è necessario alcun aggiustamento della dose. |
| (Non studiata) | ||
| Paracetamolo / Rilpivirina1,2 | Rilpivirina | |
| AUC ↔ | ||
| Cmin ↑ 26% | ||
| Cmax ↔ | ||
| Paracetamolo | ||
| AUC ↔ | ||
| Cmin NA | ||
| Cmax ↔ | ||
| Anticoagulanti | ||
| Dabigatran etexilato / Dolutegravir | Dolutegravir ↔ | La combinazione di Juluca e dabigatran etexilato deve essere utilizzata con cautela. |
| (Non studiata) | ||
| Dabigatran etexilato / Rilpivirina | Rilpivirina ↔ | |
| Non studiata. | ||
| Dabigatran etexilato ↑ | ||
| Non si può escludere un rischio di aumento delle concentrazioni plasmatiche di dabigatran (inibizione di P-gp intestinale). | ||
| Inibitori della HMG CO-A reduttasi | ||
| Atorvastatina / Dolutegravir | Dolutegravir ↔ (Non studiata) | Non è necessario alcun aggiustamento della dose. |
| Atorvastatina / Rilpivirina1,2 | Rilpivirina | |
| AUC ↔ | ||
| Cmin ↔ | ||
| Cmax ↓ 9% | ||
| Atorvastatina | ||
| AUC ↔ | ||
| Cmin ↓ 15% | ||
| Cmax ↑ 35% | ||
| Inibitori della fosfodiesterasi di tipo 5 (PDE-5) | ||
| Sildenafil / Dolutegravir | Dolutegravir ↔ | Non è necessario alcun aggiustamento della dose. |
| Sildenafil / Rilpivirina1,2 | Rilpivirina | |
| AUC ↔ | ||
| Cmin ↔ | ||
| Cmax ↔ | ||
| Sildenafil | ||
| AUC ↔ | ||
| Cmin NA | ||
| Cmax ↔ | ||
| Vardenafil Tadalafil / Dolutegravir | Dolutegravir ↔ (Non studiata) | Non è necessario alcun aggiustamento della dose. |
| Vardenafil Tadalafil / Rilpivirina | Rilpivirina ↔ (Non studiata) | |
Scheda tecnica (RCP) Composizione:
Ogni compressa rivestita con film contiene dolutegravir sodio equivalente a 50 mg di dolutegravir e rilpivirina cloridrato equivalente a 25 mg di rilpivirina. Eccipiente con effetti noti Ogni compressa rivestita con film contiene 52 mg di lattosio (come monoidrato). Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.
Controindicazioni
Ipersensibilità ai principi attivi o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1. Co-somministrazione con i seguenti medicinali: - dofetilide; - carbamazepina, oxcarbazepina, fenobarbital, fenitoina; - rifampicina, rifapentina; - inibitori della pompa protonica, come omeprazolo, esomeprazolo, lansoprazolo, pantoprazolo, rabeprazolo; - desametasone sistemico, eccetto come una dose singola di trattamento; - erba di San Giovanni (Hypericum perforatum).
Posologia
Juluca deve essere prescritto da un medico con esperienza nella gestione dell'infezione da HIV. Posologia La dose raccomandata di Juluca è di una compressa una volta al giorno. Juluca deve essere assunto con un pasto (vedere paragrafo 5.2). Sono disponibili preparazioni separate di dolutegravir o rilpivirina nei casi in cui sia richiesta la sospensione o l’aggiustamento della dose di uno dei principi attivi (vedere paragrafo 4.5). In questi casi, il medico deve fare riferimento al riassunto delle caratteristiche del prodotto di questi medicinali. Dosi dimenticate Se il paziente dimentica una dose di Juluca, il paziente deve prendere Juluca con un pasto appena possibile, solo se mancano più di 12 ore all’assunzione della dose successiva prevista. Se la dose successiva prevista è all’interno delle 12 ore, il paziente non deve prendere la dose dimenticata ma semplicemente riprendere la dose usuale al tempo previsto. Se un paziente vomita entro 4 ore dall’assunzione di Juluca, deve essere assunta un’altra compressa di Juluca con un pasto. Se un paziente vomita dopo più di 4 ore dall’assunzione di Juluca, il paziente non ha bisogno di prendere un’altra dose di Juluca fino alla prossima dose normalmente programmata. Anziani I dati disponibili sull’impiego di Juluca nei pazienti di 65 anni di età ed oltre sono limitati. Non vi sono prove che i pazienti anziani richiedano una dose differente rispetto ai pazienti adulti più giovani (vedere paragrafo 5.2). Compromissione renale Nei pazienti con compromissione renale lieve o moderata non è richiesto alcun aggiustamento della dose. Nei pazienti con compromissione renale grave o con una patologia renale allo stadio terminale, la combinazione di Juluca con un potente inibitore del CYP3A deve essere impiegata solo se il beneficio supera il rischio. Non sono disponibili dati nei soggetti sottoposti a dialisi sebbene non siano attese differenze nella farmacocinetica in questa popolazione (vedere paragrafo 5.2). Compromissione epatica Nei pazienti con compromissione epatica lieve o moderata (Child-Pugh grado A o B) non è richiesto alcun aggiustamento della dose. Juluca deve essere usato con cautela nei pazienti con compromissione epatica moderata. Non sono disponibili dati nei pazienti con compromissione epatica grave (Child-Pugh grado C); pertanto Juluca non è raccomandato in tali pazienti (vedere paragrafo 5.2). Popolazione pediatrica La sicurezza e l'efficacia di Juluca non sono state ancora stabilite nei bambini e negli adolescenti di età inferiore a 18 anni. I dati attualmente disponibili sono riportati nel paragrafo 5.2, ma non può essere fatta alcuna raccomandazione sulla posologia. Gravidanza La sicurezza e l'efficacia di Juluca in gravidanza non sono state ancora stabilite. Sono disponibili dati limitati riguardo l’impiego di dolutegravir durante la gravidanza. Sono state osservate esposizioni più basse di dolutegravir e rilpivirina durante la gravidanza. Non può essere fornita alcuna raccomandazione sull’aggiustamento della dose per Juluca. Pertanto, l’uso di Juluca durante la gravidanza non è raccomandato (vedere paragrafi 4.4, 4.6, 5.1 e 5.2). Modo di somministrazione Uso orale. Juluca deve essere assunto per via orale, una volta al giorno con un pasto (vedere paragrafo 5.2). Si raccomanda che la compressa rivestita con film sia ingerita intera con acqua e non sia masticata o frantumata.
Avvertenze e precauzioni
Trasmissione dell’HIV Sebbene un’efficace soppressione virale con la terapia antiretrovirale abbia dimostrato di ridurre notevolmente il rischio di trasmissione sessuale, un rischio residuo non può essere escluso. Si devono prendere precauzioni per prevenire la trasmissione in accordo con le linee guida nazionali. Reazioni di ipersensibilità Sono state riportate reazioni di ipersensibilità con dolutegravir ed erano caratterizzate da eruzione cutanea, sintomi sistemici, e talvolta, disfunzioni d’organo incluse gravi reazioni epatiche. Juluca deve essere interrotto immediatamente qualora si sviluppino segni o sintomi di reazioni di ipersensibilità (che comprendono, ma che non sono limitati a, grave eruzione cutanea o eruzione cutanea accompagnata da aumento degli enzimi epatici, febbre, malessere generale, affaticamento, dolori muscolari o articolari, vescicole, lesioni orali, congiuntivite, edema facciale, eosinofilia, angioedema). Deve essere monitorato lo stato clinico, comprese le aminotransferasi epatiche e la bilirubina. Il ritardo nell’interruzione del trattamento con Juluca dopo la comparsa dell’ipersensibilità può dar luogo ad una reazione allergica pericolosa per la vita. Effetti cardiovascolari A dosi sovra-terapeutiche (75 e 300 mg una volta al giorno), rilpivirina è stata associata al prolungamento dell’intervallo QTc dell’elettrocardiogramma (ECG) (vedere paragrafi 4.5 e 5.1). Rilpivirina, alla dose raccomandata di 25 mg una volta al giorno, non è associata a un effetto clinicamente rilevante sul QTc. Juluca deve essere usato con cautela quando somministrato insieme a medicinali con un rischio noto di torsione di punta (Torsade de Pointes). Infezioni opportunistiche I pazienti devono essere avvisati che Juluca non guarisce l’infezione da HIV e che essi possono continuare a sviluppare infezioni opportunistiche e altre complicanze dell’infezione da HIV. Pertanto, i pazienti devono rimanere sotto stretta osservazione clinica da parte dei medici esperti nel trattamento di tali patologie associate all’HIV. Osteonecrosi Sebbene l’eziologia sia considerata multifattoriale (compreso l’impiego di corticosteroidi, bisfosfonati, il consumo di alcol, l’immunosoppressione grave, un più elevato indice di massa corporea), sono stati riportati casi di osteonecrosi soprattutto nei pazienti con malattia da HIV in stadio avanzato e/o esposti per lungo tempo alla CART. Ai pazienti deve essere raccomandato di rivolgersi al medico in caso di comparsa di fastidi, dolore e rigidità alle articolazioni o difficoltà nel movimento. Pazienti con epatite B o C Non sono disponibili dati clinici nei pazienti con infezione concomitante da virus dell’epatite B. I medici devono fare riferimento alle linee guida attuali per la gestione dell’infezione da HIV nei pazienti con infezione concomitante da virus dell’epatite B. Dati limitati sono disponibili nei pazienti con infezione concomitante da virus dell’epatite C. Una più alta incidenza di aumenti dei valori dei parametri biochimici epatici (Grado 1) è stata osservata nei pazienti trattati con dolutegravir e rilpivirina con infezione concomitante da virus dell’epatite C rispetto a quelli senza co-infezione. Si raccomanda il monitoraggio della funzione epatica nei pazienti con infezione concomitante da virus dell’epatite B e/o C. Interazioni con altri medicinali Juluca non deve essere somministrato con altri medicinali antiretrovirali per il trattamento dell’HIV (vedere paragrafo 4.5). Juluca non deve essere co-somministrato contemporaneamente agli antagonisti dei recettori H2. Si raccomanda che questi medicinali vengano somministrati 12 ore prima o 4 ore dopo la somministrazione di Juluca (vedere paragrafo 4.5). Juluca non deve essere co-somministrato contemporaneamente agli antiacidi. Si raccomanda che questi medicinali vengano somministrati 6 ore prima o 4 ore dopo la somministrazione di Juluca (vedere paragrafo 4.5). Gli integratori di calcio o ferro o multivitaminici devono essere co-somministrati contemporaneamente a Juluca con un pasto. Se gli integratori di calcio o ferro o multivitaminici non possono essere presi contemporaneamente a Juluca, si raccomanda la somministrazione di questi integratori 6 ore prima o 4 ore dopo la somministrazione di Juluca (vedere paragrafo 4.5). Dolutegravir aumenta le concentrazioni di metformina. Si deve considerare un aggiustamento della dose di metformina quando si inizia o si interrompe la co-somministrazione di Juluca e metformina per il mantenimento del controllo della glicemia (vedere paragrafo 4.5). Metformina è eliminata per via renale e pertanto è importante monitorare la funzionalità renale quando viene co-somministrata con Juluca. Questa combinazione può aumentare il rischio di acidosi lattica nei pazienti con compromissione renale moderata (stadio 3a clearance della creatinina [CrCl] 45- 59 mL/min) e un approccio prudente è raccomandato. Una riduzione della dose di metformina deve essere fortemente presa in considerazione. Juluca non deve essere assunto con altri medicinali contenenti dolutegravir o rilpivirina, salvo in caso di somministrazione concomitante con rifabutina (vedere paragrafo 4.5). Gravidanza La sicurezza e l’efficacia di Juluca in gravidanza non sono state ancora stabilite. Sono disponibili dati limitati sull’impiego di dolutegravir durante la gravidanza. Sono state osservate esposizioni più basse di dolutegravir o rilpivirina quando assunti una volta al giorno, in combinazione con un regime di background durante la gravidanza. Negli studi di fase 3, un'esposizione di rilpivirina inferiore, simile a quella osservata durante la gravidanza, è stata associata ad un aumentato rischio di fallimento virologico. Non può essere fornita alcuna raccomandazione sull’aggiustamento della dose per Juluca. Pertanto, l’uso di Juluca durante la gravidanza non è raccomandato (vedere paragrafi 4.6, 5.1 e 5.2). Sindrome da riattivazione immunitaria Nei pazienti affetti da HIV con deficienza immunitaria grave al momento dell’istituzione della terapia antiretrovirale di combinazione (combination antiretroviral therapy -CART), può insorgere una reazione infiammatoria a patogeni opportunisti asintomatici o residuali e causare condizioni cliniche gravi, o il peggioramento dei sintomi. Tipicamente, tali reazioni sono state osservate entro le primissime settimane o mesi dall’inizio della CART. Esempi pertinenti sono la retinite da citomegalovirus, le infezioni micobatteriche generalizzate e/o focali e la polmonite da Pneumocystis jirovecii (spesso indicata come PCP). Qualsiasi sintomo infiammatorio deve essere valutato e, se necessario, deve essere instaurato un trattamento adeguato. Sono stati anche segnalati disturbi autoimmunitari (come il morbo di Graves e l’epatite autoimmune) in un contesto di riattivazione immunitaria; tuttavia, il tempo di insorgenza segnalato è più variabile e tali eventi possono verificarsi molti mesi dopo l’inizio del trattamento. Eccipienti Juluca contiene lattosio. I pazienti affetti da rari problemi ereditari di intolleranza al galattosio, da totale deficienza della Lapp lattasi o da malassorbimento del glucosio-galattosio, non devono assumere questo medicinale.
Interazioni
Juluca è indicato per l'uso come regime completo per il trattamento dell'infezione da HIV-1 e non deve essere somministrato con altri medicinali antiretrovirali per il trattamento dell’HIV. Pertanto, non sono fornite informazioni riguardanti le interazioni farmaco-farmaco con altri medicinali antiretrovirali. Juluca contiene dolutegravir e rilpivirina, pertanto qualsiasi interazione identificata con questi principi attivi può verificarsi con Juluca. Gli studi di interazione sono stati condotti solo negli adulti. Effetto di altri medicinali sulla farmacocinetica di dolutegravir e rilpivirina Dolutegravir è eliminato principalmente attraverso la via metabolica mediata dall’enzima uridina-difosfato glucuronosiltransferasi (UGT)1A1. Dolutegravir è anche un substrato di UGT1A3, UGT1A9, citocromo P450 (CYP)3A4, glicoproteina P (P-gp) e la proteina di resistenza del cancro al seno (breast cancer resistance protein-BCRP); pertanto i medicinali che inducono questi enzimi possono diminuire le concentrazioni plasmatiche di dolutegravir e ridurre l’effetto terapeutico di dolutegravir (vedere Tabella 1). La co- somministrazione Juluca e altri medicinali che inibiscono questi enzimi può aumentare la concentrazione plasmatica di dolutegravir (vedere Tabella 1). L’assorbimento di dolutegravir è ridotto da alcuni medicinali anti acidi (vedere Tabella 1). Rilpivirina è principalmente metabolizzata dal CYP3A. I medicinali che inducono o inibiscono il CYP3A possono quindi influire sulla clearance di rilpivirina (vedere paragrafo 5.2). La co-somministrazione di Juluca con medicinali che inducono il CYP3A può risultare in una riduzione delle concentrazioni plasmatiche di rilpivirina, con una diminuzione dell’effetto terapeutico di Juluca (vedere Tabella 1). La co-somministrazione di Juluca e medicinali che inibiscono il CYP3A può comportare un aumento delle concentrazioni plasmatiche di rilpivirina (vedere Tabella 1). La co-somministrazione di Juluca e medicinali che aumentano il pH gastrico può generare una riduzione delle concentrazioni plasmatiche di rilpivirina, con una potenziale diminuzione dell’effetto terapeutico di Juluca. Effetto di dolutegravir e rilpivirina sulla farmacocinetica di altri medicinali Sulla base dei dati in vivo e/o in vitro, non ci si aspetta che dolutegravir abbia effetto sulla farmacocinetica dei medicinali che sono substrati di qualsiasi enzima o trasportatore principale come CYP3A4, CYP2C9 e P-gp (per ulteriori informazioni vedere paragrafo 5.2). In vitro, dolutegravir ha inibito il trasportatore renale dei cationi organici di tipo 2 (OCT2) e il trasportatore multidrug and toxin extrusion transporter 1 (MATE1). In vivo nei pazienti è stata osservata una diminuzione del 10-14% della clearance della creatinina (la frazione secreta dipende dal trasporto di OCT2 e MATE-1). In vivo, dolutegravir può aumentare le concentrazioni plasmatiche dei medicinali per i quali l’escrezione è dipendente da OCT2 o MATE-1 (ad esempio, dofetilide, metformina) (vedere Tabella 1 e paragrafi 4.3 e 4.4). In vitro, dolutegravir ha inibito i trasportatori dell’assorbimento renale, i trasportatori degli anioni organici (OAT)1 e OAT3. Sulla base della mancanza di effetto sulla farmacocinetica in vivo del substrato di OAT tenofovir, è improbabile l’inibizione in vivo di OAT1. L’inibizione di OAT3 non è stata studiata in vivo. Dolutegravir può aumentare le concentrazioni plasmatiche dei medicinali la cui escrezione è dipendente da OAT3. Rilpivirina 25 mg una volta al giorno è improbabile che abbia un effetto clinicamente rilevante sull’esposizione ai medicinali metabolizzati dagli enzimi CYP. Rilpivirina inibisce la P-gp in vitro (IC50 è 9,2 mcM). In uno studio clinico, rilpivirina non ha influenzato significativamente la farmacocinetica di digossina. Tuttavia, non si può escludere completamente che rilpivirina possa aumentare l’esposizione ad altri medicinali trasportati dalla P-gp che sono più sensibili all’inibizione della P-gp intestinale ad esempio, dabigatran etexilato. Rilpivirina è un inibitore in vitro del trasportatore Multi Antimicrobial Extrusion Protein (MATE-2K) con un IC50 < 2,7 nM. Attualmente non sono note le implicazioni cliniche di questi risultati. Tabella delle interazioni Le interazioni stabilite e teoriche, selezionate tra dolutegravir, rilpivirina e medicinali co-somministrati sono elencate nella Tabella 1. (aumento indicato come “↑”, diminuzione come “↓”, nessun cambiamento come “↔”, area sotto la curva della concentrazione verso tempo come “AUC”, concentrazione massima osservata come “Cmax”, concentrazione alla fine dell’intervallo di dose come “Cτ”). Tabella 1: Interazioni farmacologiche
| Medicinali per area terapeutica | Interazione cambiamento nella media geometrica (%) | Raccomandazioni relative alla co- somministrazione |
| Principi attivi antivirali | ||
| Tenofovir disoproxil / Dolutegravir¹ | Dolutegravir ↔ | Non è necessario alcun aggiustamento della dose. |
| AUC ↑ 1% | ||
| Cmax ↓ 3% | ||
| Cτ ↓ 8% | ||
| Tenofovir ↔ | ||
| Tenofovir disoproxil / Rilpivirina1,2 | Rilpivirina | |
| AUC ↔ | ||
| Cmin ↔ | ||
| Cmax ↔ | ||
| Tenofovir | ||
| AUC ↑ 23% | ||
| Cmin ↑ 24% | ||
| Cmax ↑ 19% | ||
| Tenofovir alafenamide / Dolutegravir | Dolutegravir ↔ (Non studiata) | Non è necessario alcun aggiustamento della dose. |
| Tenofovir alafenamide / Rilpivirina¹ | Rilpivirina ↔ | |
| Lamivudina / Dolutegravir | Dolutegravir ↔ | Non è necessario alcun aggiustamento della dose. |
| Lamivudina / Rilpivirina | Rilpivirina ↔ (Non studiata) | |
| Entecavir / Dolutegravir | Dolutegravir ↔ (Non studiata) | Non è necessario alcun aggiustamento della dose. |
| Entecavir / Rilpivirina | Rilpivirina ↔ (Non studiata) | |
| Boceprevir / Dolutegravir¹ | Dolutegravir ↔ | Non è necessario alcun aggiustamento della dose. |
| AUC ↑ 7% | ||
| Cmax ↑ 5% | ||
| Cτ ↑ 8% | ||
| Boceprevir ↔ (controlli storici). | ||
| Boceprevir / Rilpivirina | Rilpivirina ↑ | |
| (Non studiata, inibizione degli enzimi CYP3A). | ||
| Daclatasvir / Dolutegravir¹ | Dolutegravir ↔ | Non è necessario alcun aggiustamento della dose. |
| AUC ↑ 33% | ||
| Cmax ↑ 29% | ||
| Cτ ↑ 45% | ||
| Daclatasvir / Rilpivirina | Daclatasvir ↔ | |
| Rilpivirina ↔ | ||
| Simeprevir / Dolutegravir | Dolutegravir ↔ | Non è necessario alcun aggiustamento della dose. |
| Simeprevir / Rilpivirina | Rilpivirina ↔ | |
| AUC ↔ | ||
| Cmin ↑ 25% | ||
| Cmax ↔ | ||
| Simeprevir ↔ | ||
| AUC ↔ | ||
| Cmin ↔ | ||
| Cmax ↑ 10% | ||
| Sofosbuvir / Dolutegravir¹ | Dolutegravir ↔ (Non studiata) | Non è necessario alcun aggiustamento della dose. |
| Sofosbuvir / Rilpivirina | Rilpivirina ↔ | |
| AUC ↔ | ||
| Cmin ↔ | ||
| Cmax ↔ | ||
| Sofosbuvir ↔ | ||
| AUC ↔ | ||
| Cmax ↑ 21% | ||
| Metabolita di sofosbuvir | ||
| GS-331007 ↔ | ||
| AUC ↔ | ||
| Cmax ↔ | ||
| Ledipasvir/Sofosbuvir / Dolutegravir¹ | Dolutegravir ↔ (Non studiata) | Non è necessario alcun aggiustamento della dose. |
| Ledipasvir/Sofosbuvir / Rilpivirina | Rilpivirina ↔ | |
| AUC ↓ 5% | ||
| Cmin ↓ 7% | ||
| Cmax ↓ 3% | ||
| Ledipasvir ↔ | ||
| AUC ↑ 2% | ||
| Cmin ↑ 2% | ||
| Cmax ↑ 1% | ||
| Sofosbuvir ↔ | ||
| AUC ↑ 5% | ||
| Cmax ↓ 4% | ||
| Metabolita di sofosbuvir | ||
| GS-331007 ↔ | ||
| AUC ↑ 8% | ||
| Cmin ↑ 10% | ||
| Cmax ↑ 8% | ||
| Sofosbuvir / Velpatasvir / Dolutegravir¹ | Dolutegravir ↔ (Non studiata) | Non è necessario alcun aggiustamento della dose. |
| Sofosbuvir / Velpatasvir / Rilpivirina | Rilpivirina ↔ | |
| AUC ↔ | ||
| Cmin ↔ | ||
| Cmax ↔ | ||
| Sofosbuvir ↔ | ||
| AUC ↔ | ||
| Cmax ↔ | ||
| Metabolita di sofosbuvir | ||
| GS-331007 ↔ | ||
| AUC ↔ | ||
| Cmin ↔ | ||
| Cmax ↔ | ||
| Velpatasvir ↔ | ||
| AUC ↔ | ||
| Cmin ↔ | ||
| Cmax ↔ | ||
| Ribavirina / Dolutegravir | Dolutegravir ↔ (Non studiata) | Non è necessario alcun aggiustamento della dose. |
| Ribavirina / Rilpivirina | Rilpivirina ↔ (Non studiata) | |
| Altri principi attivi | ||
| Antiaritmici | ||
| Dofetilide/ Dolutegravir | Dofetilide ↑ | La co-somministrazione di dolutegravir e dofetilide è controindicata a causa di potenziale tossicità che mette a rischio la vita, causata dall’alta concentrazione di dofetilide (vedere paragrafo 4.3). |
| Non studiata. Potenziale aumento mediante l’inibizione del trasportatore OCT2. | ||
| Digossina / Dolutegravir | Dolutegravir ↔ (Non studiata) | Non è necessario alcun aggiustamento della dose. |
| Digossina / Rilpivirina¹ | Rilpivirina ↔ | |
| Digossina | ||
| AUC ↔ | ||
| Cmin NA | ||
| Cmax ↔ | ||
| Anticonvulsivanti | ||
| Carbamazepina / Dolutegravir¹ | Dolutegravir ↓ | Gli induttori metabolici possono ridurre significativamente le concentrazioni plasmatiche di dolutegravir/rilpivirina, con conseguente perdita dell'effetto terapeutico. La co-somministrazione di Juluca con questi induttori metabolici è controindicata (vedere paragrafo 4.3). |
| AUC ↓ 49% | ||
| Cmax ↓ 33% | ||
| Cτ ↓ 73% | ||
| Carbamazepina / Rilpivirina | Rilpivirina↓ | |
| Non studiata. Sono attese diminuzioni significative delle concentrazioni plasmatiche di rilpivirina (induzione degli enzimi CYP3A). | ||
| Oxcarbazepina Fenitoina Fenobarbital / Dolutegravir | Dolutegravir↓ | Gli induttori metabolici possono ridurre significativamente le concentrazioni plasmatiche di dolutegravir/rilpivirina, con conseguente perdita dell'effetto terapeutico. La co-somministrazione di Juluca con questi induttori metabolici è controindicata (vedere paragrafo 4.3). |
| Non studiata. Diminuzione attesa a causa dell’induzione degli enzimi UGT1A1 e CYP3A, è attesa una riduzione simile nell’esposizione come osservata con carbamazepina. | ||
| Oxcarbazepina Fenitoina Fenobarbital / Rilpivirina | Rilpivirina ↓ | |
| Non studiata. Sono attese diminuzioni significative delle concentrazioni plasmatiche di rilpivirina (induzione degli enzimi CYP3A). | ||
| Antimicotici azolici | ||
| Chetoconazolo / Dolutegravir | Dolutegravir ↔ (Non studiata) | Non è necessario alcun aggiustamento della dose. |
| Chetoconazolo / Rilpivirina1,2 | Rilpivirina | |
| AUC ↑ 49% | ||
| Cmin ↑ 76% | ||
| Cmax ↑ 30% | ||
| (inibizione degli enzimi CYP3A) | ||
| Chetoconazolo | ||
| AUC ↓ 24% | ||
| Cmin ↓ 66% | ||
| Cmax ↔ | ||
| (induzione di CYP3A a causa dell’alta dose di rilpivirina nello studio). | ||
| Fluconazolo Itraconazolo Isavuconazolo Posaconazolo Voriconazolo / Dolutegravir | Dolutegravir ↔ (Non studiata) | Non è necessario alcun aggiustamento della dose. |
| Fluconazolo Itraconazolo Isavuconazolo Posaconazolo Voriconazolo / Rilpivirina | Rilpivirina ↑ | |
| Non studiata. Può causare un aumento delle concentrazioni plasmatiche di rilpivirina (inibizione degli enzimi CYP3A). | ||
| Prodotti erboristici | ||
| Erba di S. Giovanni / Dolutegravir | Dolutegravir ↓ | La co-somministrazione può causare diminuzioni significative delle concentrazioni plasmatiche di rilpivirina. Questo può risultare in una perdita di effetto terapeutico di Juluca. La co-somministrazione di Juluca con Erba di S. Giovanni è controindicata (vedere paragrafo 4.3). |
| Non studiata. Diminuzione attesa a causa dell’induzione degli enzimi UGT1A1 e CYP3A, è attesa una riduzione simile nell’esposizione come osservata con carbamazepina). | ||
| Erba di S. Giovanni / Rilpivirina | Rilpivirina ↓ | |
| Non studiata. Sono attese diminuzioni significative delle concentrazioni plasmatiche di rilpivirina (induzione degli enzimi CYP3A). | ||
| Inibitori della pompa protonica | ||
| Omeprazolo Lansoprazolo Rabeprazolo Pantoprazolo Esomeprazolo / Dolutegravir | Dolutegravir ↔ (Non studiata) | La co-somministrazione può diminuire significativamente le concentrazioni plasmatiche di rilpivirina. Questo può risultare in una perdita di effetto terapeutico di Juluca. La co- somministrazione di Juluca con inibitori della pompa protonica è controindicata (vedere paragrafo 4.3). |
| Omeprazolo / Rilpivirina1,2 | Rilpivirina | |
| AUC ↓ 40% | ||
| Cmin ↓ 33% | ||
| Cmax ↓ 40% (ridotto assorbimento dovuto ad aumento del pH gastrico) | ||
| Omeprazolo | ||
| AUC ↓ 14% | ||
| Cmin NA | ||
| Cmax ↓ 14% | ||
| Lansoprazolo Rabeprazolo Pantoprazolo Esomeprazolo / Rilpivirina | Rilpivirina ↓ | |
| Non studiata. Sono attese diminuzioni significative delle concentrazioni plasmatiche di rilpivirina (ridotto assorbimento dovuto ad aumento del pH gastrico). | ||
| Antagonisti del recettore H2 | ||
| Famotidina Cimetidina Nizatidina Ranitidina / Dolutegravir | Dolutegravir ↔ (Non studiata) | La combinazione di Juluca e gli antagonisti del recettore H2 deve essere usata con particolare cautela. Devono essere utilizzati solo gli antagonisti dei recettori H2 che possono essere dosati una volta al giorno. Gli antagonisti del recettore H2 devono essere presi ben separati nel tempo dall’assunzione di Juluca (minimo 4 ore dopo o 12 ore prima). |
| Famotidina / Rilpivirina1,2 40 mg singola dose presa 12 ore prima di rilpivirina | Rilpivirina | |
| AUC ↓ 9% | ||
| Cmin NA | ||
| Cmax ↔ | ||
| Famotidina / Rilpivirina1,2 40 mg singola dose presa 2 ore prima di rilpivirina | Rilpivirina | |
| AUC ↓ 76% | ||
| Cmin NA | ||
| Cmax ↓ 85% (ridotto assorbimento dovuto ad aumento del pH gastrico). | ||
| Famotidina / Rilpivirina1,2 40 mg singola dose presa 4 ore dopo di rilpivirina | Rilpivirina | |
| AUC ↑ 13% | ||
| Cmin NA | ||
| Cmax ↑ 21% | ||
| Cimetidina Nizatidina Ranitidina / Rilpivirina | Rilpivirina ↓ | |
| Non studiata. Sono attese diminuzioni significative delle concentrazioni plasmatiche di rilpivirina (ridotto assorbimento dovuto ad aumento del pH gastrico). | ||
| Antiacidi ed integratori | ||
| Antiacidi (ad es., idrossido di alluminio magnesio, e/o carbonato di calcio) / Dolutegravir¹ | Dolutegravir ↓ | La combinazione di Juluca e antiacidi deve essere usata con particolare cautela. Antiacidi devono essere presi ben separati nel tempo dall’assunzione di Juluca (minimo 6 ore prima o 4 ore dopo). |
| AUC ↓ 74% | ||
| Cmax ↓ 72% | ||
| C24 ↓ 74% (complesso che si lega agli ioni polivalenti). | ||
| Antiacidi (ad es., idrossido di alluminio magnesio, e/o carbonato di calcio) / Rilpivirina | Rilpivirina ↓ | |
| Non studiata. Sono attese diminuzioni significative delle concentrazioni plasmatiche di rilpivirina (ridotto assorbimento dovuto ad aumento del pH gastrico). | ||
| Integratori di calcio / Dolutegravir¹ | Dolutegravir ↓ | La combinazione di Juluca e integratori deve essere usata con particolare cautela. Integratori di calcio, integratori di ferro o multivitaminici devono essere presi contemporaneamente a Juluca con un pasto. Se integratori di calcio, integratori di ferro o multivitaminici non possono essere presi contemporaneamente a Juluca, questi integratori devono essere presi ben separati nel tempo dall’assunzione di Juluca (minimo 6 ore prima o 4 ore dopo. |
| AUC ↓ 39% | ||
| Cmax ↓ 37% | ||
| C24 ↓ 39% (complesso che si lega agli ioni polivalenti). | ||
| Integratori di ferro / Dolutegravir¹ | Dolutegravir ↓ | |
| AUC ↓ 54% | ||
| Cmax ↓ 57% | ||
| C24 ↓ 56% (complesso che si lega agli ioni polivalenti). | ||
| Multivitaminici / Dolutegravir¹ | Dolutegravir ↓ | |
| AUC ↓ 33% | ||
| Cmax ↓ 35% | ||
| C24 ↓ 32% (complesso che si lega agli ioni polivalenti). | ||
| Corticosteroidi | ||
| Prednisone/ Dolutegravir¹ | Dolutegravir ↔ | Non è necessario alcun aggiustamento della dose. |
| AUC ↑ 11% | ||
| Cmax ↑ 6% | ||
| Cτ ↑ 17% | ||
| Prednisone/ Rilpivirina | Rilpivirina ↔ (Non studiata) | |
| Desametasone / Dolutegravir | Dolutegravir ↔ (Non studiata) | La co-somministrazione può causare diminuzioni significative delle concentrazioni plasmatiche di rilpivirina. Questo può risultare in una perdita di effetto terapeutico di Juluca. La co-somministrazione di Juluca con desametasone sistemico (eccetto come dose singola) è controindicata, vedere paragrafo 4.3. Devono essere considerate alternative terapeutiche, in particolare per un uso a lungo termine. |
| Desametasone / Rilpivirina (sistemico, eccetto l’uso come dose singola) | Rilpivirina ↓ | |
| Non studiata. Si attendono riduzioni dose dipendente delle concentrazioni plasmatiche di rilpivirina (induzione degli enzimi CYP3A). | ||
| Antidiabetici | ||
| Metformina / Dolutegravir¹ | Metformina ↑ | Si deve considerare un aggiustamento della dose di metformina quando si inizia o si interrompe la co- somministrazione di Juluca e metformina per mantenere il controllo della glicemia. Nei pazienti con compromissione renale moderata si deve considerare un aggiustamento della dose di metformina quando co- somministrata con dolutegravir a causa dell’aumentato rischio di acidosi lattica nei pazienti con compromissione renale moderata dovuta all’aumentata concentrazione di metformina (vedere paragrafo 4.4). |
| AUC ↑ 79% | ||
| Cmin NA | ||
| Cmax ↑ 66% | ||
| Metformina / Rilpivirina¹ | Metformina | |
| AUC ↔ | ||
| Cmin NA | ||
| Cmax ↔ | ||
| Antimicobatterici | ||
| Rifampicina / Dolutegravir¹ | Dolutegravir ↓ | La co-somministrazione può causare diminuzioni significative delle concentrazioni plasmatiche di rilpivirina. Questo può risultare in una perdita di effetto terapeutico di Juluca. La co-somministrazione di Juluca con rifampicina è controindicata (vedere paragrafo 4.3). |
| AUC ↓ 54% | ||
| Cmax ↓ 43% | ||
| Cτ ↓72% (induzione degli enzimi UGT1A1 e CYP3A). | ||
| Rifampicina / Rilpivirina1,2 | Rilpivirina | |
| AUC ↓ 80% | ||
| Cmin ↓ 89% | ||
| Cmax ↓ 69% (induzione degli enzimi CYP3A). | ||
| Rifampicina | ||
| AUC ↔ | ||
| Cmin NA | ||
| Cmax ↔ | ||
| 25-desacetil-rifampicina | ||
| AUC ↓ 9% | ||
| Cmin NA | ||
| Cmax ↔ | ||
| Rifabutina / Dolutegravir¹ | Dolutegravir ↔ | È probabile che la co- somministrazione causi diminuzioni significative delle concentrazioni plasmatiche di rilpivirina (induzione degli enzimi CYP3A). Quando Juluca viene co-somministrato con rifabutina, un'ulteriore compressa da 25 mg di rilpivirina al giorno deve essere assunta contemporaneamente a Juluca, per la durata della co- somministrazione di rifabutina (una formulazione separata di rilpivirina è disponibile per questo aggiustamento della dose vedere paragrafo 4.2). |
| AUC ↓ 5% | ||
| Cmax ↑ 16% | ||
| Cτ ↓ 30% | ||
| (induzione degli enzimi UGT1A1 e CYP3A). | ||
| Rifabutina / Rilpivirina¹ 300 mg una volta al giorno² | Rifabutina | |
| AUC ↔ | ||
| Cmin ↔ | ||
| Cmax ↔ | ||
| 25-O-desacetil-rifabutina | ||
| AUC ↔ | ||
| Cmin ↔ | ||
| Cmax ↔ | ||
| 300 mg una volta al giorno (+ 25 mg di rilpivirina una volta al giorno) | Rilpivirina | |
| AUC ↓ 42% | ||
| Cmin ↓ 48% | ||
| Cmax ↓ 31% | ||
| 300 mg una volta al giorno (+ 50 mg di rilpivirina una volta al giorno) | Rilpivirina | |
| AUC ↑ 16%* | ||
| Cmin ↔* | ||
| Cmax ↑ 43%* | ||
| * rispetto a 25 mg di rilpivirina da sola una volta al giorno (induzione degli enzimi CYP3A). | ||
| Rifapentina / Dolutegravir | Dolutegravir ↓ | La co-somministrazione può causare diminuzioni significative delle concentrazioni plasmatiche di rilpivirina. Questo può risultare in una perdita di effetto terapeutico di Juluca (induzione degli enzimi CYP3A). La co-somministrazione di Juluca con rifapentina è controindicata (vedere paragrafo 4.3). |
| (Non studiata) | ||
| Rifapentina / Rilpivirina | Rilpivirina ↓ | |
| Non studiata. Si prevedono riduzioni significative delle concentrazioni plasmatiche di rilpivirina. | ||
| Antimalarici | ||
| Artemetere / Lumefantrina / Dolutegravir | Dolutegravir ↔ (Non studiata) | La combinazione di Juluca e artemetere/lumefantrina deve essere usata con cautela. |
| Artemetere / Lumefantrina / Rilpivirina | Rilpivirina ↓ | |
| Non studiata. Si prevede riduzione dell’esposizione a rilpivirina (induzione degli enzimi CYP3A) | ||
| Atovaquone / Proguanile / Dolutegravir | Dolutegravir ↔ | Non è necessario alcun aggiustamento della dose. |
| (Non studiata) | ||
| Atovaquone / Proguanile / Rilpivirina | Rilpivirina ↔ | |
| (Non studiata). | ||
| Antibiotici macrolidi | ||
| Claritromicina Eritromicina / Dolutegravir | Dolutegravir ↔ | Se possibile, devono essere considerate alternative terapeutiche come azitromicina. |
| (Non studiata) | ||
| Claritromicina Eritromicina / Rilpivirina | Rilpivirina↑ | |
| Non studiata. Si prevede aumento dell’esposizione a rilpivirina (inibizione degli enzimi CYP3A) | ||
| Contraccettivi orali | ||
| Etinil estradiolo (EE)¹ e Norelgestromina (NGMN)¹ / Dolutegravir | Dolutegravir ↔ | Dolutegravir o rilpivirina non hanno modificato le concentrazioni plasmatiche di etinilestradiolo e norelgestromina (dolutegravir) o noretindrone (rilpivirina) in misura clinicamente rilevante. Non è necessario alcun aggiustamento della dose dei contraccettivi orali quando co-somministrati con Juluca. |
| EE ↔ | ||
| AUC ↑ 3% | ||
| Cmax ↓ 1% | ||
| NGMN ↔ | ||
| AUC ↓ 2% | ||
| Cmax ↓ 11% | ||
| Etinil estradiolo (EE)¹ e Norelgestromina ¹ / Rilpivirina | ||
| Rilpivirina ↔* | ||
| EE ↔ | ||
| AUC ↔ | ||
| Cmin ↔ | ||
| Cmax ↑ 17% | ||
| Noretindrone ↔ | ||
| AUC ↔ | ||
| Cmin ↔ | ||
| Cmax ↔ | ||
| *sulla base die controlli storici. | ||
| Analgesici | ||
| Metadone / Dolutegravir¹ | Dolutegravir ↔ | Non è richiesto alcun aggiustamento della dose, quando si inizia la co- somministrazione di metadone con Juluca. Tuttavia, si raccomanda di effettuare un monitoraggio clinico, poiché in alcuni pazienti può essere necessario aggiustare la terapia di mantenimento con metadone. |
| Metadone ↔ | ||
| AUC ↓ 2% | ||
| Cmax ↔ 0% | ||
| Cτ ↓ 1% | ||
| Metadone / Rilpivirina¹ | Rilpivirina: | |
| AUC: ↔* | ||
| Cmin: ↔* | ||
| Cmax: ↔* | ||
| R(-) metadone: | ||
| AUC: ↓ 16% | ||
| Cmin: ↓ 22% | ||
| Cmax: ↓ 14% | ||
| *sulla base dei controlli storici. | ||
| Paracetamolo / Dolutegravir | Dolutegravir ↔ | Non è necessario alcun aggiustamento della dose. |
| (Non studiata) | ||
| Paracetamolo / Rilpivirina1,2 | Rilpivirina | |
| AUC ↔ | ||
| Cmin ↑ 26% | ||
| Cmax ↔ | ||
| Paracetamolo | ||
| AUC ↔ | ||
| Cmin NA | ||
| Cmax ↔ | ||
| Anticoagulanti | ||
| Dabigatran etexilato / Dolutegravir | Dolutegravir ↔ | La combinazione di Juluca e dabigatran etexilato deve essere utilizzata con cautela. |
| (Non studiata) | ||
| Dabigatran etexilato / Rilpivirina | Rilpivirina ↔ | |
| Non studiata. | ||
| Dabigatran etexilato ↑ | ||
| Non si può escludere un rischio di aumento delle concentrazioni plasmatiche di dabigatran (inibizione di P-gp intestinale). | ||
| Inibitori della HMG CO-A reduttasi | ||
| Atorvastatina / Dolutegravir | Dolutegravir ↔ (Non studiata) | Non è necessario alcun aggiustamento della dose. |
| Atorvastatina / Rilpivirina1,2 | Rilpivirina | |
| AUC ↔ | ||
| Cmin ↔ | ||
| Cmax ↓ 9% | ||
| Atorvastatina | ||
| AUC ↔ | ||
| Cmin ↓ 15% | ||
| Cmax ↑ 35% | ||
| Inibitori della fosfodiesterasi di tipo 5 (PDE-5) | ||
| Sildenafil / Dolutegravir | Dolutegravir ↔ | Non è necessario alcun aggiustamento della dose. |
| Sildenafil / Rilpivirina1,2 | Rilpivirina | |
| AUC ↔ | ||
| Cmin ↔ | ||
| Cmax ↔ | ||
| Sildenafil | ||
| AUC ↔ | ||
| Cmin NA | ||
| Cmax ↔ | ||
| Vardenafil Tadalafil / Dolutegravir | Dolutegravir ↔ (Non studiata) | Non è necessario alcun aggiustamento della dose. |
| Vardenafil Tadalafil / Rilpivirina | Rilpivirina ↔ (Non studiata) | |
Effetti indesiderati
Riassunto del profilo di sicurezza I dati clinici di sicurezza con Juluca sono limitati. Le reazioni avverse riportate più frequentemente considerate possibilmente o probabilmente correlate alla somministrazione combinata di dolutegravir più rilpivirina in 513 soggetti con infezione da HIV-1 negli studi clinici di Fase III (vedere paragrafo 5.1), sono stati diarrea (2%) e cefalea (2%). La reazione avversa più grave, possibilmente correlata al trattamento con dolutegravir (dai dati aggregati degli studi clinici dalla Fase IIb alla Fase III) osservata in un singolo paziente, è stata una reazione di ipersensibilità che comprendeva eruzione cutanea ed effetti epatici gravi (vedere paragrafo 4.4). Tabella delle reazioni avverse Le reazioni avverse considerate almeno possibilmente correlate al trattamento con i componenti di Juluca dagli studi clinici e dall’esperienza post-marketing sono elencate nella Tabella 2 in base alla classificazione per sistemi e organi e per frequenza. Le frequenze sono definite come molto comune (≥ 1/10), comune (da ≥ 1/100 a < 1/10), non comune (da ≥1/1000 a <1/100), raro (da ≥1/10.000 a <1/1000), molto raro (<1/10.000), non nota (non può essere stimata dai dati disponibili). Tabella 2: Tabella delle reazioni avverse a Juluca sulla base dello studio e dall’esperienza post marketing con Juluca e i suoi singoli componenti.
| Classificazione per sistemi e organi (System Organ Class SOC) | Categoria di frequenza * | Reazioni avverse al farmaco |
| Patologie del sistema emolinfopoietico | comune | diminuzione della conta leucocitaria, diminuzione dell’emoglobina, diminuzione della conta piastrinica |
| Disturbi del sistema immunitario | non comune | ipersensibilità (vedere paragrafo 4.4) |
| non nota | sindrome da immunoricostituzione | |
| Disturbi del metabolismo e della nutrizione | molto comune | aumento del colesterolo totale (a digiuno), aumento del colesterolo LDL (a digiuno) |
| comune | diminuzione dell’appetito, aumento dei trigliceridi (a digiuno) | |
| Disturbi psichiatrici | molto comune | insonnia |
| comune | sogni anormali, depressione, disturbi del sonno, umore depresso, ansia | |
| non comune | ideazione suicidaria o tentativo di suicidio (in particolare nei pazienti con storia clinica pre-esistente di depressione o malattie psichiatriche) | |
| Patologie del sistema nervoso | molto comune | Cefalea, capogiri |
| comune | sonnolenza | |
| Patologie gastrointestinali | molto comune | Nausea, aumento amilasi pancreatica, diarrea |
| comune | dolore addominale, vomito, flatulenza, aumento della lipasi, disturbo addominale, dolore addominale superiore, secchezza della bocca | |
| Patologie epatobiliari | molto comune | aumento delle transaminasi (aumenti di alanina aminotransferasi - ALT e/o aspartato aminotransferasi - AST) |
| comune | aumento della bilirubina | |
| non comune | epatite | |
| raro | insufficienza epatica acuta** | |
| Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo | comune | eruzione cutanea, prurito |
| Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo | non comune | Artralgia, mialgia |
| Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione | comune | affaticamento |
| Esami diagnostici | comune | aumenti di creatina fosfochinasi (CPK) |
| *Le frequenze vengono assegnate in base alle frequenze massime osservate negli studi aggregati SWORD o negli studi con i singoli componenti. | ||
| ** Questa reazione avversa è stata identificata attraverso la sorveglianza post-marketing di dolutegravir in combinazione con altri ARV. La categoria di frequenza ‘raro’ è stata stimata sulla base di rapporti post-marketing. | ||
Gravidanza e allattamento
Donne in età fertile Le donne in età fertile devono sottoporsi ad un test di gravidanza prima di iniziare il trattamento con Juluca. Le donne in età fertile che assumono Juluca devono usare misure contraccettive efficaci per tutta la durata del trattamento con questo medicinale. Gravidanza Vi sono dati limitati sull'uso di rilpivirina nelle donne in gravidanza. I dati preliminari di uno studio di sorveglianza hanno suggerito un aumento dell’incidenza di difetti del tubo neurale (0,9%) nei neonati di madri esposte a dolutegravir al momento del concepimento rispetto alle madri esposte a terapie antiretrovirali non a base di dolutegravir (0,1%). L’incidenza di difetti del tubo neurale nella popolazione generale varia da 0,5-1 caso ogni 1000 nati vivi (0,05-0,1%). Poiché i difetti del tubo neurale si verificano entro le prime 4 settimane di sviluppo fetale (momento in cui i tubi neurali sono chiusi), questo rischio potenziale riguarda le donne esposte a dolutegravir al momento del concepimento e all’inizio della gravidanza. A causa del potenziale rischio di difetti del tubo neurale, dolutegravir non deve essere usato durante il primo trimestre, eccetto nei casi in cui non esistono alternative.Oltre 1000 esiti di esposizione a dolutegravir nel secondo e terzo trimestre in donne in gravidanza non mostrano evidenza di aumento del rischio di malformazioni e difetti a livello fetale/neonatale. Tuttavia, poiché il meccanismo attraverso il quale dolutegravir può interferire nella gravidanza umana non è noto, la sicurezza d’uso durante il secondo e terzo trimestre non può essere confermata. In studi di tossicologia riproduttiva animale con dolutegravir, non sono stati rilevati risultati negativi per lo sviluppo, compresi i difetti del tubo neurale (vedere paragrafo 5.3). È stato dimostrato che negli animali dolutegravir attraversa la placenta. Gli studi sugli animali con rilpivirina non indicano effetti dannosi diretti o indiretti per quanto riguarda la tossicità riproduttiva (vedere paragrafo 5.3). Durante la gravidanza sono state osservate esposizioni più basse di dolutegravir e rilpivirina (vedere paragrafi 4.2, 4.4, 5.1, 5.2). L’uso di Juluca durante la gravidanza non è raccomandato. Allattamento Non è noto se dolutegravir o rilpivirina vengano escreti nel latte materno. I dati di tossicologia disponibili negli animali hanno mostrato l’escrezione di dolutegravir e rilpivirina nel latte. Nei ratti in allattamento che avevano ricevuto una singola dose orale di dolutegravir 50 mg/kg al 10°giorno dopo il parto, dolutegravir è stato rilevato nel latte in concentrazioni generalmente più alte di quelle nel sangue. Si raccomanda che le donne con infezione da HIV non allattino al seno i loro bambini in nessuna circostanza al fine di evitare la trasmissione dell’HIV. Fertilità Non vi sono dati sugli effetti di dolutegravir o di rilpivirina sulla fertilità umana femminile o maschile. Gli studi sull’animale non indicano alcun effetto rilevante sulla fertilità maschile o femminile (vedere paragrafo 5.3).
Conservazione
Conservare nella confezione originale per proteggere il medicinale dall’umidità. Tenere il flacone ben chiuso. Non rimuovere l’essiccante. Questo medicinale non richiede alcuna speciale condizione di temperatura di conservazione.