REKOVELLESC 1CART 12MCG+3AGHI

Stimolazione ovarica controllata per lo sviluppo di follicoli multipli nelle donne sottoposte a tecniche di riproduzione assistita (assisted reproductive technologies, ART), come la fecondazione in vitro (in vitro fertilisation, IVF) o un ciclo di iniezione intracitoplasmatica di spermatozoi (intracytoplasmic sperm injection, ICSI). Non c’è esperienza di studi clinici con REKOVELLE nel protocollo lungo con agonista del GnRH (vedere paragrafo 5.1).

Scheda tecnica (RCP) Eccipienti:

Non sono stati condotti studi di interazione con REKOVELLE. Durante la terapia con REKOVELLE non sono state riportate interazioni clinicamente significative con altri medicinali e tali interazioni non sono attese.

Scheda tecnica (RCP) Composizione:

REKOVELLE 12 mcg /0,36 mL soluzione iniettabile Una cartuccia multidose contiene 12 mcg di follitropina delta* in 0,36 mL di soluzione. REKOVELLE 36 mcg /1,08 mL soluzione iniettabile Una cartuccia multidose contiene 36 mcg di follitropina delta* in 1,08 mL di soluzione. REKOVELLE 72 mcg /2,16 mL soluzione iniettabile Una cartuccia multidose contiene 72 mcg di follitropina delta* in 2,16 mL di soluzione. Un mL di soluzione contiene 33,3 mcg di follitropina delta* *ormone umano follicolo-stimolante ricombinante (FSH) prodotto in una linea cellulare umana (PER.C6) mediante tecnologia del DNA ricombinante. Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.

Controindicazioni

• Ipersensibilità al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1. • Tumori dell’ipotalamo o della ghiandola ipofisaria.• Ingrossamento ovarico o cisti ovariche non dovute alla sindrome dell’ovaio policistico. • Emorragie ginecologiche ad eziologia sconosciuta (vedere paragrafo 4.4). • Carcinoma ovarico, uterino o della mammella (vedere paragrafo 4.4). Nelle seguenti situazioni, è improbabile che l’esito del trattamento sia favorevole, e quindi REKOVELLE non deve essere somministrato: • insufficienza ovarica primaria • malformazioni degli organi sessuali incompatibili con la gravidanza • fibromi dell’utero incompatibili con la gravidanza

Posologia

Il trattamento deve essere iniziato sotto la supervisione di un medico esperto nel trattamento dei problemi di fertilità.Posologia La posologia di REKOVELLE è personalizzata per ogni paziente e mira ad ottenere una risposta ovarica associata ad un profilo di sicurezza/efficacia favorevole, ad es. si propone di raggiungere un numero adeguato di ovociti recuperati e ridurre gli interventi di prevenzione della sindrome da iperstimolazione ovarica (OHSS). REKOVELLE è dosato in mcg (vedere paragrafo 5.1). Il regime di dosaggio è specifico per REKOVELLE e la dose dei mcg non può essere applicata ad altre gonadotropine. Per il primo ciclo di trattamento, la dose giornaliera individuale sarà determinata sulla base della concentrazione sierica dell’ormone anti-Mülleriano (AMH) e del peso corporeo della donna. La dose deve essere basata su una recente determinazione di AMH (ad esempio negli ultimi 12 mesi) misurata dal seguente test diagnostico di Roche: ELECSY AMH Plus immunoassay (vedere paragrafo 4.4). La dose giornaliera individuale deve essere mantenuta per tutto il periodo di stimolazione. Per le donne con AMH <15 pmol/L la dose giornaliera è di 12 mcg , indipendentemente dal peso corporeo. Per le donne con AMH ≥15 pmol/L, in base all’aumento della concentrazione di AMH, la dose giornaliera diminuisce da 0,19 a 0,10 mcg /kg (Tabella 1). La dose deve essere arrotondata ai più vicini 0,33 mcg in modo da permettere la corrispondenza con la scala di dosaggio sulla penna per iniezione. La dose massima giornaliera per il primo ciclo di trattamento è di 12 mcg . Per il calcolo della dose di REKOVELLE, il peso corporeo deve essere misurato senza scarpe e soprabito appena prima dell’inizio della stimolazione. Tabella 1Regime di dosaggio

AMH (pmol/L)	<15	15-16	17	18	19-20	21-22	23-24	25-27	28-32	33-39	≥40
Dose fissa giornaliera di REKOVELLE	12	0,19	0,18	0,17	0,16	0,15	0,14	0,13	0,12	0,11	0,10
	mcg	mcg/kg

La concentrazione di AMH deve essere espressa in pmol/L e arrotondata al numero intero più vicino. Se la concentrazione di AMH è in ng/mL, la concentrazione deve essere convertita in pmol/L moltiplicando per 7,14 (ng/mL x 7,14 = pmol/L) prima dell’uso. mcg: mcg Il trattamento con REKOVELLE deve essere iniziato il 2° o 3° giorno dopo l’inizio del ciclo mestruale e deve essere continuato fino a che non viene raggiunto un adeguato sviluppo follicolare (≥ 3 follicoli ≥17 mm), che in media avviene il nono giorno di trattamento (range da 5 a 20 giorni). Per indurre la maturazione follicolare finale, viene somministrata una singola iniezione di 250 mcg di gonadotropina corionica umana ricombinante (hCG) oppure 5.000 UI di hCG. Nelle pazienti con un eccessivo sviluppo follicolare (≥ 25 follicoli ≥12 mm), il trattamento con REKOVELLE deve essere interrotto e non deve essere eseguita l’attivazione della maturazione follicolare finale con hCG. Per i successivi cicli di trattamento, la dose giornaliera di REKOVELLE deve essere mantenuta o modificata in base alla risposta ovarica della paziente nel ciclo precedente. Se la paziente ha avuto un’adeguata risposta ovarica nel ciclo precedente senza sviluppare OHSS, deve essere utilizzata la stessa dose giornaliera. In caso di risposta ovarica ridotta nel ciclo precedente, la dose giornaliera nel ciclo successivo deve essere aumentata del 25% o 50%, a seconda del grado di risposta osservata. In caso di risposta ovarica elevata nel ciclo precedente, la dose giornaliera nel ciclo successivo deve essere ridotta del 20% o 33%, a seconda del grado di risposta osservata. Nelle pazienti che hanno sviluppato OHSS o che erano a rischio di OHSS in un ciclo precedente, la dose giornaliera per il ciclo successivo è inferiore del 33% rispetto alla dose utilizzata nel ciclo in cui si è verificato OHSS o a rischio di OHSS. La dose massima giornaliera è di 24 mcg . Pazienti con compromissione renale e compromissione epatica La sicurezza, l’efficacia e la farmacocinetica di REKOVELLE nelle pazienti con compromissione renale o compromissione epatica non sono state specificatamente studiate in studi clinici. Anche se limitati, i dati non hanno indicato la necessità di un diverso regime di dosaggio di REKOVELLE in questa popolazione di pazienti (vedere paragrafo 4.4). Pazienti con sindrome dell’ovaio policistico con disturbi anovulatori Le pazienti anovulatorie con sindrome dell’ovaio policistico non sono state studiate. Le pazienti ovulatorie con ovaio policistico sono state incluse negli studi clinici (vedere paragrafo 5.1). Anziani L’uso di REKOVELLE nella popolazione anziana non è pertinente. Popolazione pediatrica L’uso di REKOVELLE nella popolazione pediatrica non è pertinente. Modo di somministrazione La cartuccia è stata progettata per l’utilizzo in associazione alla penna per iniezione REKOVELLE. REKOVELLE è destinato ad un uso sottocutaneo, preferibilmente nella parete addominale. La prima iniezione deve essere effettuata sotto diretto controllo medico. Le pazienti devono essere istruite su come usare la penna per iniezione REKOVELLE e su come effettuare le iniezioni. L’autosomministrazione deve essere effettuata solo da pazienti ben motivate, adeguatamente addestrate e che abbiano possibilità di ricevere consigli da un esperto. Per le istruzioni sulla modalità di somministrazione con la penna per iniezione REKOVELLE, vedere le "Istruzioni per l’uso" fornite con la penna.

Avvertenze e precauzioni

REKOVELLE contiene una potente sostanza ad azione gonadotropica in grado di causare reazioni avverse da lievi a gravi, e deve essere usato solo da medici che hanno molta familiarità con problemi di infertilità e con la loro gestione. La terapia con gonadotropina richiede impegno di tempo da parte dei medici e operatori sanitari di supporto, così come la disponibilità di adeguate strutture di monitoraggio. Un uso sicuro ed efficace di REKOVELLE richiede un monitoraggio ad intervalli regolari della risposta ovarica tramite ecografia da sola o in combinazione con la misurazione dei livelli sierici di estradiolo. La dose di REKOVELLE è personalizzata per ogni paziente per ottenere una risposta ovarica con un profilo favorevole di sicurezza/efficacia. Ci può essere un certo grado di variabilità individuale nella risposta alla somministrazione di FSH, con una risposta scarsa a FSH in alcune pazienti e una risposta eccessiva in altre. Prima di iniziare il trattamento, deve essere valutata l’infertilità di coppia così come eventuali controindicazioni proprie della gravidanza. In particolare, le pazienti devono essere valutate per ipotiroidismo e iperprolattinemia e trattate con specifico e adeguato trattamento. L’utilizzo dei risultati ottenuti con test diagnostici diversi da ELECSYS AMH Plus immunoassay di Roche per la determinazione della dose REKOVELLE, non è raccomandato, in quanto attualmente non vi è alcuna standardizzazione dei test AMH disponibili. Le pazienti che si sottopongono a stimolazione della crescita follicolare possono sperimentare ingrossamento ovarico e possono essere a rischio di sviluppo di OHSS. L’aderenza al dosaggio e al regime di somministrazione di REKOVELLE e un attento monitoraggio della terapia minimizzerà l’incidenza di tali eventi. Sindrome da iperstimolazione ovarica (OHSS) Un certo grado di ingrossamento ovarico è un effetto atteso della stimolazione ovarica controllata. È più frequente nelle pazienti con sindrome dell’ovaio policistico e di solito regredisce senza trattamento. A differenza dell’ingrossamento ovarico privo di complicazioni, l’OHSS è una condizione che può manifestarsi con crescenti gradi di gravità. Tale situazione comprende un marcato ingrossamento ovarico, elevati livelli sierici di steroidi sessuali e un aumento della permeabilità vascolare che può provocare un accumulo di liquidi nelle cavità peritoneali, pleuriche e, raramente, in quelle pericardiche. È importante sottolineare il valore di un attento e frequente monitoraggio dello sviluppo follicolare per ridurre il rischio di OHSS. I seguenti sintomi possono essere osservati in casi gravi di OHSS: dolore, disagio e distensione addominale, grave ingrossamento ovarico, aumento di peso, dispnea, oliguria e sintomi gastrointestinali quali nausea, vomito e diarrea. La valutazione clinica può rivelare ipovolemia, emoconcentrazione, squilibri elettrolitici, ascite, emoperitoneo, versamenti pleurici, idrotorace o insufficienza polmonare acuta. Molto raramente, un’OHSS grave può essere complicata da torsione ovarica o eventi tromboembolici come embolia polmonare, ictus ischemico o infarto del miocardio. Un’eccessiva risposta ovarica al trattamento con gonadotropina dà raramente luogo a OHSS a meno che l’hCG non venga somministrato per indurre la maturazione follicolare finale. Inoltre, la sindrome può essere più grave e più lunga in caso si instauri una gravidanza. Pertanto, nei casi di iperstimolazione ovarica è prudente non somministrare hCG e consigliare alla paziente di astenersi da rapporti sessuali o di usare metodi contraccettivi di barriera per almeno 4 giorni. L’OHSS può progredire rapidamente (entro 24 ore e fino a diversi giorni) per diventare un evento clinico serio. Molto spesso si verifica dopo che il trattamento ormonale è stato interrotto. Inoltre, come conseguenza delle variazioni ormonali durante la gravidanza, può verificarsi uno sviluppo ritardato dell’OHSS. A causa del rischio di sviluppare OHSS, la paziente deve essere seguita per almeno due settimane dopo l’attivazione della maturazione follicolare finale. Eventi tromboembolici Le donne con malattia tromboembolica recente o in corso o con fattori di rischio generalmente riconosciuti per eventi tromboembolici, come un’anamnesi personale o familiare, grave obesità (indice di massa corporea >30 kg/m²) o trombofilia possono avere un aumentato rischio di eventi tromboembolici venosi o arteriosi, durante o a seguito del trattamento con gonadotropine. Il trattamento con gonadotropine può ulteriormente aumentare il rischio di peggioramento o il verificarsi di tali eventi. In queste donne, devono essere valutati i benefici della somministrazione di gonadotropine in rapporto ai rischi. Occorre notare tuttavia che la gravidanza stessa, così come l’OHSS, comportano anche un aumentato rischio di eventi tromboembolici. Torsione ovarica Il verificarsi di torsione ovarica è stata riportata per cicli di ART. Essa può essere associata ad altri fattori di rischio come OHSS, gravidanza, precedente chirurgia addominale, storia passata di torsione ovarica, precedente o attuale cisti ovarica e ovaio policistico. Un danno all’ovaio causato dal ridotto afflusso di sangue può essere limitato da una diagnosi precoce e da una immediata detorsione. Gravidanza multipla Una gravidanza multipla comporta un aumentato rischio di esiti negativi materni e perinatali. Nelle pazienti sottoposte a procedure di ART il rischio di gravidanze multiple è correlato principalmente al numero di embrioni trasferiti, alla loro qualità e all’età della paziente, anche se una gravidanza gemellare può in rari casi svilupparsi da trasferimenti di singoli embrioni. Le pazienti devono essere avvisate del rischio potenziale di nascite multiple prima di iniziare il trattamento. Interruzione della gravidanza L’incidenza di gravidanze interrotte con l’aborto indotto o spontaneo è maggiore nelle pazienti sottoposte a stimolazione ovarica controllata per ART rispetto a quanto avviene a seguito del concepimento naturale. Gravidanza ectopica Le donne con una storia di disturbi alle tube sono a rischio di gravidanza ectopica, sia in caso di gravidanza ottenuta con concepimento spontaneo che con trattamenti per la fertilità. La prevalenza di gravidanza ectopica dopo ART è stata riportata essere più elevata rispetto alla popolazione generale. Neoplasie del sistema riproduttivo Sono state riportate neoplasie, ovariche e di altre parti del sistema riproduttivo, sia benigne che maligne, in donne che sono state sottoposte a ripetuti cicli di trattamento per la cura dell’infertilità. Non è stato stabilito se il trattamento con gonadotropine aumenta o meno il rischio di questi tumori in donne non fertili. Malformazione congenitaLa prevalenza di malformazioni congenite dopo ART può essere leggermente superiore rispetto ai concepimenti naturali. Si pensa che questo possa essere dovuto a differenze nelle caratteristiche dei genitori (ad esempio età materna, caratteristiche dello sperma) e a gravidanze multiple. Altre condizioni mediche Condizioni mediche che rappresentano controindicazioni per la gravidanza devono essere valutate prima di iniziare il trattamento con REKOVELLE. Danno renale e compromissione epatica REKOVELLE non è stato studiato nelle pazienti con danno renale e compromissione epatica di grado moderato/grave. Contenuto di sodio REKOVELLE contiene meno di 1 mmol di sodio (23 mg) per dose, cioè è essenzialmente "privo di sodio".

Interazioni

Non sono stati condotti studi di interazione con REKOVELLE. Durante la terapia con REKOVELLE non sono state riportate interazioni clinicamente significative con altri medicinali e tali interazioni non sono attese.

Effetti indesiderati

Riassunto del profilo di sicurezza Le reazioni avverse più frequentemente riportate durante il trattamento con REKOVELLE sono cefalea, fastidio alla pelvi, OHSS, dolore pelvico, nausea, dolore agli annessi uterini e stanchezza. La frequenza di queste reazioni avverse potrebbe diminuire con cicli terapeutici ripetuti, come è stato osservato negli studi clinici. Tabella delle reazioni avverse La tabella seguente (Tabella 2) mostra le reazioni avverse nelle pazienti trattate con REKOVELLE negli studi clinici registrativi secondo la classificazione MedDRA per sistemi e organi e per frequenza: comune (≥1/100, <1/10) e non comune (≥1/1.000, <1/100). All’interno di ciascuna classe di frequenza, gli effetti indesiderati sono riportati in ordine decrescente di gravità. Tabella 2Reazioni avverse negli studi clinici registrativi

Classificazione per sistemi e organi	Comune (≥1/100, <1/10)	Non comune (≥1/1.000, <1/100)
Disturbi psichiatrici		Sbalzi d’umore
Patologie del sistema nervoso	Cefalea	Sonnolenza, Capogiro
Patologie gastrointestinali	Nausea	Diarrea, Vomito, Costipazione, Fastidio addominale
Patologie dell’apparato riproduttivo e della mammella	OHSS, Dolore pelvico, Dolore agli annessi uterini, Fastidio alla pelvi	Emorragia vaginale, Dolore al seno, Tensione mammaria
Patologie sistemiche e condizioni relative alle sede di somministrazione	Stanchezza

Descrizione delle reazioni avverse selezionate L’OHSS è un rischio intrinseco della stimolazione ovarica. I sintomi gastrointestinali noti associati a OHSS includono dolore, disagio e distensione addominale, nausea, vomito e diarrea. La torsione ovarica e gli eventi tromboembolici sono noti per essere rare complicazioni del trattamento di stimolazione ovarica (vedere paragrafo 4.4). L’immunogenicità in termini di sviluppo di anticorpi anti-FSH è un rischio potenziale della terapia con gonadotropina (vedere paragrafo 5.1). Segnalazione delle reazioni avverse sospette La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione all’indirizzo www.agenziafarmaco.gov.it/content/come-segnalare-una-sospetta-reazione-avversa.

Gravidanza e allattamento

Gravidanza REKOVELLE non è indicato durante la gravidanza. Non è stato riportato nessun rischio teratogeno, in seguito a stimolazione ovarica controllata, durante l’uso clinico di gonadotropine. Non ci sono dati riguardanti l’esposizione involontaria a REKOVELLE in donne in gravidanza. Studi negli animali hanno mostrato tossicità riproduttiva con dosi di REKOVELLE superiori alla dose massima raccomandata nell’uomo (paragrafo 5.3). Allattamento REKOVELLE non è indicato durante l’allattamento. Fertilità REKOVELLE è indicato per il trattamento dell’infertilità (vedere paragrafo 4.1).

Conservazione

Conservare in frigorifero (2 °C - 8 °C). Non congelare. Prima del primo utilizzo, conservare nella confezione originale per proteggere il medicinale dalla luce. REKOVELLE può essere rimosso dal frigorifero, senza essere nuovamente refrigerato, e può essere conservato a temperatura uguale o inferiore a 25 °C fino a 3 mesi, compreso il periodo dopo il primo utilizzo. Dopo tale periodo deve essere eliminato. Per le condizioni di conservazione dopo la prima apertura, vedere paragrafo 6.3.