| ATC: J05AP56 | Descrizione tipo ricetta: RNRL - LIMITATIVA NON RIPETIB. |
Presenza Glutine:
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| Classe 1: A | Forma farmaceutica: COMPRESSE RIVESTITE |
Presenza Lattosio:
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Vosevi è indicato per il trattamento dell’infezione da virus dell’epatite C cronica (hepatitis C virus, HCV) negli adulti (vedere paragrafi 4.2, 4.4 e 5.1).
Scheda tecnica (RCP) Eccipienti:
Poiché Vosevi contiene sofosbuvir, velpatasvir e voxilaprevir, qualsiasi interazione identificata con questi singoli principi attivi può verificarsi con Vosevi. Interazioni farmacocinetiche Potenziale effetto di Vosevi su altri medicinali Velpatasvir e voxilaprevir sono inibitori dei trasportatori di farmaci P-gp, della proteina di resistenza del tumore mammario (BCRP), polipeptide trasportatore di anioni organici (OATP) 1B1 e OATP1B3. La co-somministrazione di Vosevi con medicinali che sono substrati di tali trasportatori può aumentare l’esposizione a tali medicinali. L’utilizzo di medicinali che sono substrati sensibili di tali trasportatori e per i quali elevati livelli plasmatici sono associati ad eventi severi è controindicato (vedere Tabella 2). L’utilizzo di dabigatran etexilato (substrato di P-gp) e rosuvastatina (substrato di OATP1B e BCRP) è controindicato (vedere paragrafo 4.3 e Tabella 2). Potenziale effetto di altri medicinali su Vosevi Sofosbuvir, velpatasvir e voxilaprevir sono substrati dei trasportatori di farmaci P-gp e BCRP. Velpatasvir e voxilaprevir sono inoltre substrati dei trasportatori di farmaci OATP1B1 e OATP1B3. In vitro, è stato osservato un lento turnover metabolico di velpatasvir principalmente tramite CYP2B6, CYP2C8 e CYP3A4 e di voxilaprevir principalmente tramite CYP3A4. Medicinali che possono ridurre l’esposizione plasmatica di Vosevi I medicinali che sono induttori potenti della P-gp e/o induttori potenti di CYP2B6, CYP2C8 e CYP3A4 (ad es., carbamazepina, fenobarbital, fenitoina, rifampicina, rifabutina e iperico) possono diminuire le concentrazioni plasmatiche di sofosbuvir, velpatasvir e/o voxilaprevir causando una riduzione dell’effetto terapeutico di Vosevi. L’uso di questi medicinali con Vosevi è controindicato (vedere paragrafo 4.3 e Tabella 2). I medicinali che sono induttori moderati della P-gp e/o induttori moderati del CYP (ad es., efavirenz, modafinil, oxcarbazepina o rifapentina) possono ridurre le concentrazioni plasmatiche di sofosbuvir, velpatasvir e/o voxilaprevir, con conseguente riduzione dell’effetto terapeutico di Vosevi. La co-somministrazione di questi medicinali con Vosevi non è raccomandata (vedere paragrafo 4.4 e Tabella 2). Medicinali che possono aumentare l’esposizione plasmatica di Vosevi La co-somministrazione con medicinali che inibiscono P-gp o BCRP può aumentare le concentrazioni plasmatiche di sofosbuvir, velpatasvir o voxilaprevir. I medicinali che inibiscono OATP1B, CYP2B6, CYP2C8 o CYP3A4 possono aumentare le concentrazioni plasmatiche di velpatasvir e voxilaprevir. L’uso di inibitori potenti di OATP1B (ad es. ciclosporina) con Vosevi non è raccomandato (vedere paragrafo 4.4 e Tabella 2). Non sono attese interazioni con Vosevi clinicamente rilevanti mediate da medicinali inibitori di P-gp, BCRP e CYP. Vosevi può essere co-somministrato con inibitori di P-gp, BCRP e CYP. Interazioni farmacodinamiche Pazienti trattati con antagonisti della vitamina K Si raccomanda di eseguire un attento monitoraggio del rapporto internazionale normalizzato (International Normalised Ratio, INR), poiché possono verificarsi alterazioni della funzione epatica durante il trattamento con Vosevi. Impatto della terapia con antivirali ad azione diretta (DAA) sui medicinali metabolizzati nel fegato Le alterazioni della funzione epatica durante la terapia con DAA, correlate all’eliminazione del virus dell’HCV, possono influenzare la farmacocinetica dei medicinali che vengono metabolizzati nel fegato (ad es. agenti immunosoppressori come gli inibitori della calcineurina). Pazienti trattati con medicinali contenenti etinilestradiolo La co-somministrazione con medicinali contenenti etinilestradiolo può aumentare il rischio di innalzamento dell’alanina aminotransferasi (ALT) ed è pertanto controindicata (vedere paragrafo 4.3 e Tabella 2). Interazioni tra Vosevi e altri medicinali La Tabella 2 riporta un elenco delle interazioni farmacologiche note o potenzialmente clinicamente significative (dove l’intervallo di confidenza [confidence interval, CI] al 90% del rapporto della media geometrica dei minimi quadrati [geometric least-squares mean, GLSM] è rimasto entro “↔” o è stato superiore “↑” o inferiore “↓” ai limiti di interazione prestabiliti). Le interazioni farmacologiche descritte si basano sugli studi condotti con sofosbuvir/velpatasvir/voxilaprevir, i relativi componenti (sofosbuvir, velpatasvir e/o voxilaprevir), oppure costituiscono interazioni farmacologiche previste che possono verificarsi con Vosevi. La tabella non è esaustiva. Tabella 2: Interazioni tra Vosevi e altri medicinali
| Medicinali per area terapeutica/possibile meccanismo di interazione | Effetti sui livelli del medicinale. Rapporto medio (intervallo di confidenza al 90%)a,b | Raccomandazione relativa alla co-somministrazione con Vosevi | |||
| Attivo | Cmax | AUC | Cmin | ||
| MEDICINALI CHE RIDUCONO L’ACIDITÀ | |||||
| Antiacidi | |||||
| Ad es. idrossido di alluminio o di magnesio; carbonato di calcio (La solubilità di velpatasvir diminuisce con l’aumento del pH) | Interazione non studiata. | Si raccomanda di lasciar trascorrere 4 ore tra la somministrazione dell’antiacido e la somministrazione di Vosevi. | |||
| Effetto atteso: | |||||
| ↔ Sofosbuvir | |||||
| ↓ Velpatasvir | |||||
| ↔ Voxilaprevir | |||||
| Antagonisti del recettore H2 | |||||
| Famotidina (dose singola da 40 mg) + sofosbuvir/velpatasvir/ voxilaprevir (dose singola da 400/100/100 mg)c; Famotidina somministrata contemporaneamente a Vosevi; Cimetidinad; Nizatidinad; Ranitidinad (La solubilità di velpatasvir diminuisce con l’aumento del pH) | Effetto osservato: | Gli antagonisti dei recettori H2 possono essere somministrati contemporaneamente o a distanza da Vosevi ad una dose non superiore a quella paragonabile a 40 mg di famotidina due volte al giorno. | |||
| Sofosbuvir | ↔ | ↔ | |||
| Velpatasvir | ↔ | ↔ | |||
| Voxilaprevir | ↔ | ↔ | |||
| Famotidina (dose singola da 40 mg) + sofosbuvir/velpatasvir/ voxilaprevir (dose singola da 400/100/100 mg)c; Famotidina somministrata 12 ore prima di Vosevi (La solubilità di velpatasvir diminuisce con l’aumento del pH) | Effetto osservato: | ||||
| Sofosbuvir | ↔ | ↔ | |||
| Velpatasvir | ↔ | ↔ | |||
| Voxilaprevir | ↔ | ↔ | |||
| Inibitori della pompa protonica | |||||
| Omeprazolo (20 mg una volta al giorno) + sofosbuvir/velpatasvir/ voxilaprevir (dose singola da 400/100/100 mg)c; Omeprazolo somministrato 2 ore prima di Vosevi; Lansoprazolod; Rabeprazolod; Pantoprazolod; Esomeprazolod (La solubilità di velpatasvir diminuisce con l’aumento del pH) | Effetto osservato: | Gli inibitori della pompa protonica possono essere somministrati con Vosevi ad una dose non superiore a quella paragonabile a 20 mg di omeprazolo. | |||
| Sofosbuvir | ↓ 0,77 (0,65; 0,91) | ↓ 0,73 (0,67; 0,79) | |||
| Velpatasvir | ↓ 0,43 (0,38; 0,49) | ↓ 0,46 (0,41; 0,52) | |||
| Voxilaprevir | ↓ 0,76 (0,69; 0,85) | ↔ | |||
| Omeprazolo (20 mg una volta al giorno) + sofosbuvir/velpatasvir/ voxilaprevir (dose singola da 400/100/100 mg)c; Omeprazolo somministrato 4 ore dopo Vosevi (La solubilità di velpatasvir diminuisce con l’aumento del pH) | Effetto osservato: | ||||
| Sofosbuvir | ↔ | ↔ | |||
| Velpatasvir | ↓ 0,49 (0,43; 0,55) | ↓ 0,49 (0,43; 0,55) | |||
| Voxilaprevir | ↔ | ↔ | |||
| ANTIARITMICI | |||||
| Amiodarone | Interazione non studiata. Effetto sulle concentrazioni di amiodarone, voxilaprevir, velpatasvir e sofosbuvir non noto. | Utilizzare solo in assenza di terapie alternative. Si raccomanda un attento monitoraggio in caso di co-somministrazione di questo medicinale con Vosevi (vedere paragrafi 4.4 e 4.8). | |||
| Digossina | Interazione studiata solo con velpatasvir. | La co-somministrazione di Vosevi con digossina può aumentare la concentrazione di digossina. È necessaria cautela e si raccomanda il monitoraggio della concentrazione terapeutica di digossina. | |||
| Effetto atteso: | |||||
| ↔ Sofosbuvir | |||||
| ↔ Voxilaprevir | |||||
| Digossina (dose singola da 0,25 mg)e + velpatasvir (dose singola da 100 mg) (Inibizione della P-gp) | Effetto sull’esposizione a velpatasvir non studiato | ||||
| Effetto atteso: | |||||
| ↔ Velpatasvir | |||||
| Effetto osservato: | |||||
| Digossina | ↑ 1,88 (1,71; 2,08) | ↑ 1,34 (1,13; 1,60) | |||
| ANTICOAGULANTI | |||||
| Dabigatran etexilato (dose singola da 75 mg) + sofosbuvir/velpatasvir/ voxilaprevir (dose singola da 400/100/100 mg) + voxilaprevir (dose singola da 100 mg)f (Inibizione della P-gp) | Effetto sulle concentrazioni di sofosbuvir, velpatasvir e voxilaprevir non studiato | Vosevi è controindicato con dabigatran etexilato (vedere paragrafo 4.3). | |||
| Effetto atteso: | |||||
| ↔ Sofosbuvir | |||||
| ↔ Velpatasvir | |||||
| ↔ Voxilaprevir | |||||
| Effetto osservato: | |||||
| Dabigatran | ↑ 2,87 (2,61; 3,15) | ↑ 2,61 (2,41; 2,82) | |||
| Edoxaban (Inibizione di OATP1B1) | Interazione non studiata. | La co-somministrazione di Vosevi con edoxaban non è raccomandata. Nel caso in cui l’uso di un inibitore diretto del fattore Xa fosse considerato necessario, è possibile prendere in considerazione apixaban o rivaroxaban. | |||
| Effetto atteso: | |||||
| ↑ Edoxaban (metabolita attivo) | |||||
| ↔ Sofosbuvir | |||||
| ↔ Velpatasvir | |||||
| ↔ Voxilaprevir | |||||
| Antagonisti della vitamina K (Alterazioni della funzione epatica durante il trattamento con Vosevi). | Interazione non studiata. | Si raccomanda un attento monitoraggio dell’INR in caso di co-somministrazione di Vosevi sia co-somministrato durante il trattamento con tutti gli antagonisti della vitamina K. | |||
| ANTICONVULSIVANTI | |||||
| Fenitoina Fenobarbital (Induzione di P-gp e CYP) | Interazione non studiata. | Vosevi è controindicato con fenobarbital e fenitoina (vedere paragrafo 4.3). | |||
| Effetto atteso: | |||||
| ↓ Sofosbuvir | |||||
| ↓ Velpatasvir | |||||
| ↓ Voxilaprevir | |||||
| Carbamazepina (Induzione di P-gp e CYP) | Interazione non studiata. | Vosevi è controindicato con carbamazepina (vedere paragrafo 4.3). | |||
| Effetto atteso: | |||||
| ↓ Velpatasvir | |||||
| ↓ Voxilaprevir | |||||
| Effetto osservato: | |||||
| Sofosbuvir | ↓ 0,52 (0,43; 0,62) | ↓ 0,52 (0,46; 0,59) | |||
| ANTIFUNGINI | |||||
| Ketoconazolo (Inibizione di P-gp e CYP3A) | Interazione studiata solo con velpatasvir | Non è necessario alcun aggiustamento della dose per Vosevi o ketoconazolo. | |||
| Effetto atteso: | |||||
| ↔ Sofosbuvir | |||||
| ↑ Voxilaprevir | |||||
| Ketoconazolo (200 mg due volte al giorno) + velpatasvir (dose singola da 100 mg)f; Itraconazolod; Posaconazolod; Isavuconazolod (Inibizione di P-gp e CYP3A) | Effetto sull’esposizione a ketoconazolo non studiato. | ||||
| Effetto atteso: | |||||
| ↔ Ketoconazolo | |||||
| Effetto osservato: | |||||
| Velpatasvir | ↑ 1,29 (1,02; 1,64) | ↑ 1,71 (1,35; 2,18) | |||
| Voriconazolo (Inibizione del CYP3A) | Interazione studiata solo con voxilaprevir. | Non è necessario alcun aggiustamento della dose per Vosevi o voriconazolo. | |||
| Effetto atteso: | |||||
| ↔ Sofosbuvir | |||||
| ↑ Velpatasvir | |||||
| Voriconazolo (200 mg due volte al giorno) + voxilaprevir (dose singola da 100 mg)f | Effetto osservato: | ||||
| Voxilaprevir | ↔ | ↑ 1,84 (1,66; 2,03) | |||
| ANTIMICOBATTERICI | |||||
| Rifampicina (dose singola) (Inibizione di OATP1B) | Interazione studiata solo con velpatasvir e voxilaprevir. | Vosevi è controindicato con rifampicina (vedere paragrafo 4.3). | |||
| Effetto atteso: | |||||
| ↔ Rifampicina | |||||
| ↔ Sofosbuvir | |||||
| Rifampicina (dose singola da 600 mg) + velpatasvir (dose singola da 100 mg)f | Effetto osservato: | ||||
| Velpatasvir | ↑ 1,28 (1,05; 1,56) | ↑ 1,46 (1,17; 1,83) | |||
| Rifampicina (dose singola da 600 mg) + voxilaprevir (dose singola da 100 mg)f | Voxilaprevir | ↑ 11,10 (8,23; 14,98) | ↑ 7,91 (6,20; 10,09) | ||
| Rifampicina (dose multipla) (Induzione di P-gp e CYP) | Effetto sull’esposizione a rifampicina non studiato. | ||||
| Effetto atteso: | |||||
| ↔ Rifampicina | |||||
| Rifampicina (600 mg una volta al giorno) + sofosbuvir (dose singola da 400 mg)f | Effetto osservato: | ||||
| Sofosbuvir | ↓ 0,23 (0,19; 0,29) | ↓ 0,28 (0,24; 0,32) | |||
| Rifampicina (600 mg una volta al giorno) + velpatasvir (dose singola da 100 mg)f | Velpatasvir | ↓ 0,29 (0,23; 0,37) | ↓ 0,18 (0,15; 0,22) | ||
| Rifampicina (600 mg una volta al giorno) + voxilaprevir (dose singola da 100 mg)f | Voxilaprevir | ↔ | ↓ 0,27 (0,23; 0,31) | ||
| Rifabutina (Induzione di P-gp e CYP) | Interazione non studiata. | Vosevi è controindicato con rifabutina (vedere paragrafo 4.3). | |||
| Effetto atteso: | |||||
| ↓ Velpatasvir | |||||
| ↓ Voxilaprevir | |||||
| Effetto osservato: | |||||
| Sofosbuvir | ↓ 0,64 (0,53; 0,77) | ↓ 0,76 (0,63; 0,91) | |||
| Rifapentina (Induzione di P-gp e CYP) | Interazione non studiata. | La co-somministrazione di Vosevi con rifapentina non è raccomandata (vedere paragrafo 4.4). | |||
| Effetto atteso: | |||||
| ↓ Sofosbuvir | |||||
| ↓ Velpatasvir | |||||
| ↓ Voxilaprevir | |||||
| AGENTI ANTIVIRALI HIV: INIBITORI DELLA TRANSCRITTASI INVERSA | |||||
| Tenofovir disoproxil fumarato (Inibizione di P-gp) | Vosevi ha mostrato di aumentare l’esposizione di tenofovir (inibizione di P-gp). L’aumento dell’esposizione di tenofovir (AUC e Cmax) è stata di circa il 40% durante il trattamento concomitante con Vosevi e darunavir + ritonavir + tenofovir disoproxil fumarato/emtricitabina. | ||||
| I pazienti trattati con tenofovir disoproxil fumarato in associazione a Vosevi devono essere monitorati per reazioni avverse associate a tenofovir disoproxil fumarato. Per le raccomandazioni sul monitoraggio renale, fare riferimento al Riassunto delle caratteristiche del prodotto dei medicinali contenenti tenofovir disoproxil fumarato (vedere paragrafo 4.4). | |||||
| Efavirenz/emtricitabina/ tenofovir disoproxil fumarato (600/200/300 mg/una volta al giorno)g + sofosbuvir/velpatasvir (400/100 mg una volta al giorno)f, h (Induzione dei CYP) | Interazione studiata solo con sofosbuvir/velpatasvir | La co-somministrazione di Vosevi ed efavirenz/emtricitabina/ tenofovir disoproxil fumarato non è raccomandata (vedere paragrafo 4.4). | |||
| Effetto atteso: | |||||
| ↓ Voxilaprevir | |||||
| Effetto osservato: | |||||
| Efavirenz | ↔ | ↔ | ↔ | ||
| Sofosbuvir | ↑ 1,38 (1,14; 1,67) | ↔ | |||
| Velpatasvir | ↓ 0,53 (0,43; 0,64) | ↓ 0,47 (0,39; 0,57) | ↓ 0,43 (0,36; 0,52) | ||
| Emtricitabina/rilpivirina/ tenofovir alafenamide (200/25/25 mg/una volta al giorno)i + sofosbuvir/ velpatasvir/voxilaprevir (400/100/100 mg una volta al giorno) + voxilaprevir (100 mg una volta al giorno)f | Effetto osservato: | Non è necessario alcun aggiustamento della dose per Vosevi o emtricitabina/rilpivirina/ tenofovir alafenamide. | |||
| Rilpivirina | ↔ | ↔ | ↔ | ||
| Sofosbuvir | ↔ | ↔ | |||
| Velpatasvir | ↔ | ↔ | ↔ | ||
| Voxilaprevir | ↔ | ↔ | ↔ | ||
| AGENTI ANTIVIRALI HIV: INIBITORI DELLA PROTEASI DELL’HIV | |||||
| Atazanavir potenziato con ritonavir (dose singola da 300 + 100 mg) + sofosbuvir/ velpatasvir/voxilaprevir (dose singola da 400/100/100 mg)f (Inibizione di OATP1B, P-gp e CYP3A) | Effetto sull’esposizione ad atazanavir e ritonavir non studiato. | Si prevede che la co-somministrazione di Vosevi con atazanavir determini un aumento della concentrazione di voxilaprevir. La co-somministrazione di Vosevi con regimi contenenti atazanavir non è raccomandata. | |||
| Effetto atteso: | |||||
| ↔ Atazanavir | |||||
| ↔ Ritonavir | |||||
| Effetto osservato: Sofosbuvir | ↑ 1,29 (1,09; 1,52) | ↑ 1,40 (1,25; 1,57) | |||
| Velpatasvir | ↑ 1,29 (1,07; 1,56) | ↑ 1,93 (1,58; 2,36) | |||
| Voxilaprevir | ↑ 4,42 (3,65; 5,35) | ↑ 4,31 (3,76; 4,93) | |||
| Darunavir potenziato con ritonavir (800 + 100 mg una volta al giorno) + emtricitabina/ tenofovir disoproxil fumarato (200/300 mg una volta al giorno)j + sofosbuvir/velpatasvir/ voxilaprevir (400/100/100 mg una volta al giorno) + voxilaprevir (100 mg una volta al giorno)f (Inibizione di OATP1B, P-gp e CYP3A) | Effetto osservato: | Non è necessario alcun aggiustamento della dose per Vosevi, darunavir (potenziato con ritonavir) o emtricitabina/tenofovir disoproxil fumarato. | |||
| Darunavir | ↔ | ↔ | ↓ 0,66 (0,58; 0,74) | ||
| Ritonavir | ↑ 1,60 (1,47; 1,75) | ↑ 1,45 (1,35; 1,57) | ↔ | ||
| Sofosbuvir | ↓ 0,70 (0,62; 0,78) | ↔ | |||
| Velpatasvir | ↔ | ↔ | ↔ | ||
| Voxilaprevir | ↑ 1,72 (1,51; 1,97) | ↑ 2,43 (2,15; 2,75) | ↑ 4,00 (3,44; 4,65) | ||
| Lopinavir (Inibizione di OATP1B) | Interazione non studiata. | La co-somministrazione di Vosevi con regimi contenenti lopinavir non è raccomandata. | |||
| Effetto atteso: | |||||
| ↔ Lopinavir | |||||
| ↔ Sofosbuvir | |||||
| ↔ Velpatasvir | |||||
| ↑ Voxilaprevir | |||||
| AGENTI ANTIVIRALI HIV: INIBITORI DELL’INTEGRASI | |||||
| Raltegravir (400 mg due volte al giorno)k + emtricitabina/tenofovir disoproxil fumarato (200/300 mg una volta al giorno)j + sofosbuvir/velpatasvir (400/100 mg una volta al giorno)f, h | Interazione studiata solo con sofosbuvir/velpatasvir | Non è necessario alcun aggiustamento della dose per Vosevi, raltegravir o emtricitabina/tenofovir disoproxil fumarato. | |||
| Effetto atteso: | |||||
| ↔ Voxilaprevir | |||||
| Effetto osservato: | |||||
| Raltegravir | ↔ | ↔ | ↓ 0,79 (0,42; 1,48) | ||
| Sofosbuvir | ↔ | ↔ | |||
| Velpatasvir | ↔ | ↔ | ↔ | ||
| Elvitegravir/cobicistat/ emtricitabina/tenofovir alafenamide fumarato (150/150/200 /10 mg una volta al giorno)l + sofosbuvir/velpatasvir/ voxilaprevir (400/100/100 mg una volta al giorno) + voxilaprevir (100 mg una volta al giorno)f (Inibizione di OATP1B, P-gp/BCRP e CYP3A) | Effetto osservato: | Non è necessario alcun aggiustamento della dose per Vosevi o elvitegravir/cobicistat/ emtricitabina/tenofovir alafenamide fumarato. | |||
| Elvitegravir | ↔ | ↔ | ↑ 1,32 (1,17; 1,49) | ||
| Cobicistat | ↔ | ↑ 1,50 (1,44; 1,58) | ↑ 3,50 (3,01; 4,07) | ||
| Tenofovir | ↓ 0,79 (0,68; 0,92) | ↔ | |||
| Sofosbuvir | ↑ 1,27 (1,09; 1,48) | ↔ | |||
| Velpatasvir | ↔ | ↔ | ↑ 1,46 (1,30; 1,64) | ||
| Voxilaprevir | ↑ 1,92 (1,63; 2,26) | ↑ 2,71 (2,30; 3,19) | ↑ 4,50 (3,68; 5,50) | ||
| Dolutegravir (50 mg una volta al giorno) + sofosbuvir/velpatasvir (400/100 mg una volta al giorno)h | Interazione studiata solo con sofosbuvir/velpatasvir | Non è necessario alcun aggiustamento della dose per Vosevi o dolutegravir. | |||
| Effetto atteso: | |||||
| ↔ Voxilaprevir | |||||
| Effetto osservato: | |||||
| Dolutegravir | ↔ | ↔ | ↔ | ||
| Sofosbuvir | ↔ | ↔ | |||
| Velpatasvir | ↔ | ↔ | ↔ | ||
| INTEGRATORI A BASE DI ERBE | |||||
| Iperico (Induzione di P-gp e CYP) | Interazione non studiata. | Vosevi è controindicato con iperico (vedere paragrafo 4.3). | |||
| Effetto atteso: | |||||
| ↓ Sofosbuvir | |||||
| ↓ Velpatasvir | |||||
| ↓ Voxilaprevir | |||||
| INIBITORI DELLA HMG-CoA REDUTTASI | |||||
| Atorvastatina | Interazione studiata solo con sofosbuvir/velpatasvir. | Atorvastatina ad una dose non superiore a 20 mg può essere somministrata con Vosevi. | |||
| Effetto atteso: | |||||
| ↔ Voxilaprevir | |||||
| Atorvastatina (dose singola da 40 mg) + sofosbuvir/velpatasvir (400/100 mg una volta al giorno)f | Effetto osservato: | ||||
| Atorvastatina | ↑ 1,7 (1,5; 1,9) | ↑ 1,5 (1,5; 1,6) | |||
| Rosuvastatina | Effetto su sofosbuvir, velpatasvir e voxilaprevir non studiato. | Vosevi è controindicato con rosuvastatina (vedere paragrafo 4.3). | |||
| Effetto atteso: | |||||
| ↔ Sofosbuvir | |||||
| ↔ Velpatasvir | |||||
| ↔ Voxilaprevir | |||||
| Rosuvastatina (dose singola da 10 mg) + sofosbuvir/velpatasvir/ voxilaprevir (dose singola da 400/100/100 mg una volta al giorno) + voxilaprevir (dose singola da 100 mg una volta al giorno) f (Inibizione di OATP1B e BCRP) | Effetto osservato: | ||||
| Rosuvastatina | ↑ 18,9 (16,2; 22,0) | ↑ 7,4 (6,7; 8,2) | |||
| Pravastatina | Effetto su sofosbuvir, velpatasvir e voxilaprevir non studiato. | Pravastatina ad una dose non superiore a 40 mg può essere somministrata con Vosevi. | |||
| Effetto atteso: | |||||
| ↔ Sofosbuvir | |||||
| ↔ Velpatasvir | |||||
| ↔ Voxilaprevir | |||||
| Pravastatina (dose singola da 40 mg) + sofosbuvir/velpatasvir/ voxilaprevir (dose singola da 400/100/100 mg una volta al giorno) + voxilaprevir (dose singola da 100 mg una volta al giorno)f (Inibizione di OATP1B) | Effetto osservato: | ||||
| Pravastatina | ↑ 1,89 (1,53; 2,34) | ↑ 2,16 (1,79; 2,60) | |||
| Altre statine (Inibizione di OATP1B) | Effetto su fluvastatina, lovastatina, pitavastatina e simvastatina non studiato. | Non possono essere escluse interazioni con altri inibitori della HMG-CoA reduttasi. La co-somministrazione con Vosevi non è raccomandata. | |||
| ANALGESICI NARCOTICI | |||||
| Metadone | Interazione studiata solo con sofosbuvir | Non è necessario alcun aggiustamento della dose per Vosevi o metadone. | |||
| Effetto atteso: | |||||
| ↔ Velpatasvir | |||||
| ↔ Voxilaprevir | |||||
| Metadone (Terapia di mantenimento con metadone [30-130 mg/die]) + sofosbuvir (400 mg una volta al giorno)f | Effetto osservato: | ||||
| R-metadone | ↔ | ↔ | ↔ | ||
| S-metadone | ↔ | ↔ | ↔ | ||
| Sofosbuvir | ↔ | ↑ 1,30 (1,00; 1,69) | |||
| IMMUNOSOPPRESSORI | |||||
| Ciclosporina (dose singola da 600 mg)f + sofosbuvir (dose singola da 400 mg)e (Inibizione di OATP1B o P-gp o BCRP) | Effetto osservato: | La co-somministrazione di Vosevi con ciclosporina non è raccomandata (vedere paragrafo 4.4). | |||
| Ciclosporina | ↔ | ↔ | |||
| Sofosbuvir | ↑ 2,54 (1,87; 3,45) | ↑ 4,53 (3,26; 6,30) | |||
| Ciclosporina (dose singola da 600 mg)e + velpatasvir (dose singola da 100 mg)f | Ciclosporina | ↔ | ↓ 0,88 (0,78; 1,0) | ||
| Velpatasvir | ↑ 1,56 (1,22; 2,01) | ↑ 2,03 (1,51; 2,71) | |||
| Ciclosporina (dose singola da 600 mg)e + voxilaprevir (dose singola da 100 mg)f | Ciclosporina | ↔ | ↔ | ||
| Voxilaprevir | ↑ 19,0 (14,1; 25,6) | ↑ 9,4 (7,4; 12,0) | |||
| Tacrolimus | Effetto sull’esposizione a velpatasvir o voxilaprevir non studiato. | Non è necessario alcun aggiustamento della dose per Vosevi o tacrolimus all’inizio della co-somministrazione. In seguito possono essere necessari un attento monitoraggio e un potenziale aggiustamento della dose di tacrolimus. | |||
| Effetto atteso: | |||||
| ↔ Velpatasvir | |||||
| ↔ Voxilaprevir | |||||
| Tacrolimus (dose singola da 5 mg)e + sofosbuvir (dose singola da 400 mg)f | Effetto osservato: | ||||
| Tacrolimus | ↓ 0,73 (0,59; 0,90) | ↑ 1,09 (0,84; 1,40) | |||
| Sofosbuvir | ↓ 0,97 (0,65; 1,43) | ↑ 1,13 (0,81; 1,57) | |||
| CONTRACCETTIVI ORALI | |||||
| Norgestimato/etinil estradiolo (norgestimato 0,180 mg/ 0,215 mg/0,25 mg/etinil estradiolo 0,025 mg) + sofosbuvir/velpatasvir/ voxilaprevir (400/100/100 mg una volta al giorno) + voxilaprevir (100 mg una volta al giorno)f | Effetto osservato: | La somministrazione di Vosevi con medicinali contenenti etinilestradiolo è controindicata (vedere paragrafo 4.3). È necessario prendere in considerazione l’utilizzo di metodi contraccettivi alternativi (ad es., contraccezione con solo progestinico o metodi non ormonali). | |||
| Norelgestromina | ↔ | ↔ | ↔ | ||
| Norgestrel | ↔ | ↔ | ↔ | ||
| Etinil estradiolo | ↔ | ↔ | ↔ | ||
| STIMOLANTI | |||||
| Modafinil (Induzione di P-gp e CYP) | Interazione non studiata. | La co-somministrazione di Vosevi con modafinil non è raccomandata (vedere paragrafo 4.4). | |||
| Effetto atteso: | |||||
| ↔ Modafinil | |||||
| ↓ Sofosbuvir | |||||
| ↓ Velpatasvir | |||||
| ↓ Voxilaprevir | |||||
Scheda tecnica (RCP) Composizione:
Ogni compressa rivestita con film contiene 400 mg di sofosbuvir, 100 mg di velpatasvir e 100 mg di voxilaprevir. Eccipiente(i) con effetti noti Ogni compressa rivestita con film contiene 117 mg di lattosio (come lattosio monoidrato). Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.
Controindicazioni
Ipersensibilità ai principi attivi o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1. La co-somministrazione con medicinali che sono potenti induttori della glicoproteina P (P-gp) e/o potenti induttori del citocromo P450 (CYP) (ad es., carbamazepina, fenobarbital, fenitoina, rifampicina, rifabutina e iperico) (vedere paragrafo 4.5). La co-somministrazione con rosuvastatina o dabigatran etexilato (vedere paragrafo 4.5). La co-somministrazione con medicinali contenenti etinilestradiolo come i contraccettivi orali combinati o gli anelli vaginali contraccettivi (vedere paragrafo 4.5).
Posologia
Il trattamento con Vosevi deve essere iniziato e monitorato da un medico esperto nella gestione di pazienti con infezione da HCV. Posologia La dose raccomandata di Vosevi è una compressa per via orale una volta al giorno, da assumersi con del cibo (vedere paragrafo 5.2). Le durate raccomandate del trattamento applicabili a tutti i genotipi di HCV sono mostrate nella Tabella 1. Tabella 1: Durate raccomandate del trattamento con Vosevi per tutti i genotipi di HCV
| Popolazione di pazienti | Durata del trattamento |
| Pazienti naïve ai DAA senza cirrosi | 8 settimane |
| Pazienti naïve ai DAA con cirrosi compensata | 12 settimane |
| Può essere presa in considerazione una durata di 8 settimane nei pazienti con infezione da genotipo 3 (vedere paragrafo 5.1) | |
| Pazienti precedentemente trattati con DAA* senza cirrosi o con cirrosi compensata | 12 settimane |
Avvertenze e precauzioni
Bradicardia severa e blocco cardiaco Casi di bradicardia severa e blocco cardiaco sono stati osservati quando i regimi contenenti sofosbuvir sono usati in associazione con amiodarone, con o senza altri medicinali che riducono la frequenza cardiaca. Il meccanismo non è stato stabilito. L'uso concomitante di amiodarone è stato limitato durante lo sviluppo clinico di sofosbuvir. I casi possono avere esito fatale, pertanto, nei pazienti trattati con Vosevi, amiodarone deve essere usato solo quando le terapie antiaritmiche alternative non sono tollerate o sono controindicate. Nel caso in cui si consideri necessaria la co-somministrazione di amiodarone, si raccomanda di monitorare attentamente i pazienti all’inizio della terapia con Vosevi. I pazienti identificati come ad alto rischio di bradiaritmia devono essere monitorati ininterrottamente per 48 ore, in un contesto clinico adeguato. A causa della lunga emivita di amiodarone, un adeguato monitoraggio deve essere previsto anche per i pazienti che hanno interrotto il trattamento con amiodarone negli ultimi mesi e devono iniziare il trattamento con Vosevi. Tutti i pazienti trattati con Vosevi in associazione ad amiodarone, con o senza altri medicinali che riducono la frequenza cardiaca, devono anche essere avvertiti dei potenziali sintomi di bradicardia e blocco cardiaco e di rivolgersi al medico con urgenza nel caso in cui compaiano. Co-infezione da HCV/HBV Non vi sono dati sull’uso di Vosevi in pazienti con co-infezione da HCV o virus dell’epatite B (HBV). Casi di riattivazione dell’HBV, alcuni dei quali fatali, sono stati riportati durante o dopo il trattamento con i DAA. Prima dell’inizio del trattamento, tutti i pazienti devono essere sottoposti a screening per l’HBV. I pazienti con co-infezione da HCV/HBV sono a rischio di riattivazione dell’HBV, e devono quindi essere monitorati e gestiti in accordo alle attuali linee guida cliniche. Compromissione renale I dati sulla sicurezza nei pazienti con compromissione renale severa (tasso di filtrazione glomerulare stimato [estimated glomerular filtration rate, eGFR] < 30 ml/min/1,73 m²) e ESRD che richiedeva emodialisi, sono limitati. Vosevi può essere utilizzato in questi pazienti senza aggiustamento della dose quando non sono disponibili altre opzioni di trattamento rilevanti (vedere paragarfi 4.8, 5.1 e 5.2). Compromissione epatica Nei pazienti con compromissione epatica lieve (classe A secondo CPT) non è necessario alcun aggiustamento della dose di Vosevi. Vosevi non è raccomandato nei pazienti con compromissione epatica moderata o severa (classe B o C secondo CPT) (vedere paragrafo 5.2). Pazienti sottoposti a trapianto di fegato La sicurezza e l’efficacia di Vosevi nel trattamento di infezioni da HCV in pazienti in post-trapianto di fegato non sono state valutate. Il trattamento con Vosevi, in accordo con la posologia raccomandata (vedere paragrafo 4.2), deve essere basato su una valutazione dei benefici e dei rischi potenziali per il singolo paziente. Uso con induttori moderati della P-gp e induttori moderati di CYP I medicinali che sono induttori moderati della P-gp e/o induttori moderati di CYP (ad es. efavirenz, modafinil, oxcarbazepina o rifapentina) possono ridurre la concentrazione plasmatica di sofosbuvir, velpatasvir e/o voxilaprevir, con conseguente ridotto effetto terapeutico di Vosevi. La co-somministrazione di questi medicinali con Vosevi non è raccomandata (vedere paragrafo 4.5). Uso con inibitori potenti di OATP1B I medicinali che sono inibitori potenti di OATP1B (ad es. ciclosporina) possono aumentare in misura significativa la concentrazione plasmatica di voxilaprevir, la cui sicurezza non è stata stabilita. La co-somministrazione di potenti inibitori di OATP1B con Vosevi non è raccomandata (vedere paragrafo 4.5). Uso con determinati regimi antiretrovirali per HIV Vosevi ha dimostrato di aumentare l’esposizione di tenofovir se utilizzato in associazione ad un regime anti-HIV contenente tenofovir disoproxil fumarato e un potenziatore farmacocinetico (ritonavir o cobicistat). Non è stata stabilita la sicurezza di tenofovir disoproxil fumarato in caso di utilizzo di Vosevi e un potenziatore farmacocinetico. I potenziali rischi e benefici associati alla co-somministrazione di Vosevi con la compressa ad associazione fissa contenente elvitegravir/cobicistat/emtricitabina/tenofovir disoproxil fumarato o con tenofovir disoproxil fumarato in associazione ad un inibitore della proteasi dell’HIV potenziato (ad es. darunavir) devono essere considerati, in particolare nei pazienti a maggior rischio di disfunzione renale.I pazienti che assumono Vosevi in associazione a elvitegravir/cobicistat/emtricitabina/tenofovir disoproxil fumarato o con tenofovir disoproxil fumarato e un inibitore della proteasi dell’HIV potenziato devono essere monitorati per reazioni avverse associate a tenofovir. Per le raccomandazioni sul monitoraggio renale, fare riferimento al Riassunto delle caratteristiche del prodotto di tenofovir disoproxil fumarato, emtricitabina/tenofovir disoproxil fumarato o elvitegravir/cobicistat/emtricitabina/tenofovir disoproxil fumarato. Uso nei pazienti diabetici I pazienti diabetici possono manifestare un miglioramento nel controllo del glucosio, che potenzialmente può causare ipoglicemia sintomatica, dopo l’inizio del trattamento antivirale ad azione diretta per il virus dell’epatite C. I livelli di glucosio dei pazienti diabetici che iniziano la terapia antivirale ad azione diretta devono essere attentamente monitorati, in particolare nei primi 3 mesi, e la terapia antidiabetica deve essere modificata qualora necessario. Il medico che ha in cura il paziente diabetico deve essere informato nel momento in cui viene iniziata la terapia antivirale ad azione diretta. Eccipienti Vosevi contiene lattosio. Di conseguenza, i pazienti affetti da rari disturbi ereditari di intolleranza al galattosio, deficit di Lapp-lattasi o malassorbimento di glucosio-galattosio non devono prendere questo medicinale.
Interazioni
Poiché Vosevi contiene sofosbuvir, velpatasvir e voxilaprevir, qualsiasi interazione identificata con questi singoli principi attivi può verificarsi con Vosevi. Interazioni farmacocinetiche Potenziale effetto di Vosevi su altri medicinali Velpatasvir e voxilaprevir sono inibitori dei trasportatori di farmaci P-gp, della proteina di resistenza del tumore mammario (BCRP), polipeptide trasportatore di anioni organici (OATP) 1B1 e OATP1B3. La co-somministrazione di Vosevi con medicinali che sono substrati di tali trasportatori può aumentare l’esposizione a tali medicinali. L’utilizzo di medicinali che sono substrati sensibili di tali trasportatori e per i quali elevati livelli plasmatici sono associati ad eventi severi è controindicato (vedere Tabella 2). L’utilizzo di dabigatran etexilato (substrato di P-gp) e rosuvastatina (substrato di OATP1B e BCRP) è controindicato (vedere paragrafo 4.3 e Tabella 2). Potenziale effetto di altri medicinali su Vosevi Sofosbuvir, velpatasvir e voxilaprevir sono substrati dei trasportatori di farmaci P-gp e BCRP. Velpatasvir e voxilaprevir sono inoltre substrati dei trasportatori di farmaci OATP1B1 e OATP1B3. In vitro, è stato osservato un lento turnover metabolico di velpatasvir principalmente tramite CYP2B6, CYP2C8 e CYP3A4 e di voxilaprevir principalmente tramite CYP3A4. Medicinali che possono ridurre l’esposizione plasmatica di Vosevi I medicinali che sono induttori potenti della P-gp e/o induttori potenti di CYP2B6, CYP2C8 e CYP3A4 (ad es., carbamazepina, fenobarbital, fenitoina, rifampicina, rifabutina e iperico) possono diminuire le concentrazioni plasmatiche di sofosbuvir, velpatasvir e/o voxilaprevir causando una riduzione dell’effetto terapeutico di Vosevi. L’uso di questi medicinali con Vosevi è controindicato (vedere paragrafo 4.3 e Tabella 2). I medicinali che sono induttori moderati della P-gp e/o induttori moderati del CYP (ad es., efavirenz, modafinil, oxcarbazepina o rifapentina) possono ridurre le concentrazioni plasmatiche di sofosbuvir, velpatasvir e/o voxilaprevir, con conseguente riduzione dell’effetto terapeutico di Vosevi. La co-somministrazione di questi medicinali con Vosevi non è raccomandata (vedere paragrafo 4.4 e Tabella 2). Medicinali che possono aumentare l’esposizione plasmatica di Vosevi La co-somministrazione con medicinali che inibiscono P-gp o BCRP può aumentare le concentrazioni plasmatiche di sofosbuvir, velpatasvir o voxilaprevir. I medicinali che inibiscono OATP1B, CYP2B6, CYP2C8 o CYP3A4 possono aumentare le concentrazioni plasmatiche di velpatasvir e voxilaprevir. L’uso di inibitori potenti di OATP1B (ad es. ciclosporina) con Vosevi non è raccomandato (vedere paragrafo 4.4 e Tabella 2). Non sono attese interazioni con Vosevi clinicamente rilevanti mediate da medicinali inibitori di P-gp, BCRP e CYP. Vosevi può essere co-somministrato con inibitori di P-gp, BCRP e CYP. Interazioni farmacodinamiche Pazienti trattati con antagonisti della vitamina K Si raccomanda di eseguire un attento monitoraggio del rapporto internazionale normalizzato (International Normalised Ratio, INR), poiché possono verificarsi alterazioni della funzione epatica durante il trattamento con Vosevi. Impatto della terapia con antivirali ad azione diretta (DAA) sui medicinali metabolizzati nel fegato Le alterazioni della funzione epatica durante la terapia con DAA, correlate all’eliminazione del virus dell’HCV, possono influenzare la farmacocinetica dei medicinali che vengono metabolizzati nel fegato (ad es. agenti immunosoppressori come gli inibitori della calcineurina). Pazienti trattati con medicinali contenenti etinilestradiolo La co-somministrazione con medicinali contenenti etinilestradiolo può aumentare il rischio di innalzamento dell’alanina aminotransferasi (ALT) ed è pertanto controindicata (vedere paragrafo 4.3 e Tabella 2). Interazioni tra Vosevi e altri medicinali La Tabella 2 riporta un elenco delle interazioni farmacologiche note o potenzialmente clinicamente significative (dove l’intervallo di confidenza [confidence interval, CI] al 90% del rapporto della media geometrica dei minimi quadrati [geometric least-squares mean, GLSM] è rimasto entro “↔” o è stato superiore “↑” o inferiore “↓” ai limiti di interazione prestabiliti). Le interazioni farmacologiche descritte si basano sugli studi condotti con sofosbuvir/velpatasvir/voxilaprevir, i relativi componenti (sofosbuvir, velpatasvir e/o voxilaprevir), oppure costituiscono interazioni farmacologiche previste che possono verificarsi con Vosevi. La tabella non è esaustiva. Tabella 2: Interazioni tra Vosevi e altri medicinali
| Medicinali per area terapeutica/possibile meccanismo di interazione | Effetti sui livelli del medicinale. Rapporto medio (intervallo di confidenza al 90%)a,b | Raccomandazione relativa alla co-somministrazione con Vosevi | |||
| Attivo | Cmax | AUC | Cmin | ||
| MEDICINALI CHE RIDUCONO L’ACIDITÀ | |||||
| Antiacidi | |||||
| Ad es. idrossido di alluminio o di magnesio; carbonato di calcio (La solubilità di velpatasvir diminuisce con l’aumento del pH) | Interazione non studiata. | Si raccomanda di lasciar trascorrere 4 ore tra la somministrazione dell’antiacido e la somministrazione di Vosevi. | |||
| Effetto atteso: | |||||
| ↔ Sofosbuvir | |||||
| ↓ Velpatasvir | |||||
| ↔ Voxilaprevir | |||||
| Antagonisti del recettore H2 | |||||
| Famotidina (dose singola da 40 mg) + sofosbuvir/velpatasvir/ voxilaprevir (dose singola da 400/100/100 mg)c; Famotidina somministrata contemporaneamente a Vosevi; Cimetidinad; Nizatidinad; Ranitidinad (La solubilità di velpatasvir diminuisce con l’aumento del pH) | Effetto osservato: | Gli antagonisti dei recettori H2 possono essere somministrati contemporaneamente o a distanza da Vosevi ad una dose non superiore a quella paragonabile a 40 mg di famotidina due volte al giorno. | |||
| Sofosbuvir | ↔ | ↔ | |||
| Velpatasvir | ↔ | ↔ | |||
| Voxilaprevir | ↔ | ↔ | |||
| Famotidina (dose singola da 40 mg) + sofosbuvir/velpatasvir/ voxilaprevir (dose singola da 400/100/100 mg)c; Famotidina somministrata 12 ore prima di Vosevi (La solubilità di velpatasvir diminuisce con l’aumento del pH) | Effetto osservato: | ||||
| Sofosbuvir | ↔ | ↔ | |||
| Velpatasvir | ↔ | ↔ | |||
| Voxilaprevir | ↔ | ↔ | |||
| Inibitori della pompa protonica | |||||
| Omeprazolo (20 mg una volta al giorno) + sofosbuvir/velpatasvir/ voxilaprevir (dose singola da 400/100/100 mg)c; Omeprazolo somministrato 2 ore prima di Vosevi; Lansoprazolod; Rabeprazolod; Pantoprazolod; Esomeprazolod (La solubilità di velpatasvir diminuisce con l’aumento del pH) | Effetto osservato: | Gli inibitori della pompa protonica possono essere somministrati con Vosevi ad una dose non superiore a quella paragonabile a 20 mg di omeprazolo. | |||
| Sofosbuvir | ↓ 0,77 (0,65; 0,91) | ↓ 0,73 (0,67; 0,79) | |||
| Velpatasvir | ↓ 0,43 (0,38; 0,49) | ↓ 0,46 (0,41; 0,52) | |||
| Voxilaprevir | ↓ 0,76 (0,69; 0,85) | ↔ | |||
| Omeprazolo (20 mg una volta al giorno) + sofosbuvir/velpatasvir/ voxilaprevir (dose singola da 400/100/100 mg)c; Omeprazolo somministrato 4 ore dopo Vosevi (La solubilità di velpatasvir diminuisce con l’aumento del pH) | Effetto osservato: | ||||
| Sofosbuvir | ↔ | ↔ | |||
| Velpatasvir | ↓ 0,49 (0,43; 0,55) | ↓ 0,49 (0,43; 0,55) | |||
| Voxilaprevir | ↔ | ↔ | |||
| ANTIARITMICI | |||||
| Amiodarone | Interazione non studiata. Effetto sulle concentrazioni di amiodarone, voxilaprevir, velpatasvir e sofosbuvir non noto. | Utilizzare solo in assenza di terapie alternative. Si raccomanda un attento monitoraggio in caso di co-somministrazione di questo medicinale con Vosevi (vedere paragrafi 4.4 e 4.8). | |||
| Digossina | Interazione studiata solo con velpatasvir. | La co-somministrazione di Vosevi con digossina può aumentare la concentrazione di digossina. È necessaria cautela e si raccomanda il monitoraggio della concentrazione terapeutica di digossina. | |||
| Effetto atteso: | |||||
| ↔ Sofosbuvir | |||||
| ↔ Voxilaprevir | |||||
| Digossina (dose singola da 0,25 mg)e + velpatasvir (dose singola da 100 mg) (Inibizione della P-gp) | Effetto sull’esposizione a velpatasvir non studiato | ||||
| Effetto atteso: | |||||
| ↔ Velpatasvir | |||||
| Effetto osservato: | |||||
| Digossina | ↑ 1,88 (1,71; 2,08) | ↑ 1,34 (1,13; 1,60) | |||
| ANTICOAGULANTI | |||||
| Dabigatran etexilato (dose singola da 75 mg) + sofosbuvir/velpatasvir/ voxilaprevir (dose singola da 400/100/100 mg) + voxilaprevir (dose singola da 100 mg)f (Inibizione della P-gp) | Effetto sulle concentrazioni di sofosbuvir, velpatasvir e voxilaprevir non studiato | Vosevi è controindicato con dabigatran etexilato (vedere paragrafo 4.3). | |||
| Effetto atteso: | |||||
| ↔ Sofosbuvir | |||||
| ↔ Velpatasvir | |||||
| ↔ Voxilaprevir | |||||
| Effetto osservato: | |||||
| Dabigatran | ↑ 2,87 (2,61; 3,15) | ↑ 2,61 (2,41; 2,82) | |||
| Edoxaban (Inibizione di OATP1B1) | Interazione non studiata. | La co-somministrazione di Vosevi con edoxaban non è raccomandata. Nel caso in cui l’uso di un inibitore diretto del fattore Xa fosse considerato necessario, è possibile prendere in considerazione apixaban o rivaroxaban. | |||
| Effetto atteso: | |||||
| ↑ Edoxaban (metabolita attivo) | |||||
| ↔ Sofosbuvir | |||||
| ↔ Velpatasvir | |||||
| ↔ Voxilaprevir | |||||
| Antagonisti della vitamina K (Alterazioni della funzione epatica durante il trattamento con Vosevi). | Interazione non studiata. | Si raccomanda un attento monitoraggio dell’INR in caso di co-somministrazione di Vosevi sia co-somministrato durante il trattamento con tutti gli antagonisti della vitamina K. | |||
| ANTICONVULSIVANTI | |||||
| Fenitoina Fenobarbital (Induzione di P-gp e CYP) | Interazione non studiata. | Vosevi è controindicato con fenobarbital e fenitoina (vedere paragrafo 4.3). | |||
| Effetto atteso: | |||||
| ↓ Sofosbuvir | |||||
| ↓ Velpatasvir | |||||
| ↓ Voxilaprevir | |||||
| Carbamazepina (Induzione di P-gp e CYP) | Interazione non studiata. | Vosevi è controindicato con carbamazepina (vedere paragrafo 4.3). | |||
| Effetto atteso: | |||||
| ↓ Velpatasvir | |||||
| ↓ Voxilaprevir | |||||
| Effetto osservato: | |||||
| Sofosbuvir | ↓ 0,52 (0,43; 0,62) | ↓ 0,52 (0,46; 0,59) | |||
| ANTIFUNGINI | |||||
| Ketoconazolo (Inibizione di P-gp e CYP3A) | Interazione studiata solo con velpatasvir | Non è necessario alcun aggiustamento della dose per Vosevi o ketoconazolo. | |||
| Effetto atteso: | |||||
| ↔ Sofosbuvir | |||||
| ↑ Voxilaprevir | |||||
| Ketoconazolo (200 mg due volte al giorno) + velpatasvir (dose singola da 100 mg)f; Itraconazolod; Posaconazolod; Isavuconazolod (Inibizione di P-gp e CYP3A) | Effetto sull’esposizione a ketoconazolo non studiato. | ||||
| Effetto atteso: | |||||
| ↔ Ketoconazolo | |||||
| Effetto osservato: | |||||
| Velpatasvir | ↑ 1,29 (1,02; 1,64) | ↑ 1,71 (1,35; 2,18) | |||
| Voriconazolo (Inibizione del CYP3A) | Interazione studiata solo con voxilaprevir. | Non è necessario alcun aggiustamento della dose per Vosevi o voriconazolo. | |||
| Effetto atteso: | |||||
| ↔ Sofosbuvir | |||||
| ↑ Velpatasvir | |||||
| Voriconazolo (200 mg due volte al giorno) + voxilaprevir (dose singola da 100 mg)f | Effetto osservato: | ||||
| Voxilaprevir | ↔ | ↑ 1,84 (1,66; 2,03) | |||
| ANTIMICOBATTERICI | |||||
| Rifampicina (dose singola) (Inibizione di OATP1B) | Interazione studiata solo con velpatasvir e voxilaprevir. | Vosevi è controindicato con rifampicina (vedere paragrafo 4.3). | |||
| Effetto atteso: | |||||
| ↔ Rifampicina | |||||
| ↔ Sofosbuvir | |||||
| Rifampicina (dose singola da 600 mg) + velpatasvir (dose singola da 100 mg)f | Effetto osservato: | ||||
| Velpatasvir | ↑ 1,28 (1,05; 1,56) | ↑ 1,46 (1,17; 1,83) | |||
| Rifampicina (dose singola da 600 mg) + voxilaprevir (dose singola da 100 mg)f | Voxilaprevir | ↑ 11,10 (8,23; 14,98) | ↑ 7,91 (6,20; 10,09) | ||
| Rifampicina (dose multipla) (Induzione di P-gp e CYP) | Effetto sull’esposizione a rifampicina non studiato. | ||||
| Effetto atteso: | |||||
| ↔ Rifampicina | |||||
| Rifampicina (600 mg una volta al giorno) + sofosbuvir (dose singola da 400 mg)f | Effetto osservato: | ||||
| Sofosbuvir | ↓ 0,23 (0,19; 0,29) | ↓ 0,28 (0,24; 0,32) | |||
| Rifampicina (600 mg una volta al giorno) + velpatasvir (dose singola da 100 mg)f | Velpatasvir | ↓ 0,29 (0,23; 0,37) | ↓ 0,18 (0,15; 0,22) | ||
| Rifampicina (600 mg una volta al giorno) + voxilaprevir (dose singola da 100 mg)f | Voxilaprevir | ↔ | ↓ 0,27 (0,23; 0,31) | ||
| Rifabutina (Induzione di P-gp e CYP) | Interazione non studiata. | Vosevi è controindicato con rifabutina (vedere paragrafo 4.3). | |||
| Effetto atteso: | |||||
| ↓ Velpatasvir | |||||
| ↓ Voxilaprevir | |||||
| Effetto osservato: | |||||
| Sofosbuvir | ↓ 0,64 (0,53; 0,77) | ↓ 0,76 (0,63; 0,91) | |||
| Rifapentina (Induzione di P-gp e CYP) | Interazione non studiata. | La co-somministrazione di Vosevi con rifapentina non è raccomandata (vedere paragrafo 4.4). | |||
| Effetto atteso: | |||||
| ↓ Sofosbuvir | |||||
| ↓ Velpatasvir | |||||
| ↓ Voxilaprevir | |||||
| AGENTI ANTIVIRALI HIV: INIBITORI DELLA TRANSCRITTASI INVERSA | |||||
| Tenofovir disoproxil fumarato (Inibizione di P-gp) | Vosevi ha mostrato di aumentare l’esposizione di tenofovir (inibizione di P-gp). L’aumento dell’esposizione di tenofovir (AUC e Cmax) è stata di circa il 40% durante il trattamento concomitante con Vosevi e darunavir + ritonavir + tenofovir disoproxil fumarato/emtricitabina. | ||||
| I pazienti trattati con tenofovir disoproxil fumarato in associazione a Vosevi devono essere monitorati per reazioni avverse associate a tenofovir disoproxil fumarato. Per le raccomandazioni sul monitoraggio renale, fare riferimento al Riassunto delle caratteristiche del prodotto dei medicinali contenenti tenofovir disoproxil fumarato (vedere paragrafo 4.4). | |||||
| Efavirenz/emtricitabina/ tenofovir disoproxil fumarato (600/200/300 mg/una volta al giorno)g + sofosbuvir/velpatasvir (400/100 mg una volta al giorno)f, h (Induzione dei CYP) | Interazione studiata solo con sofosbuvir/velpatasvir | La co-somministrazione di Vosevi ed efavirenz/emtricitabina/ tenofovir disoproxil fumarato non è raccomandata (vedere paragrafo 4.4). | |||
| Effetto atteso: | |||||
| ↓ Voxilaprevir | |||||
| Effetto osservato: | |||||
| Efavirenz | ↔ | ↔ | ↔ | ||
| Sofosbuvir | ↑ 1,38 (1,14; 1,67) | ↔ | |||
| Velpatasvir | ↓ 0,53 (0,43; 0,64) | ↓ 0,47 (0,39; 0,57) | ↓ 0,43 (0,36; 0,52) | ||
| Emtricitabina/rilpivirina/ tenofovir alafenamide (200/25/25 mg/una volta al giorno)i + sofosbuvir/ velpatasvir/voxilaprevir (400/100/100 mg una volta al giorno) + voxilaprevir (100 mg una volta al giorno)f | Effetto osservato: | Non è necessario alcun aggiustamento della dose per Vosevi o emtricitabina/rilpivirina/ tenofovir alafenamide. | |||
| Rilpivirina | ↔ | ↔ | ↔ | ||
| Sofosbuvir | ↔ | ↔ | |||
| Velpatasvir | ↔ | ↔ | ↔ | ||
| Voxilaprevir | ↔ | ↔ | ↔ | ||
| AGENTI ANTIVIRALI HIV: INIBITORI DELLA PROTEASI DELL’HIV | |||||
| Atazanavir potenziato con ritonavir (dose singola da 300 + 100 mg) + sofosbuvir/ velpatasvir/voxilaprevir (dose singola da 400/100/100 mg)f (Inibizione di OATP1B, P-gp e CYP3A) | Effetto sull’esposizione ad atazanavir e ritonavir non studiato. | Si prevede che la co-somministrazione di Vosevi con atazanavir determini un aumento della concentrazione di voxilaprevir. La co-somministrazione di Vosevi con regimi contenenti atazanavir non è raccomandata. | |||
| Effetto atteso: | |||||
| ↔ Atazanavir | |||||
| ↔ Ritonavir | |||||
| Effetto osservato: Sofosbuvir | ↑ 1,29 (1,09; 1,52) | ↑ 1,40 (1,25; 1,57) | |||
| Velpatasvir | ↑ 1,29 (1,07; 1,56) | ↑ 1,93 (1,58; 2,36) | |||
| Voxilaprevir | ↑ 4,42 (3,65; 5,35) | ↑ 4,31 (3,76; 4,93) | |||
| Darunavir potenziato con ritonavir (800 + 100 mg una volta al giorno) + emtricitabina/ tenofovir disoproxil fumarato (200/300 mg una volta al giorno)j + sofosbuvir/velpatasvir/ voxilaprevir (400/100/100 mg una volta al giorno) + voxilaprevir (100 mg una volta al giorno)f (Inibizione di OATP1B, P-gp e CYP3A) | Effetto osservato: | Non è necessario alcun aggiustamento della dose per Vosevi, darunavir (potenziato con ritonavir) o emtricitabina/tenofovir disoproxil fumarato. | |||
| Darunavir | ↔ | ↔ | ↓ 0,66 (0,58; 0,74) | ||
| Ritonavir | ↑ 1,60 (1,47; 1,75) | ↑ 1,45 (1,35; 1,57) | ↔ | ||
| Sofosbuvir | ↓ 0,70 (0,62; 0,78) | ↔ | |||
| Velpatasvir | ↔ | ↔ | ↔ | ||
| Voxilaprevir | ↑ 1,72 (1,51; 1,97) | ↑ 2,43 (2,15; 2,75) | ↑ 4,00 (3,44; 4,65) | ||
| Lopinavir (Inibizione di OATP1B) | Interazione non studiata. | La co-somministrazione di Vosevi con regimi contenenti lopinavir non è raccomandata. | |||
| Effetto atteso: | |||||
| ↔ Lopinavir | |||||
| ↔ Sofosbuvir | |||||
| ↔ Velpatasvir | |||||
| ↑ Voxilaprevir | |||||
| AGENTI ANTIVIRALI HIV: INIBITORI DELL’INTEGRASI | |||||
| Raltegravir (400 mg due volte al giorno)k + emtricitabina/tenofovir disoproxil fumarato (200/300 mg una volta al giorno)j + sofosbuvir/velpatasvir (400/100 mg una volta al giorno)f, h | Interazione studiata solo con sofosbuvir/velpatasvir | Non è necessario alcun aggiustamento della dose per Vosevi, raltegravir o emtricitabina/tenofovir disoproxil fumarato. | |||
| Effetto atteso: | |||||
| ↔ Voxilaprevir | |||||
| Effetto osservato: | |||||
| Raltegravir | ↔ | ↔ | ↓ 0,79 (0,42; 1,48) | ||
| Sofosbuvir | ↔ | ↔ | |||
| Velpatasvir | ↔ | ↔ | ↔ | ||
| Elvitegravir/cobicistat/ emtricitabina/tenofovir alafenamide fumarato (150/150/200 /10 mg una volta al giorno)l + sofosbuvir/velpatasvir/ voxilaprevir (400/100/100 mg una volta al giorno) + voxilaprevir (100 mg una volta al giorno)f (Inibizione di OATP1B, P-gp/BCRP e CYP3A) | Effetto osservato: | Non è necessario alcun aggiustamento della dose per Vosevi o elvitegravir/cobicistat/ emtricitabina/tenofovir alafenamide fumarato. | |||
| Elvitegravir | ↔ | ↔ | ↑ 1,32 (1,17; 1,49) | ||
| Cobicistat | ↔ | ↑ 1,50 (1,44; 1,58) | ↑ 3,50 (3,01; 4,07) | ||
| Tenofovir | ↓ 0,79 (0,68; 0,92) | ↔ | |||
| Sofosbuvir | ↑ 1,27 (1,09; 1,48) | ↔ | |||
| Velpatasvir | ↔ | ↔ | ↑ 1,46 (1,30; 1,64) | ||
| Voxilaprevir | ↑ 1,92 (1,63; 2,26) | ↑ 2,71 (2,30; 3,19) | ↑ 4,50 (3,68; 5,50) | ||
| Dolutegravir (50 mg una volta al giorno) + sofosbuvir/velpatasvir (400/100 mg una volta al giorno)h | Interazione studiata solo con sofosbuvir/velpatasvir | Non è necessario alcun aggiustamento della dose per Vosevi o dolutegravir. | |||
| Effetto atteso: | |||||
| ↔ Voxilaprevir | |||||
| Effetto osservato: | |||||
| Dolutegravir | ↔ | ↔ | ↔ | ||
| Sofosbuvir | ↔ | ↔ | |||
| Velpatasvir | ↔ | ↔ | ↔ | ||
| INTEGRATORI A BASE DI ERBE | |||||
| Iperico (Induzione di P-gp e CYP) | Interazione non studiata. | Vosevi è controindicato con iperico (vedere paragrafo 4.3). | |||
| Effetto atteso: | |||||
| ↓ Sofosbuvir | |||||
| ↓ Velpatasvir | |||||
| ↓ Voxilaprevir | |||||
| INIBITORI DELLA HMG-CoA REDUTTASI | |||||
| Atorvastatina | Interazione studiata solo con sofosbuvir/velpatasvir. | Atorvastatina ad una dose non superiore a 20 mg può essere somministrata con Vosevi. | |||
| Effetto atteso: | |||||
| ↔ Voxilaprevir | |||||
| Atorvastatina (dose singola da 40 mg) + sofosbuvir/velpatasvir (400/100 mg una volta al giorno)f | Effetto osservato: | ||||
| Atorvastatina | ↑ 1,7 (1,5; 1,9) | ↑ 1,5 (1,5; 1,6) | |||
| Rosuvastatina | Effetto su sofosbuvir, velpatasvir e voxilaprevir non studiato. | Vosevi è controindicato con rosuvastatina (vedere paragrafo 4.3). | |||
| Effetto atteso: | |||||
| ↔ Sofosbuvir | |||||
| ↔ Velpatasvir | |||||
| ↔ Voxilaprevir | |||||
| Rosuvastatina (dose singola da 10 mg) + sofosbuvir/velpatasvir/ voxilaprevir (dose singola da 400/100/100 mg una volta al giorno) + voxilaprevir (dose singola da 100 mg una volta al giorno) f (Inibizione di OATP1B e BCRP) | Effetto osservato: | ||||
| Rosuvastatina | ↑ 18,9 (16,2; 22,0) | ↑ 7,4 (6,7; 8,2) | |||
| Pravastatina | Effetto su sofosbuvir, velpatasvir e voxilaprevir non studiato. | Pravastatina ad una dose non superiore a 40 mg può essere somministrata con Vosevi. | |||
| Effetto atteso: | |||||
| ↔ Sofosbuvir | |||||
| ↔ Velpatasvir | |||||
| ↔ Voxilaprevir | |||||
| Pravastatina (dose singola da 40 mg) + sofosbuvir/velpatasvir/ voxilaprevir (dose singola da 400/100/100 mg una volta al giorno) + voxilaprevir (dose singola da 100 mg una volta al giorno)f (Inibizione di OATP1B) | Effetto osservato: | ||||
| Pravastatina | ↑ 1,89 (1,53; 2,34) | ↑ 2,16 (1,79; 2,60) | |||
| Altre statine (Inibizione di OATP1B) | Effetto su fluvastatina, lovastatina, pitavastatina e simvastatina non studiato. | Non possono essere escluse interazioni con altri inibitori della HMG-CoA reduttasi. La co-somministrazione con Vosevi non è raccomandata. | |||
| ANALGESICI NARCOTICI | |||||
| Metadone | Interazione studiata solo con sofosbuvir | Non è necessario alcun aggiustamento della dose per Vosevi o metadone. | |||
| Effetto atteso: | |||||
| ↔ Velpatasvir | |||||
| ↔ Voxilaprevir | |||||
| Metadone (Terapia di mantenimento con metadone [30-130 mg/die]) + sofosbuvir (400 mg una volta al giorno)f | Effetto osservato: | ||||
| R-metadone | ↔ | ↔ | ↔ | ||
| S-metadone | ↔ | ↔ | ↔ | ||
| Sofosbuvir | ↔ | ↑ 1,30 (1,00; 1,69) | |||
| IMMUNOSOPPRESSORI | |||||
| Ciclosporina (dose singola da 600 mg)f + sofosbuvir (dose singola da 400 mg)e (Inibizione di OATP1B o P-gp o BCRP) | Effetto osservato: | La co-somministrazione di Vosevi con ciclosporina non è raccomandata (vedere paragrafo 4.4). | |||
| Ciclosporina | ↔ | ↔ | |||
| Sofosbuvir | ↑ 2,54 (1,87; 3,45) | ↑ 4,53 (3,26; 6,30) | |||
| Ciclosporina (dose singola da 600 mg)e + velpatasvir (dose singola da 100 mg)f | Ciclosporina | ↔ | ↓ 0,88 (0,78; 1,0) | ||
| Velpatasvir | ↑ 1,56 (1,22; 2,01) | ↑ 2,03 (1,51; 2,71) | |||
| Ciclosporina (dose singola da 600 mg)e + voxilaprevir (dose singola da 100 mg)f | Ciclosporina | ↔ | ↔ | ||
| Voxilaprevir | ↑ 19,0 (14,1; 25,6) | ↑ 9,4 (7,4; 12,0) | |||
| Tacrolimus | Effetto sull’esposizione a velpatasvir o voxilaprevir non studiato. | Non è necessario alcun aggiustamento della dose per Vosevi o tacrolimus all’inizio della co-somministrazione. In seguito possono essere necessari un attento monitoraggio e un potenziale aggiustamento della dose di tacrolimus. | |||
| Effetto atteso: | |||||
| ↔ Velpatasvir | |||||
| ↔ Voxilaprevir | |||||
| Tacrolimus (dose singola da 5 mg)e + sofosbuvir (dose singola da 400 mg)f | Effetto osservato: | ||||
| Tacrolimus | ↓ 0,73 (0,59; 0,90) | ↑ 1,09 (0,84; 1,40) | |||
| Sofosbuvir | ↓ 0,97 (0,65; 1,43) | ↑ 1,13 (0,81; 1,57) | |||
| CONTRACCETTIVI ORALI | |||||
| Norgestimato/etinil estradiolo (norgestimato 0,180 mg/ 0,215 mg/0,25 mg/etinil estradiolo 0,025 mg) + sofosbuvir/velpatasvir/ voxilaprevir (400/100/100 mg una volta al giorno) + voxilaprevir (100 mg una volta al giorno)f | Effetto osservato: | La somministrazione di Vosevi con medicinali contenenti etinilestradiolo è controindicata (vedere paragrafo 4.3). È necessario prendere in considerazione l’utilizzo di metodi contraccettivi alternativi (ad es., contraccezione con solo progestinico o metodi non ormonali). | |||
| Norelgestromina | ↔ | ↔ | ↔ | ||
| Norgestrel | ↔ | ↔ | ↔ | ||
| Etinil estradiolo | ↔ | ↔ | ↔ | ||
| STIMOLANTI | |||||
| Modafinil (Induzione di P-gp e CYP) | Interazione non studiata. | La co-somministrazione di Vosevi con modafinil non è raccomandata (vedere paragrafo 4.4). | |||
| Effetto atteso: | |||||
| ↔ Modafinil | |||||
| ↓ Sofosbuvir | |||||
| ↓ Velpatasvir | |||||
| ↓ Voxilaprevir | |||||
Effetti indesiderati
Riassunto del profilo di sicurezza La valutazione di sicurezza di Vosevi si basa sui dati derivanti da studi clinici di fase 2 e 3 in cui 1.383 pazienti hanno ricevuto sofosbuvir/velpatasvir/voxilaprevir o sofosbuvir/velpatasvir + voxilaprevir per 8 o 12 settimane. La percentuale di pazienti che hanno interrotto definitivamente il trattamento a causa di reazioni avverse è stata pari a 0,1% per i pazienti che ricevevano sofosbuvir/velpatasvir/voxilaprevir per 8 settimane. Nessuno dei pazienti che ricevevano sofosbuvir/velpatasvir/voxilaprevir per 12 settimane ha interrotto definitivamente il trattamento a causa delle reazioni avverse. Le reazioni avverse sono elencate di seguito per sistemi e organi e in base alla frequenza. Le frequenze sono definite come segue: molto comune (≥1/10), comune (≥1/100, <1/10) o non comune (≥1/1000, <1/100). Tabella 3: Reazioni avverse al farmaco rilevate con Vosevi
| Frequenza | Reazione avversa al farmaco |
| Patologie del sistema nervoso | |
| Molto comune | cefalea |
| Patologie gastrointestinali | |
| Molto comune | diarrea, nausea |
| Comune | dolore addominale, appetito ridotto, vomito |
| Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo | |
| Non comune | eruzione cutanea |
| Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo | |
| Comune | mialgia |
| Non comune | spasmo muscolare |
| Esami diagnostici di laboratorio: | |
| Comune | aumento della bilirubina totale |
Gravidanza e allattamento
Gravidanza I dati relativi all’uso di sofosbuvir, velpatasvir, voxilaprevir o Vosevi in donne in gravidanza non esistono o sono in numero limitato (meno di 300 gravidanze esposte). Sofosbuvir Gli studi sugli animali non indicano effetti dannosi diretti o indiretti di tossicità riproduttiva (vedere paragrafo 5.3). Non è stato possibile stimare con precisione i margini di esposizione raggiunti per sofosbuvir nel ratto rispetto all’esposizione negli esseri umani alla dose clinica raccomandata (vedere paragrafo 5.3). Velpatasvir Gli studi sugli animali hanno mostrato un possibile legame con la tossicità riproduttiva (vedere paragrafo 5.3). Voxilaprevir Gli studi sugli animali non indicano effetti nocivi diretti o indiretti in relazione alla tossicità riproduttiva (vedere paragrafo 5.3). Come misura precauzionale, l’uso di Vosevi non è raccomandato durante la gravidanza. Allattamento Non è noto se sofosbuvir, i metaboliti di sofosbuvir, velpatasvir o voxilaprevir siano escreti nel latte materno. I dati farmacocinetici disponibili negli animali hanno mostrato l’escrezione di velpatasvir e dei metaboliti di sofosbuvir nel latte. Voxilaprevir è stato rilevato nel plasma dei cuccioli di ratto allattati da madri alle quali era stato somministrato. Il rischio per i neonati/lattanti non può essere escluso. Pertanto, Vosevi non deve essere utilizzato durante l’allattamento. Fertilità Non sono disponibili dati sull’effetto di Vosevi sulla fertilità negli esseri umani. Gli studi sugli animali non indicano effetti dannosi di sofosbuvir, velpatasvir o voxilaprevir sulla fertilità.
Conservazione
Questo medicinale non richiede alcuna temperatura particolare di conservazione. Conservare nella confezione originale per proteggere il medicinale dall’umidità. Tenere il flacone ben chiuso.