| ATC: L01XE06 | Descrizione tipo ricetta: RNRL - LIMITATIVA NON RIPETIB. |
Presenza Glutine:
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| Classe 1: H | Forma farmaceutica: COMPRESSE RIVESTITE |
Presenza Lattosio:
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Dasatinib Sandoz è indicato per il trattamento di pazienti adulti con: • leucemia linfoblastica acuta (LLA) Ph+ con resistenza o intolleranza ad una precedente terapia.
Scheda tecnica (RCP) Eccipienti:
Sostanze attive che possono aumentare le concentrazioni plasmatiche di dasatinib Gli studi in vitro indicano che dasatinib è un substrato del CYP3A4. L'uso concomitante di dasatinib e medicinali o sostanze che inibiscono fortemente il CYP3A4 (per esempio: ketoconazolo, itraconazolo, eritromicina, claritromicina, ritonavir, telitromicina, succo di pompelmo) può aumentare l'esposizione a dasatinib. Pertanto, in pazienti che assumono dasatinib non è raccomandata la somministrazione sistemica di un potente inibitore del CYP3A4. A concentrazioni clinicamente rilevanti, sulla base di sperimentazioni in vitro, il legame alle proteine plasmatiche di dasatinib è approssimativamente del 96%. Non sono stati effettuati studi per valutare l'interazione del dasatinib con gli altri medicinali che si legano alle proteine. La capacità di sostituzione e la sua rilevanza clinica non sono note. Sostanze attive che possono ridurre le concentrazioni plasmatiche di dasatinib Quando dasatinib è stato somministrato dopo 8 somministrazioni giornaliere serali con 600 mg di rifampicina, un potente induttore del CYP3A4, l'AUC del dasatinib è stata ridotta dell'82%. Altri medicinali induttori dell'attività del CYP3A4 (per esempio: desametasone, fenitoina, carbamazepina, fenobarbital o preparazioni a base di piante medicinali contenenti Hypericum perforatum, anche nota come Erba di San Giovanni) possono anche aumentare il metabolismo e ridurre le concentrazioni plasmatiche di dasatinib. Pertanto, l'uso concomitante di potenti induttori del CYP3A4 con dasatinib non è raccomandato. In pazienti nei quali sia indicato un trattamento con rifampicina o altri induttori del CYP3A4, devono essere usati medicinali alternativi con minore potenziale di induzione enzimatica. Istamina-2 (H2) antagonisti ed inibitori della pompa protonica La soppressione a lungo termine della secrezione gastrica acida da parte degli H2 antagonisti o degli inibitori della pompa protonica (per esempio: famotidina e omeprazolo) verosimilmente riduce l'esposizione al dasatinib. In uno studio clinico a dose singola in volontari sani, la somministrazione di famotidina 10 ore prima di una singola dose di dasatinib ha ridotto del 61% l'esposizione a dasatinib. In uno studio su 14 soggetti sani, la somministrazione di una dose singola di 100 mg di dasatinib 22 ore dopo l'assunzione per 4 giorni di una dose da 40 mg di omeprazolo ha ridotto, allo steady state, l'AUC del dasatinib del 43% e la Cmax del dasatinib del 42%. Nei pazienti in terapia con dasatinib si deve prendere in considerazione l'uso di antiacidi al posto degli H2 antagonisti o degli inibitori della pompa protonica (vedere paragrafo 4.4). Antiacidi Dati non-clinici dimostrano che la solubilità di dasatinib dipende dal pH. In soggetti sani, l'uso concomitante di antiacidi contenenti alluminio idrossido/magnesio idrossido con dasatinib ha ridotto l'AUC di una dose singola di dasatinib del 55% e la Cmax del 58%. Tuttavia, quando gli antiacidi sono stati somministrati 2 ore prima di una singola dose di dasatinib non sono state osservate modifiche rilevanti nella concentrazione o nell'esposizione di dasatinib. Perciò gli antiacidi possono essere somministrati fino a 2 ore prima o 2 ore dopo dasatinib (vedere paragrafo 4.4). Sostanze attive la cui concentrazione plasmatica può essere alterata da dasatinib L'uso concomitante di dasatinib e di un substrato del CYP3A4 può aumentare l'esposizione al substrato stesso. In uno studio su soggetti sani, una dose singola di 100 mg di dasatinib ha aumentato l'AUC e la Cmax di esposizione alla simvastatina, un noto substrato del CYP3A4, rispettivamente del 20 e del 37%. Non può essere escluso che l'effetto sia maggiore a seguito di dosi multiple di dasatinib. Pertanto, i substrati del CYP3A4 noti per avere un ristretto indice terapeutico (per esempio: astemizolo, terfenadina, cisapride, pimozide, chinidina, bepridil o alcaloidi della segale cornuta [ergotamina, diidroergotamina]) devono essere somministrati con cautela in pazienti che assumono dasatinib (vedere paragrafo 4.4). I dati in vitro indicano un rischio potenziale di interazione con i substrati del CYP2C8, come i glitazoni.
Scheda tecnica (RCP) Composizione:
Dasatinib Sandoz 20 mg compresse rivestite con film Ogni compressa rivestita con film contiene 20 mg di dasatinib Eccipiente con effetti noti Ogni compressa rivestita con film contiene 28 mg di lattosio monoidrato. Ogni compressa rivestita con film contiene 1 mg di sodio. Dasatinib Sandoz 50 mg compresse rivestite con film Ogni compressa rivestita con film contiene 50 mg di dasatinib Eccipiente con effetti noti Ogni compressa rivestita con film contiene 69 mg di lattosio monoidrato. Ogni compressa rivestita con film contiene 2 mg di sodio. Dasatinib Sandoz 70 mg compresse rivestite con film Ogni compressa rivestita con film contiene 70 mg di dasatinib Eccipiente con effetti noti Ogni compressa rivestita con film contiene 97 mg di lattosio monoidrato. Ogni compressa rivestita con film contiene 3 mg di sodio. Dasatinib Sandoz 80 mg compresse rivestite con film Ogni compressa rivestita con film contiene 80 mg di dasatinib Eccipiente con effetti noti Ogni compressa rivestita con film contiene 110 mg di lattosio monoidrato. Ogni compressa rivestita con film contiene 4 mg di sodio. Dasatinib Sandoz 100 mg compresse rivestite con film Ogni compressa rivestita con film contiene 100 mg di dasatinib Eccipiente con effetti noti Ogni compressa rivestita con film contiene 138 mg di lattosio monoidrato. Ogni compressa rivestita con film contiene 5 mg di sodio. Dasatinib Sandoz 140 mg compresse rivestite con film Ogni compressa rivestita con film contiene 140 mg di dasatinib Eccipiente con effetti noti Ogni compressa rivestita con film contiene 193 mg di lattosio monoidrato. Ogni compressa rivestita con film contiene 6 mg di sodio. Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.
Controindicazioni
Ipersensibilità al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1.
Posologia
La terapia deve essere iniziata da un medico esperto nella diagnosi e nel trattamento di pazienti con leucemia. Posologia La dose iniziale raccomandata per la LLA Ph+ in fase accelerata o in fase blasticalinfoide (fase avanzata) è di 140 mg una volta al giorno (vedere paragrafo 4.4). Durata del trattamento Negli studi clinici, il trattamento con dasatinib è stato continuato fino alla progressione della malattia o fino a quando non è stato più tollerato dal paziente. L'effetto dell'interruzione del trattamento sull'andamento a lungo termine della malattia dopo il raggiungimento di una risposta citogenetica o molecolare [incluse una risposta citogenetica completa (CCyR), una risposta molecolare maggiore (MMR) e MR4.5] non è stato studiato. Per ottenere la dose raccomandata, Dasatinib Sandoz è disponibile in compresse rivestite con film da 20 mg, 50 mg, 70 mg, 80 mg, 100 mg e 140 mg. Si raccomanda l'incremento o la riduzione della dose sulla base della risposta e della tollerabilità del paziente. Aumento della dose Negli studi clinici in pazienti affetti da LLA Ph+, l'aumento della dose a 180 mg una volta al giorno (LLA Ph+ in fase avanzata è stato permesso in caso di mancato ottenimento di una risposta ematologica o citogenetica alla dose iniziale raccomandata. Adeguamento della dose in caso di reazioni avverse Mielosoppressione Negli studi clinici, la mielosoppressione è stata gestita con la sospensione, con la riduzione della dose o con l'interruzione della terapia. Sono state effettuate trasfusioni di piastrine ed emazie quando appropriato. Il fattore di crescita ematopoietico è stato utilizzato in pazienti con mielosoppressione resistente. Le linee guida per le modifiche della dose sono riassunte nella Tabella 1. Tabella 1: Adeguamento della dose per neutropenia e trombocitopenia
| LLA Ph+ in fase accelerata e blastica (dose iniziale 140 mg una volta al giorno) | ANC < 0,5 x 109/L e/o piastrine < 10 x 109/L | 1. Controllare se la citopenia è correlata alla leucemia (aspirato o biopsia midollare). |
| 2. Se la citopenia non è correlata alla leucemia, interrompere il trattamento fino a quando ANC ≥ 1,0 x 109/L e le piastrine ≥ 20 x 109/L e riprendere alla dose iniziale di partenza. | ||
| 3. Se si verifica di nuovo la citopenia, ripetere quanto descritto al punto1 e riprendere il trattamento alla dose ridotta di 100 mg una volta al giorno (secondo episodio) o di 80 mg una volta al giorno (terzo episodio). | ||
| 4. Se la citopenia è correlata alla leucemia, considerare un aumento della dose a 180 mg una volta al giorno. |
Avvertenze e precauzioni
Interazioni clinicamente rilevanti Dasatinib è un substrato ed un inibitore del citocromo P450 (CYP) 3A4. Pertanto, c'è un potenziale rischio di interazione con altri medicinali somministrati contemporaneamente che sono metabolizzati principalmente da CYP3A4 o che ne modulano l'attività (vedere paragrafo 4.5). L'uso concomitante di dasatinib e di medicinali o sostanze che inibiscono fortemente l'attività di CYP3A4 (per es. ketoconazolo, itraconazolo, eritromicina, claritromicina, ritonavir, telitromicina, succo di pompelmo) può aumentare l'esposizione al dasatinib. Pertanto, in pazienti che ricevono dasatinib non è raccomandata la somministrazione contemporanea di un potente inibitore del CYP3A4 (vedere paragrafo 4.5). L'uso concomitante di dasatinib e di medicinali che inducono l'attività di CYP3A4 (per es. desametasone, fenitoina, carbamazepina, rifampicina, fenobarbital o preparazioni a base di piante medicinali contenenti Hypericum perforatum, anche noto come erba di San Giovanni) può ridurre significativamente l'esposizione al dasatinib, aumentando potenzialmente il rischio di fallimento terapeutico. Pertanto, in pazienti che ricevono dasatinib si deve scegliere la somministrazione contemporanea di medicinali alternativi con minore potenziale di induzione del CYP3A4 (vedere paragrafo 4.5). L'uso concomitante di dasatinib e di un substrato di CYP3A4 può aumentare l'esposizione al substrato stesso. Pertanto, si richiede cautela nel somministrare contemporaneamente dasatinib e substrati del CYP3A4 con ristretto indice terapeutico, quali astemizolo, terfenadina, cisapride, pimozide, chinidina, bepridil o alcaloidi della segale cornuta (ergotamina, diidroergotamina) (vedere paragrafo 4.5). L'uso concomitante di dasatinib e di istamina-2 (H2) antagonisti (per es. famotidina), di inibitori della pompa protonica (per es. omeprazolo) o di alluminio idrossido/magnesio idrossido può ridurre l'esposizione al dasatinib. Quindi, H2 antagonisti e inibitori della pompa protonica non sono raccomandati e i prodotti contenenti alluminio idrossido/magnesio idrossido devono essere somministrati fino a 2 ore prima o 2 ore dopo la somministrazione di dasatinib (vedere paragrafo 4.5). Popolazioni speciali Sulla base dei risultati di uno studio di farmacocinetica a dose singola, pazienti con insufficienza epatica lieve, moderata o grave possono ricevere la dose di partenza raccomandata (vedere paragrafi 4.2 e 5.2). A causa dei limiti di questo studio clinico, si raccomanda cautela nel somministrare dasatinib a pazienti con compromissione epatica (vedere paragrafo 4.2). Reazioni avverse importanti Mielosoppressione Il trattamento con dasatinib è associato ad anemia, neutropenia e trombocitopenia. Il verificarsi di questi eventi è più precoce e frequente in pazienti con LMC in fase avanzata o con LLA Ph+ piuttosto che in pazienti con LMC in fase cronica. Nei pazienti con LMC in fase avanzata o LLA Ph+, si deve effettuare ogni settimana un emocromo completo per i primi 2 mesi ed in seguito ogni mese o secondo le indicazioni cliniche. La mielosoppressione è generalmente reversibile e di solito è gestita interrompendo temporaneamente dasatinib o riducendone la dose (vedere paragrafi 4.2 e 4.8). Sanguinamento In pazienti con LMC in fase cronica (n=548), 5 pazienti (1%) che hanno ricevuto dasatinib hanno manifestato emorragia di grado 3 o 4. Negli studi clinici in pazienti con LMC in fase avanzata che hanno ricevuto la dose raccomandata di dasatinib (n=304), si è verificata nell'1% dei pazienti grave emorragia del sistema nervoso centrale (SNC). Un caso è stato fatale ed è stato associato a trombocitopenia di grado 4 secondo i Comuni Criteri di Tossicità (CTC). Emorragia gastrointestinale di grado 3 o 4 si è verificata nel 6% dei pazienti con LMC in fase avanzata e generalmente ha richiesto l'interruzione del trattamento e trasfusioni. Altre emorragie di grado 3 o 4 si sono verificate nel 2% dei pazienti con LMC in fase avanzata. La maggior parte delle reazioni avverse correlate al sanguinamento in questi pazienti è stata tipicamente associata a trombocitopenia di grado 3 o 4 (vedere paragrafo 4.8). Inoltre, le analisi delle piastrine in vitro ed in vivo suggeriscono che il trattamento con dasatinib influisce in modo reversibile sull'attivazione delle piastrine. Si deve usare cautela nel caso in cui i pazienti devono assumere medicinali che inibiscono la funzione piastrinica o anticoagulanti. Ritenzione di liquidi Dasatinib è associato a ritenzione di liquidi. Nello studio clinico di Fase III in pazienti con LMC in fase cronica di nuova diagnosi, dopo un follow-up minimo di 60 mesi è stata riportata ritenzione di liquidi di grado 3 o 4 in 13 pazienti (5%) nel gruppo di trattamento con dasatinib e in 2 pazienti (1%) nel gruppo di trattamento con imatinib (vedere paragrafo 4.8). Fra tutti i pazienti con LMC in fase cronica trattati con dasatinib, si è verificata grave ritenzione di liquidi in 32 pazienti (6%) che hanno ricevuto dasatinib alla dose raccomandata (n=548). Negli studi clinici in pazienti con LMC in fase avanzata che hanno ricevuto dasatinib alla dose raccomandata (n=304), è stata riportata ritenzione di liquidi di grado 3 o 4 nell'8% dei pazienti, inclusi versamento della pleura e pericardico di grado 3 o 4 riportati rispettivamente nel 7% e nell'1% dei pazienti. In questi pazienti, edema polmonare di grado 3 o 4 e ipertensione polmonare sono stati riportati ognuno nell’1% dei pazienti. Pazienti che presentano sintomi suggestivi di versamento della pleura come dispnea o tosse secca devono essere esaminati con radiografia del torace. Un versamento della pleura di grado 3 o 4 può richiedere la toracocentesi e l'ossigenoterapia. La ritenzione dei liquidi è stata solitamente gestita con misure di supporto, quali diuretici e brevi cicli di steroidi (vedere paragrafi 4.2 e 4.8). I pazienti di età pari o superiore a 65 anni hanno maggiori probabilità rispetto ai pazienti più giovani di avere versamento della pleura, dispnea, tosse, versamento pericardico e insufficienza cardiaca congestizia e devono essere monitorati attentamente. Ipertensione Arteriosa Polmonare (PAH) La PAH (ipertensione arteriosa polmonare pre-capillare confermata da cateterizzazione cardiaca destra) è stata riportata, in associazione al trattamento con dasatinib (vedere paragrafo 4.8). In questi casi, la PAH è stata segnalata dopo l’inizio della terapia con dasatinib, anche dopo più di un anno di trattamento. I pazienti devono essere valutati per segni e sintomi di patologie cardiopolmonari pre-esistenti all'inizio della terapia con dasatinib. All'inizio del trattamento, in ogni paziente con sintomi di patologie cardiache deve essere eseguito un ecocardiogramma, che deve anche essere preso in considerazione nei pazienti con fattori di rischio per patologie cardiache o polmonari. I pazienti che sviluppano dispnea e affaticamento dopo aver iniziato la terapia con dasatinib devono essere valutati per eziologie comuni, che includono versamento della pleura, edema polmonare, anemia o infiltrazione polmonare. Secondo le raccomandazioni per la gestione delle reazioni avverse non ematologiche (vedere paragrafo 4.2), durante questa valutazione, la dose di dasatinib deve essere ridotta oppure la terapia deve essere interrotta. La diagnosi di PAH deve essere presa in considerazione se non venisse trovata alcuna spiegazione, o se non ci fosse alcun miglioramento con la riduzione della dose o l’interruzione della terapia. L’approccio diagnostico deve seguire le linee guida standard. Se la diagnosi di PAH è confermata, dasatinib deve essere interrotto definitivamente. Il follow-up deve essere eseguito secondo le linee guida standard. Nei pazienti con PAH, trattati con dasatinib, sono stati osservati miglioramenti dei parametri emodinamici e di quelli clinici dopo l’interruzione della terapia con dasatinib. Prolungamento dell'intervallo QT I dati in vitro suggeriscono che dasatinib ha il potenziale di prolungare la ripolarizzazione cardiaca ventricolare (intervallo QT) (vedere paragrafo 5.3). Nello Studio di Fase III condotto in 258 pazienti trattati con dasatinib e 258 pazienti trattati con imatinib, affetti da LMC in fase cronica di nuova diagnosi, con un follow-up minimo di 60 mesi,1 paziente (< 1%) in ogni gruppo ha riportato il prolungamento dell'intervallo QT come reazione avversa. Le variazioni mediane nel QTcF dal basale sono state di 3,0 msec nei pazienti trattati con dasatinib in confronto agli 8,2 msec nei pazienti trattati con imatinib. Un paziente (< 1%) per ciascun gruppo ha avuto un QTcF > 500 msec. In 865 pazienti con leucemia, trattati con dasatinib in studi clinici di Fase II, i cambiamenti medi rispetto al basale dell'intervallo QTc, utilizzando il metodo Fridericia (QTcF), sono stati di 4-6 msec; il limite superiore dell'intervallo di confidenza al 95% per tutti i cambiamenti medi rispetto al basale è stato < 7 msec (vedere paragrafo 4.8). Dei 2.182 pazienti con resistenza o intolleranza alla precedente terapia con imatinib che avevano ricevuto dasatinib in studi clinici, 15 (1%) hanno riportato il prolungamento del QTc come reazione avversa. Ventuno di questi pazienti (1%) hanno sperimentato un QTcF > 500 msec. Dasatinib deve essere somministrato con cautela in pazienti che hanno o possono sviluppare un prolungamento dell'intervallo QTc. Tra questi sono inclusi i pazienti con ipopotassiemia o ipomagnesiemia, pazienti con sindrome congenita del QT lungo, pazienti in terapia con medicinali antiaritmici o altri medicinali che portano al prolungamento del QT e in terapia con alte dosi cumulative di antraciclina. L'ipopotassiemia o l'ipomagnesiemia devono essere corrette prima della assunzione di dasatinib. Reazioni avverse cardiache Dasatinib è stato studiato in uno studio clinico randomizzato in 519 pazienti con LMC in fase cronica di nuova diagnosi, che includeva pazienti con precedente cardiopatia. In pazienti che assumevano dasatinib sono state riportate reazioni avverse cardiache di insufficienza cardiaca congestizia/disfunzione cardiaca, versamento pericardico, aritmie, palpitazioni, QT prolungato e infarto miocardico (anche fatale). Le reazioni avverse cardiache sono state più frequenti nei pazienti con fattori di rischio o storia di cardiopatia. Pazienti con fattori di rischio (per es.: ipertensione, iperlipidemia, diabete) o storia di cardiopatia (per es.: precedente intervento percutaneo coronarico, coronaropatia documentata) devono essere monitorati attentamente per segni clinici o sintomi collegati a disfunzione cardiaca come dolore al petto, respiro corto e diaforesi. Se si sviluppano tali segni o sintomi clinici, si consiglia ai medici di interrompere la somministrazione di dasatinib e di considerare la necessità di un trattamento alternativo specifico per la LMC. Dopo risoluzione, si deve effettuare una valutazione funzionale prima di riprendere il trattamento con dasatinib. Dasatinib può essere somministrato nuovamente con la dose originale per reazioni avverse da lievi a moderate (≤ grado 2) e ripreso a dosi ridotte per reazioni avverse gravi (≥ grado 3) (vedere paragrafo 4.2). I pazienti che continuano il trattamento devono essere monitorati periodicamente. Non sono stati inclusi negli studi clinici pazienti con disturbi cardiovascolari significativi o non sotto controllo. Riattivazione di epatite B La riattivazione di epatite B nei pazienti che sono portatori cronici di questo virus si è verificata dopo che questi pazienti hanno ricevuto gli inibitori della tirosina-chinasi BCR-ABL. Alcuni casi hanno portato a insufficienza epatica acuta o epatite fulminante portando al trapianto del fegato o a un esito fatale. I pazienti devono essere testati per l’infezione da HBV prima di cominciare il trattamento con dasatinib. Gli esperti delle malattie epatiche e del trattamento dell’epatite B devono essere consultati prima che il trattamento venga iniziato in pazienti con sierologia positiva all’epatite B (inclusi quelli con malattia attiva) e per pazienti che risultano positivi all’infezione da HBV durante il trattamento. I portatori di HBV che richiedono il trattamento con dasatinib devono essere monitorati attentamente per segni e sintomi dell’infezione attiva da HBV per tutto il corso della terapia e per alcuni mesi dopo la fine della terapia (vedere paragrafo 4.8). Lattosio Questo medicinale contiene 138 mg di lattosio monoidrato in una dose giornaliera da 100 mg. 193 mg di lattosio monoidrato in una dose giornaliera da 140 mg. Pazienti con rari problemi ereditari di intolleranza al galattosio, di deficit totale di lattasi o malassorbimento di glucosio-galattosio non devono assumere questo medicinale Questo medicinale contiene meno di 1mmoli di sodio (23 mg) per dose, cioè è essenzialmente senza sodio.
Interazioni
Sostanze attive che possono aumentare le concentrazioni plasmatiche di dasatinib Gli studi in vitro indicano che dasatinib è un substrato del CYP3A4. L'uso concomitante di dasatinib e medicinali o sostanze che inibiscono fortemente il CYP3A4 (per esempio: ketoconazolo, itraconazolo, eritromicina, claritromicina, ritonavir, telitromicina, succo di pompelmo) può aumentare l'esposizione a dasatinib. Pertanto, in pazienti che assumono dasatinib non è raccomandata la somministrazione sistemica di un potente inibitore del CYP3A4. A concentrazioni clinicamente rilevanti, sulla base di sperimentazioni in vitro, il legame alle proteine plasmatiche di dasatinib è approssimativamente del 96%. Non sono stati effettuati studi per valutare l'interazione del dasatinib con gli altri medicinali che si legano alle proteine. La capacità di sostituzione e la sua rilevanza clinica non sono note. Sostanze attive che possono ridurre le concentrazioni plasmatiche di dasatinib Quando dasatinib è stato somministrato dopo 8 somministrazioni giornaliere serali con 600 mg di rifampicina, un potente induttore del CYP3A4, l'AUC del dasatinib è stata ridotta dell'82%. Altri medicinali induttori dell'attività del CYP3A4 (per esempio: desametasone, fenitoina, carbamazepina, fenobarbital o preparazioni a base di piante medicinali contenenti Hypericum perforatum, anche nota come Erba di San Giovanni) possono anche aumentare il metabolismo e ridurre le concentrazioni plasmatiche di dasatinib. Pertanto, l'uso concomitante di potenti induttori del CYP3A4 con dasatinib non è raccomandato. In pazienti nei quali sia indicato un trattamento con rifampicina o altri induttori del CYP3A4, devono essere usati medicinali alternativi con minore potenziale di induzione enzimatica. Istamina-2 (H2) antagonisti ed inibitori della pompa protonica La soppressione a lungo termine della secrezione gastrica acida da parte degli H2 antagonisti o degli inibitori della pompa protonica (per esempio: famotidina e omeprazolo) verosimilmente riduce l'esposizione al dasatinib. In uno studio clinico a dose singola in volontari sani, la somministrazione di famotidina 10 ore prima di una singola dose di dasatinib ha ridotto del 61% l'esposizione a dasatinib. In uno studio su 14 soggetti sani, la somministrazione di una dose singola di 100 mg di dasatinib 22 ore dopo l'assunzione per 4 giorni di una dose da 40 mg di omeprazolo ha ridotto, allo steady state, l'AUC del dasatinib del 43% e la Cmax del dasatinib del 42%. Nei pazienti in terapia con dasatinib si deve prendere in considerazione l'uso di antiacidi al posto degli H2 antagonisti o degli inibitori della pompa protonica (vedere paragrafo 4.4). Antiacidi Dati non-clinici dimostrano che la solubilità di dasatinib dipende dal pH. In soggetti sani, l'uso concomitante di antiacidi contenenti alluminio idrossido/magnesio idrossido con dasatinib ha ridotto l'AUC di una dose singola di dasatinib del 55% e la Cmax del 58%. Tuttavia, quando gli antiacidi sono stati somministrati 2 ore prima di una singola dose di dasatinib non sono state osservate modifiche rilevanti nella concentrazione o nell'esposizione di dasatinib. Perciò gli antiacidi possono essere somministrati fino a 2 ore prima o 2 ore dopo dasatinib (vedere paragrafo 4.4). Sostanze attive la cui concentrazione plasmatica può essere alterata da dasatinib L'uso concomitante di dasatinib e di un substrato del CYP3A4 può aumentare l'esposizione al substrato stesso. In uno studio su soggetti sani, una dose singola di 100 mg di dasatinib ha aumentato l'AUC e la Cmax di esposizione alla simvastatina, un noto substrato del CYP3A4, rispettivamente del 20 e del 37%. Non può essere escluso che l'effetto sia maggiore a seguito di dosi multiple di dasatinib. Pertanto, i substrati del CYP3A4 noti per avere un ristretto indice terapeutico (per esempio: astemizolo, terfenadina, cisapride, pimozide, chinidina, bepridil o alcaloidi della segale cornuta [ergotamina, diidroergotamina]) devono essere somministrati con cautela in pazienti che assumono dasatinib (vedere paragrafo 4.4). I dati in vitro indicano un rischio potenziale di interazione con i substrati del CYP2C8, come i glitazoni.
Effetti indesiderati
Sommario del profilo di sicurezza I dati sottoelencati riflettono l'esposizione a dasatinib in 2.712 pazienti in studi clinici, inclusi 324 pazienti con LMC in fase cronica di nuova diagnosi e 2.388 pazienti con LMC o LLA Ph+ resistenti o intolleranti a imatinib. La durata mediana della terapia in 2.712 pazienti trattati con dasatinib è stata 19,2 mesi (range 0-93,2 mesi). Nello studio di Fase III in pazienti con LMC in fase cronica di nuova diagnosi con un follow-up minimo di 5 anni, la durata mediana della terapia è stata approssimativamente di 60 mesi sia per dasatinib (range 0,03-72,7 mesi) sia per imatinib (range 0,3-74,6 mesi). La durata mediana della terapia nei 1.618 pazienti tutti con LMC in fase cronica è stata di 29 mesi (range 0-92,9 mesi). In 1.094 pazienti con LMC in fase avanzata o LLA Ph+, la durata mediana del trattamento per i pazienti è stata di 6,2 mesi (range 0-9,32 mesi). Dei 2.712 pazienti trattati, il 18% aveva un'età ≥ 65 anni, mentre il 5% aveva un'età ≥ 75 anni. La maggioranza dei pazienti trattati con dasatinib ha sperimentato in un qualunque momento reazioni avverse. In tutta la popolazione dei 2.712 pazienti trattati con dasatinib, 520 pazienti (19%) hanno presentato reazioni avverse che hanno portato all'interruzione del trattamento. La maggior parte delle reazioni sono state di grado da lieve a moderato. Nello Studio di Fase III in pazienti con LMC in fase cronica di nuova diagnosi, con un follow-up minimo di 12 mesi, il trattamento è stato interrotto a causa delle reazioni avverse nel 5% dei pazienti trattati con dasatinib e nel 4% dei pazienti trattati con imatinib. Dopo un follow-up minimo di 60 mesi le percentuali di interruzione cumulative sono state del 14% e del 7%, rispettivamente.Tra i 1.618 pazienti con LMC in fase cronica trattati con dasatinib, reazioni avverse che hanno portato all'interruzione sono state riportate in 329 (20,3%) pazienti, e tra i 1.094 pazienti con malattia in fase avanzata trattati con dasatinib, in 191 (17,5%) pazienti sono state riportate reazioni avverse che hanno portato all'interruzione del trattamento. La maggior parte dei pazienti con LMC in fase cronica intolleranti ad imatinib sono stati in grado di tollerare il trattamento con dasatinib. Negli studi clinici su LMC in fase cronica con 24 mesi di followup, 10 dei 215 pazienti intolleranti ad imatinib hanno avuto lo stesso grado 3 o 4 di tossicità non ematologica sia con dasatinib sia con la precedente terapia con imatinib; 8 dei suddetti 10 pazienti sono stati gestiti con la riduzione delle dosi e sono stati in grado di continuare il trattamento con dasatinib. Sulla base di un follow-up minimo di 12 mesi, le reazioni avverse riportate più frequentemente nei pazienti con LMC in fase cronica di nuova diagnosi trattati con dasatinib sono state ritenzione di liquidi (incluso il versamento pleurico) (19%), diarrea (17%), cefalea (12%), rash (11%), dolore muscoloscheletrico (11%), nausea (8%), affaticamento (8%), mialgia (6%), vomito (5%) e infiammazione muscolare (4%). Dopo un follow-up minimo di 60 mesi le percentuali cumulative di rash (14%), dolore muscoloscheletrico (14%), cefalea (13%), affaticamento (11%), nausea (10%), mialgia (7%), vomito (5%) e infiammazione dei muscoli o spasmi (5%) sono aumentate del ≤3%. Le percentuali cumulative di ritenzione di liquidi e diarrea sono state del 39% e 22%, rispettivamente. Le reazioni avverse riportate più frequentemente nei pazienti con resistenza o intolleranza alla precedente terapia con imatinib trattati con dasatinib sono state ritenzione di liquidi (incluso il versamento pleurico), diarrea, cefalea, nausea, rush cutaneo, dispnea, episodi emorragici, affaticamento, dolore muscoloscheletrico, infezione, vomito, tosse, dolore addominale e piressia. Nel 5% dei pazienti con resistenza o intolleranza alla precedente terapia con imatinib trattati con dasatinib è stata riportata neutropenia febbrile correlata al farmaco. Negli studi clinici con pazienti con resistenza o intolleranza alla precedente terapia con imatinib, è stato raccomandato di interrompere il trattamento con imatinib almeno 7 giorni prima di iniziare il trattamento con dasatinib. Riassunto delle reazioni avverse Le seguenti reazioni avverse, escludendo le anomalie da laboratorio, sono state riportate in pazienti trattati con dasatinib negli studi clinici e durante l'esperienza post-marketing ( Tabella 2 ). Queste reazioni sono elencate secondo classificazione per sistemi e organi e frequenza. Le frequenze sono classificate: molto comune (≥ 1/10); comune (da ≥ 1/100 a < 1/10); non comune (da ≥ 1/1.000 a < 1/100); raro (da ≥ 1/10.000 a < 1/1.000); non nota (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati post-marketing disponibili). All'interno di ciascuna classe di frequenza, le reazioni avverse sono riportate in ordine decrescente di gravità. Tabella 2: Sommario delle reazioni avverse
| Infezioni ed infestazioni | |
| Molto comune | infezione (tra cui batterica, virale, fungina e non-specificata) |
| Comune | polmonite (inclusa batterica, virale e fungina), infezione/infiammazione delle prime vie respiratorie, infezione da herpes virus (incluso citomegalovirus-CMV), enterocolite, sepsi (inclusi casi non comuni con esiti fatali) |
| Non nota | riattivazione della epatite B |
| Patologie del sistema emolinfopoietico | |
| Molto comune | mielosoppressione (incluse anemia, neutropenia, trombocitopenia) |
| Comune | neutropenia febbrile |
| Non comune | linfadenopatia, linfocitopenia |
| Raro | aplasia pura delle cellule della serie rossa |
| Disturbi del sistema immunitario | |
| Non comune | ipersensibilità (incluso eritema nodoso) |
| Patologie endocrine | |
| Non comune | ipotiroidismo |
| Raro | ipertiroidismo, tiroidite |
| Disturbi del metabolismo e della nutrizione | |
| Comune | disturbi dell'appetitoa, iperuricemia |
| Non comune | sindrome da lisi tumorale, disidratazione, ipoalbuminemia, ipercolesterolemia |
| Raro | diabete mellito |
| Disturbi psichiatrici | |
| Comune | depressione, insonnia |
| Non comune | ansia, stato confusionale, labilità affettiva, calo della libido |
| Patologie del sistema nervoso | |
| Molto comune | cefalea |
| Comune | neuropatia (inclusa neuropatia periferica), capogiro, disgeusia, sonnolenza |
| Non comune | sanguinamento del SNC*b, sincope, tremore, amnesia, disturbo dell'equilibrio |
| Raro | ictus, attacco ischemico transitorio, convulsioni, neurite ottica, paralisi del VII nervo, demenza, atassia |
| Patologie dell'occhio | |
| Comune | alterazioni della vista (inclusi disturbi della vista, visione offuscata ed acuità visiva ridotta), secchezza oculare |
| Non comune | compromissione della visione, congiuntivite, fotofobia, lacrimazione aumentata |
| Patologie dell'orecchio e del labirinto | |
| Comune | tinnito |
| Non comune | perdita dell'udito, vertigine |
| Patologie cardiache | |
| Comune | insufficienza cardiaca congestizia/disfunzione cardiaca*c, versamento pericardico*, aritmia (inclusa tachicardia), palpitazioni |
| Non comune | infarto del miocardio (anche con esito fatale)*, prolungamento del QT all'elettrocardiogramma*, pericardite, aritmia ventricolare (inclusa tachicardia ventricolare), angina pectoris, cardiomegalia, onda T dell'elettrocardiogramma anormale, troponina aumentata |
| Raro | cuore polmonare, miocardite, sindrome coronarica acuta, arresto cardiaco, intervallo PR dell'elettrocardiogramma prolungato, malattia coronarica, pleuropericardite |
| Non nota | fibrillazione atriale/flutter atriale |
| Patologie vascolari | |
| Molto comune | emorragia*d |
| Comune | ipertensione, vampate |
| Non comune | ipotensione, tromboflebite |
| Raro | trombosi venosa profonda, embolia, livedo reticularis |
| Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche | |
| Molto comune | versamento pleurico*, dispnea |
| Comune | edema polmonare*, ipertensione polmonare*, infiltrazione polmonare, polmonite, tosse |
| Non comune | ipertensione arteriosa polmonare, broncospasmo, asma |
| Raro | embolia polmonare e infarto polmonare, sindrome da stress respiratorio acuto |
| Non nota | malattia polmonare interstiziale |
| Patologie gastrointestinali | |
| Molto comune | diarrea, vomito, nausea, dolore addominale |
| Comune | sanguinamento gastrointestinale*, colite (inclusa colite neutropenica), gastrite, infiammazione delle mucose (incluse mucositi/stomatiti), dispepsia, gonfiore addominale, costipazione, alterazione del tessuto molle orale |
| Non comune | pancreatite (inclusa pancretatite acuta), ulcera del tratto gastroenterico superiore, esofagite, ascite*, ragade anale, disfagia, malattia da reflusso gastroesofageo |
| Raro | gastroenteropatia protidodisperdente, ileo paralitico, fistola anale |
| Non nota | emorragia gastrointestinale fatale* |
| Patologie epatobiliari | |
| Non comune | epatite, colecistite, colestasi |
| Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo | |
| Molto comune | rash cutaneoe |
| Comune | alopecia, dermatite (incluso eczema), prurito, acne, secchezza cutanea, orticaria, iperidrosi |
| Non comune | dermatosi neutrofila, reazioni di fotosensibilità, alterazione della pigmentazione, pannicolite, ulcera cutanea, eruzioni bollose, alterazioni ungueali, sindrome da eritrodisestesia palmo-plantare, patologia dei peli e dei capelli |
| Raro | vasculite leucocitoclastica, fibrosi della cute |
| Non nota | Sindrome di Stevens-Johnsonf |
| Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo | |
| Molto comune | dolore muscoloscheletrico |
| Comune | artralgia, mialgia, debolezza muscolare, rigidità muscoloscheletrica, spasmo muscolare |
| Non comune | rabdomiolisi, osteonecrosi, infiammazione muscolare, tendinite, artrite |
| Patologie renali e urinarie | |
| Non comune | danno renale (inclusa insufficienza nella funzione renale), pollachiuria, proteinuria |
| Non nota | sindrome nefrotica |
| Condizioni di gravidanza, puerperio e perinatali | |
| Raro | aborto |
| Patologie dell'apparato riproduttivo e della mammella | |
| Non comune | ginecomastia, disturbo mestruale |
| Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione | |
| Molto comune | edema perifericog, affaticamento, piressia, edema della facciah |
| Comune | astenia, dolore, dolore toracico, edema generalizzato*i, brividi |
| Non comune | malessere, altro edema superficialej |
| Raro | alterazione dell'andatura |
| Esami diagnostici | |
| Comune | diminuzione di peso, aumento di peso |
| Non comune | aumento della creatinin fosfochinasi ematica, gamma-glutamiltransferasi aumentata |
| Traumatismo, avvelenamento e complicazioni da procedura | |
| Comune | contusione |
| Follow up minimo di 2 anni | Follow up minimo di 5 anni | Follow up minimo di 7 anni | ||||
| Tutti i gradi | Grado3/4 | Tutti i gradi | Grado3/4 | Tutti i gradi | Grado3/4 | |
| Termine preferito | Percentuale (%) di Pazienti | |||||
| Diarrea | 27 | 2 | 28 | 2 | 28 | 2 |
| Ritenzione di liquidi | 34 | 4 | 42 | 6 | 48 | 7 |
| Edema Superficiale | 18 | 0 | 21 | 0 | 22 | 0 |
| Versamento della pleura | 18 | 2 | 24 | 4 | 28 | 5 |
| Edema generalizzato | 3 | 0 | 4 | 0 | 4 | 0 |
| Versamento pericardico | 2 | 1 | 2 | 1 | 3 | 1 |
| Ipertensione polmonare | 0 | 0 | 0 | 0 | 2 | 1 |
| Emoraggia | 11 | 1 | 11 | 1 | 12 | 1 |
| Sanguinamento gastrointestinale | 2 | 1 | 2 | 1 | 2 | 1 |
| 140 mg una volta al giorno | ||
| n = 304 | ||
| Tutti i gradi | Grado 3/4 | |
| Termine preferito | Percentuale (%) di Pazienti | |
| Diarrea | 28 | 3 |
| Ritenzione di liquidi | 33 | 7 |
| Edema Superficiale | 15 | < 1 |
| Versamento della pleura | 20 | 6 |
| Edema generalizzato | 2 | 0 |
| Insufficienza cardiaca congestizia/ disfunzione cardiacab | 1 | 0 |
| Versamento pericardico | 2 | 1 |
| Edema polmonare | 1 | 1 |
| Emoraggia | 23 | 8 |
| Sanguinamento gastrointestinale | 8 | 6 |
| Fase cronica(n= 165)b | Fase accelerata(n= 157)c | Fase BlasticaMieloide(n= 74)c | Fase BlasticaLinfoide e LLAPh+(n= 168)c | |
| Percentuale (%) dei pazienti | ||||
| Parametri ematologici | ||||
| Neutropenia | 36 | 58 | 77 | 76 |
| Trombocitopenia | 23 | 63 | 78 | 74 |
| Anaemia | 13 | 47 | 74 | 44 |
Gravidanza e allattamento
Donne in età fertile/contraccezione in uomini e donne Sia gli uomini sessualmente attivi che le donne in età fertile devono usare metodi contraccettivi efficaci durante il trattamento. Gravidanza Sulla base dei dati sull’uomo, si ritiene che dasatinib possa causare malformazioni congenite inclusi difetti del tubo neurale ed effetti farmacologici tossici sul feto quando somministrato durante la gravidanza. Gli studi sugli animali hanno mostrato una tossicità riproduttiva (vedere paragrafo 5.3). Dasatinib Sandoz non deve essere usato durante la gravidanza, a meno che le condizioni cliniche della donna rendano necessario il trattamento con dasatinib. Se Dasatinib Sandoz è usato durante la gravidanza, la paziente deve essere informata del rischio potenziale per il feto. Allattamento Ci sono informazioni insufficienti/limitate sull'escrezione del dasatinib nel latte materno umano o animale. I dati fisico-chimici e farmacodinamico/tossicologici disponibili sul dasatinib indicano escrezione nel latte materno e non si può escludere un rischio per il bambino allattato al seno. L'allattamento al seno deve essere interrotto durante il trattamento con Dasatinib Sandoz. Fertilità L'effetto di dasatinib sullo sperma non è noto (vedere paragrafo 5.3).
Conservazione
Questo medicinale non richiede alcuna condizione particolare di conservazione.