BOTINERO30CPR 8MG+10MG
Principio attivo: PERINDOPRIL ERBUMINA (TERT-BUTILAMINA) AMLODIPINA BESILATO
prezzo indicativo
| ATC: C09BB04 | Descrizione tipo ricetta: RR - RIPETIBILE 10V IN 6MESI |
Presenza Glutine:
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| Classe 1: A | Forma farmaceutica: COMPRESSE |
Presenza Lattosio:
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BOTINERO è indicato come terapia sostitutiva per il trattamento dell’ipertensione essenziale e/o della malattia coronarica stabile in pazienti già controllati con perindopril e amlodipina, somministrati separatamente allo stesso dosaggio.
Scheda tecnica (RCP) Eccipienti:
Relative a perindopril Uso concomitante controindicato (vedere paragrafo 4.3) Doppio blocco del sistema renina-angiotensina-aldosterone (RAAS) I dati degli studi clinici hanno dimostrato che il duplice blocco del sistema renina-angiotensina-aldosterone (RAAS) attraverso l'uso combinato di ACE-inibitori, antagonisti del recettore dell'angiotensina II o aliskiren, è associato ad una maggiore frequenza di eventi avversi quali ipotensione, iperpotassiemia e riduzione della funzionalità renale (inclusa l’insufficienza renale acuta) rispetto all'uso di un singolo agente attivo sul sistema RAAS (vedere paragrafi 4.3, 4.4 e 5.1). Uso concomitante non raccomandato Racecadotril È noto che gli ACE inibitori (ad esempio perindopril) possono causare angioedema. Questo rischio può essere aumentato quando usati in concomitanza con racecadotril (un medicinale utilizzato per il trattamento della diarrea acuta). Inibitori mTOR (ad esempio sirolimus, everolimus, temsirolimus) I pazienti che assumono come terapia concomitante inibitori di mTOR possono presentare un aumento del rischio di angioedema (vedere paragrafo 4.4). Diuretici risparmiatori di potassio, integratori di potassio o sostituti del sale da cucina contenenti potassio Sebbene il potassio sierico si mantenga solitamente nei limiti nomali, in alcuni pazienti trattati con perindopril può verificarsi ipopotassiemia. I diuretici risparmiatori di potassio (ad esempio, spironolattone, triamterene o amiloride), gli integratori di potassio o i sostituti del sale da cucina contenenti potassio possono portare a significativi aumenti nel potassio sierico. Pertanto, l’associazione di perindopril con i farmaci summenzionati non è raccomandata (vedere paragrafo 4.4). Se l’uso concomitante è indicato per accertata ipopotassiemia, devono essere utilizzati con cautela e con un frequente monitoraggio del potassio sierico. Litio Aumenti reversibili delle concentrazioni sieriche e della tossicità del litio (grave neurotossicità) sono stati riscontrati durante la somministrazione concomitante di litio e ACE-inibitori. L’associazione di perindopril con litio non è raccomandata. Se l’associazione si dimostra necessaria, si raccomanda un attento monitoraggio dei livelli plasmatici di litio (vedere paragrafo 4.4). Estramustina Rischio di aumento degli effetti avversi quali edema angioneurotico (angioedema). Uso concomitante che richiede particolare attenzione Farmaci antinfiammatori non steroidei (FANS) incluso acido acetilsalicilico ≥ 3 g/die Quando gli ACE inibitori vengono somministrati simultaneamente con farmaci antinfiammatori non steroidei (ad esempio, acido acetilsalicilico a regimi di dosaggio antinfiammatorio, inibitori della COX-2 e FANS non selettivi), può verificarsi un’attenuazione dell’effetto antipertensivo. L’uso concomitante di ACE inibitori e FANS può portare ad un aumento del rischio di peggioramento della funzionalità renale, inclusa possibile insufficienza renale acuta, e ad un aumento del potassio sierico, in particolare in pazienti con preesistente compromissione renale. La combinazione deve essere somministrata con cautela, in particolare nei pazienti anziani. I pazienti devono essere adeguatamente idratati e deve essere preso in considerazione il monitoraggio della funzionalità renale dopo l’inizio della terapia concomitante, e successivamente a intervalli regolari. Agenti antidiabetici (insulina, sulfonamidi ipoglicemizzanti) L’uso di inibitori dell’enzima di conversione dell’angiotensina può aumentare l’effetto ipoglicemico nei pazienti diabetici trattati con insulina o con sulfonamidi ipoglicemizzanti. L’insorgenza di episodi ipoglicemici è molto rara (c’è probabilmente un miglioramento della tolleranza al glucosio con una conseguente riduzione delle necessità di insulina). Uso concomitante da prendere sotto sorveglianza Diuretici I pazienti in terapia con diuretici e in particolare quellicon deplezione di volume e/o sali possono manifestare un’eccessiva riduzione nella pressione arteriosa dopo l’inizio della terapia con un ACE inibitore. La possibilità di effetti ipotensivi può essere ridotta con l’interruzione del diuretico, espandendo la volemia o aumentando l’assunzione di sale prima di iniziare la terapia con dosi basse e progressive di perindopril. Simpaticomimetici Gli agenti simpaticomimetici possono ridurre gli effetti antipertensivi degli ACE inibitori. Oro Reazioni nitroidi (i cui sintomi includono rossore del volto, nausea, vomito e ipotensione) sono stati riferiti raramente in pazienti in terapia concomitante con oro iniettabile (sodio aurotiomalato) e ACE inibitori incluso perindopril. Relative ad amlodipina Uso concomitante non raccomandato Dantrolene Negli animali, sono stati osservati fibrillazione ventricolare letale e collasso cardiovascolare associati a iperkaliemia in seguito a somministrazione di verapamil e dantrolene per via endovenosa. A causa del rischio di iperkaliemia, si raccomanda di evitare la somministrazione concomitante di bloccanti dei canali del calcio come amlodipina in pazienti soggetti a ipertermia maligna e nel trattamento dell’ipertermia maligna. Uso concomitante che richiede particolare attenzione Inibitori di CYP3A4 L’uso concomitante di amlodipina con inibitori del CYP3A4 potenti o moderati (inibitori della proteasi, antifungini azolici, macrolidi quali eritromicina o claritromicina, verapamil o diltiazem, ketoconazolo, itraconazolo, ritonavir) può causare un aumento significativo dell’esposizione all’amlodipina. Il significato clinico di queste variazioni farmacocinetiche può essere più pronunciato negli anziani. Pertanto possono essere necessari un monitoraggio clinico e un aggiustamento del dosaggio. Induttori di CYP3A4 (rifampicina, hypericum perforatum, agenti anticonvulsivi ad esempio carbamazepina, fenobarbitale, fenitoina, fosfonitoina) Al momento della somministrazione concomitante di induttori noti del CYP3A4, la concentrazione plasmatica di amlodipina può variare. Pertanto, deve essere monitorata la pressione sanguigna e deve essere valutato un possibile aggiustamento della dose sia durante sia dopo la somministrazione di farmaci concomitanti, in particolare con forti induttori del CYP3A4 (ad es. rifampicina, Hypericum perforatum). Uso concomitante da tenere sotto sorveglianza Gli effetti di diminuzione della pressione arteriosa di amlodipina si sommano agli effetti di diminuzione della pressione arteriosa degli altri farmaci con proprietà antipertensive. Altre associazioni In studi clinici di interazione, l’amlodipina non ha alterato la farmacocinetica di atorvastatina, digossina, warfarin o ciclosporine. La somministrazione di amlodipina con pompelmo o succo di pompelmo nonè raccomandata poiché in alcuni pazienti la biodisponibilità di amlodipina potrebbe aumentare e potenziare conseguentemente l’effetto antipertensivo di amlodipina. Tacrolimus Esiste il rischio di aumento dei livelli ematici di tacrolimus in caso di somministrazione concomitante con amlodipina. Per evitare la tossicità di tacrolimus, la somministrazione di amlodipina a un paziente trattato con tacrolimus necessita di monitoraggio dei livelli ematici di tacrolimus e di aggiustamento della dose di tacrolimus quando appropriato. Simvastatina La somministrazione concomitante di dosi multiple di 10 mg di amlodipina con 80 mg di simvastatina ha comportato un aumento del 77% dell’esposizione a simvastatitna rispetto a simvastatina assunta da sola. Limitare la dose di simvastatina nei pazienti trattati con amlodipina a 20 mg al giorno. Relative all’associazione di perindopril e amlodipina Uso concomitante che richiede particolare attenzione Baclofene Potenziamento dell’effetto antipertensivo. Controllo della pressione arteriosa e della funzione renale e adattamento della posologia dell’antipertensivo se necessario. Uso concomitante da tenere sotto sorveglianza Agenti antipertensivi (beta-bloccanti quali bisoprololo, carvedilolo, metoprololo) e vasodilatatori L’uso concomitante di questi agenti può aumentare gli effetti ipotensivi del perindopril e dell’amlodipina. L’uso concomitante di nitroglicerina ed altri nitrati o vasodilatatori può ridurre ulteriormente la pressione arteriosa e deve pertanto essere preso in considerazione con cautela.Corticosteroidi, tetracosactide Riduzione dell’effetto antipertensivo (ritenzione di acqua e sale da parte dei corticosteroidi). Alfa-bloccanti (prazosina, alfuzosina, doxazosina, tamsulosina, terazosina) Aumentato effetto antipertensivo ed aumentato rischio di ipotensione ortostatica. Amifostina può potenziare l’effetto antipertensivo dell’amlodipina. Antidepressivi triciclici/antipsicotici/anestetici Aumentato effetto antipertensivo e aumentato rischio di ipotensione ortostatica.
Scheda tecnica (RCP) Composizione:
BOTINERO 4 mg/5 mg compresse Ogni compressa contiene 4 mg di perindopril tert-butilamina (pari a 3,34 mg di perindopril) e 5 mg di amlodipina (come besilato). BOTINERO 4 mg/10 mg compresse Ogni compressa contiene 4 mg di perindopril tert-butilamina (pari a 3,34 mg di perindopril) e 10 mg di amlodipina (come besilato). BOTINERO 8 mg/5 mg compresse Ogni compressa contiene 8 mg di perindopril tert-butilamina (pari a 6,68 mg di perindopril) e 5 mg di amlodipina (come besilato). BOTINERO 8 mg/10 mg compresse Ogni compressa contiene 8 mg di perindopril tert-butilamina (pari a 6,68 mg di perindopril) e 10 mg di amlodipina (come besilato). Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.
Controindicazioni
Relative a perindopril - Ipersensibilità al perindopril o ad un qualsiasi altro ACE inibitore - Anamnesi di angioedema associato ad una precedente terapia con ACE inibitori - Angioedema ereditario o idiopatico - Secondo e terzo trimestre di gravidanza (vedere paragrafi 4.4 e 4.6) - Uso concomitante con medicinali contenenti aliskiren nei pazienti affetti da diabete mellito o compromissione renale (GFR < 60 ml/min/1,73 m²) (vedere paragrafi 4.5 e 5.1). Relative ad amlodipina - Grave ipotensione - Ipersensibilità all’amlodipina o ad un derivato delle diidropiridine - Shock, incluso shock cardiogenico - Ostruzione dell’efflusso ventricolare sinistro (ad esempio, stenosi aortica di grado elevato) - Insufficienza cardiaca emodinamicamente instabile dopo infarto miocardico acuto. Relative a BOTINERO Tutte le controindicazioni legate a ciascun componente singolo, come elencate sopra, devono applicarsi anche all’associazione fissa di BOTINERO. - Ipersensibilità ad uno qualsiasi degli eccipienti, elencati al paragrafo 6.1.
Posologia
La combinazione a dose fissa non è adatta per la terapia iniziale. Se è necessario un cambiamento della dose, i singoli componenti devono essere titolati individualmente. Posologia Uso orale. Una compressa al giorno in dose singola, da assumere preferibilmente al mattino e comunque prima di un pasto. Popolazioni speciali Pazienti con compromissione renale e pazienti anziani (vedere paragrafi 4.4 e 5.2) Negli anziani e nei pazienti con compromissione renale l’eliminazione del perindoprilato è ridotta. Pertanto, l’abituale follow-up medico includerà un frequente monitoraggio della creatinina e del potassio. BOTINERO può essere somministrato in pazienti con clearance della creatinina ≥60 ml/min e non è adatto a pazienti con clearance della creatinina <60 ml/min. In questi pazienti si raccomanda una titolazione individuale della dose con i singoli componenti. Amlodipina usata a dosaggi analoghi in pazienti anziani e giovani è ugualmente ben tollerata. Nei pazienti anziani si raccomandano i dosaggi normalmente utilizzati, ma l’aumento di dosaggio va considerato con cautela. Modificazioni delle concentrazioni plasmatiche di amlodipina non sono correlate al grado di compromissione renale. Amlodipina non è dializzabile. L’uso concomitante di perindopril con aliskiren è controindicato nei pazienti con compromissione renale (GFR < 60 ml/min/1,73 m²) (vedere paragrafi 4.3, 4.4, 4.5 e 5.1). Pazienti con compromissione epatica (vedere paragrafi 4.4 e 5.2) Non sono stati stabiliti dosaggi specifici per pazienti con insufficienza epatica da lieve a moderata; pertanto la scelta del dosaggio deve essere effettuata con cautela e deve partire dal dosaggio più basso. Per individuare la dose ottimale di inizio e la dose di mantenimento in questi pazienti si raccomanda una titolazione individuale della dose con i singoli componenti. La farmacocinetica di amlodipina non è stata studiata nei pazienti con insufficienza epatica grave; pertanto, in questi pazienti il trattamento con amlodipina deve essere iniziato con il dosaggio più basso, seguito da un graduale aggiustamento del dosaggio. Popolazione pediatrica BOTINERO non deve essere usato nei bambini e negli adolescenti poiché in questa fascia di età l’efficacia e la tollerabilità di perindopril e amlodipina in associazione non sono state stabilite.
Avvertenze e precauzioni
Tutte le avvertenze legate a ciascun componente singolo, come elencate sotto, devono applicarsi anche all’associazione fissa BOTINERO. Relative a perindopril Ipersensibilità/Angioedema In pazienti trattati con ACE inibitori, incluso perindopril, è stato riferito raramente angioedema del volto, delle estremità, delle labbra, delle mucose, della lingua, della glottide e/o della laringe (vedere paragrafo 4.8), che può manifestarsi in qualsiasi momento nel corso della terapia. In questi casi, BOTINERO deve essere immediatamente sospeso e deve essere iniziato un adeguato monitoraggio, che deve essere continuato fino alla completa remissione dei sintomi. In quei casi in cui il gonfiore sia limitato al volto e alle labbra la condizione generalmente si risolve senza trattamento, anche se gli antistaminici sono stati utili nel dare sollievo ai sintomi. L’angioedema associato a edema laringeo può essere fatale. Laddove vi è coinvolgimento della lingua, della glottide o della laringe, che può causare ostruzione delle vie aree, deve essere immediatamente somministrata terapia di emergenza, che può includere la somministrazione di adrenalina e/o il mantenimento della pervietà delle vie aree. Il paziente deve essere tenuto sotto stretto controllo medico fino a completa e confermata remissione dei sintomi. I pazienti con un’anamnesi di angioedema non correlato alla terapia con ACE inibitori possono essere a rischio maggiore di angioedema durante il trattamento con un ACE inibitore (vedere paragrafo 4.3). In pazienti trattati con ACE inibitori è stato riferito raramente angioedema intestinale. Questi pazienti presentavano dolore addominale (con o senza nausea e vomito); in alcuni casi non c’era stato precedente angioedema facciale e i livelli di esterasi C-1 erano normali. L’angioedema veniva diagnosticato tramite procedure che includevano TC addominale o ecografia o tramite chirurgia e i sintomi si sono risolti con l’interruzione della terapia con ACE inibitore. L’angioedema intestinale deve essere incluso nella diagnosi differenziale dei pazienti in terapia con ACE inibitori che presentano dolore addominale (vedere paragrafo 4.8). L’uso concomitante degli inibitori mTOR (ad esempio sirolimus, everolimus, temsirolimus). I pazienti che assumono come terapia concomitante inibitori di mTOR (ad esempio sirolimus, everolimus, temsirolimus) possono presentare un aumento del rischio di angioedema (ad esempio gonfiore del tratto respiratorio o della lingua con o senza insufficienza respiratoria) (vedere paragrafo 4.5). Reazioni anafilattoidi durante l’aferesi delle lipo-proteine a bassa densità (LDL) Raramente i pazienti trattati con ACE inibitori durante aferesi delle lipo-proteine a bassa densità (LDL) con destrano solfato hanno manifestato reazioni anafilattoidi pericolose per la vita.Queste reazioni sono state evitate sospendendo temporaneamente la terapia con ACE inibitori prima di ciascuna aferesi. Reazioni anafilattoidi durante desensibilizzazione I pazienti trattati con ACE inibitori durante il trattamento con desensibilizzazione (ad es. veleno di imenotteri) hanno manifestato reazioni anafilattoidi. Negli stessi pazienti, queste reazioni sono state evitate quando gli ACE inibitori venivano temporaneamente sospesi, ma sono ricomparse in caso di somministrazione accidentale. Neutropenia/agranulocitosi/trombocitopenia/anemia In pazienti trattati con ACE inibitori sono state riferite neutropenia/agranulocitosi, trombocitopenia e anemia. In pazienti con funzione renale normale e nessun altro fattore di complicazione, la neutropenia si verifica raramente. Perindopril deve essere usato con estrema cautela in pazienti con malattia vascolare del collagene, in terapia immunosoppressiva, in trattamento con allopurinolo o procainamide, o un’associazione di questi fattori di complicazione, in particolare se vi è una preesistente compromissione della funzione renale. Alcuni di questi pazienti hanno sviluppato gravi infezioni, che in pochi casi non hanno risposto a terapia antibiotica intensiva. Se perindopril viene usato in questi pazienti, si consiglia il monitoraggio periodico del numero di globuli bianchi e i pazienti devono essere avvertiti di riferire qualsiasi segno di infezione (ad es. mal di gola, febbre). Gravidanza La terapia con ACE inibitori non deve essere iniziata durante la gravidanza. Per le pazienti che stanno pianificando una gravidanza si deve ricorrere a trattamenti antiipertensivi alternativi, con comprovato profilo di sicurezza per l’uso in gravidanza, a meno che non sia considerato essenziale il proseguimento della terapia con un ACE inibitore. Quando viene diagnosticata una gravidanza, il trattamento con ACE inibitori deve essere interrotto immediatamente e, se appropriato, deve essere iniziata una terapia alternativa (vedere paragrafi 4.3 e 4.6). Duplice blocco del sistema renina-angiotensina-aldosterone (RAAS) Esiste l’evidenza che l'uso concomitante di ACE-inibitori, antagonisti del recettore dell'angiotensina II o aliskiren aumenta il rischio di ipotensione, iperpotassiemia e riduzione della funzionalità renale (inclusa l’insufficienza renale acuta). Il duplice blocco del RAAS attraverso l'uso combinato di ACE-inibitori, antagonisti del recettore dell'angiotensina II o aliskiren non è pertanto raccomandato (vedere paragrafi 4.5 e 5.1). Se la terapia del duplice blocco è considerata assolutamente necessaria, ciò deve avvenire solo sotto la supervisione di uno specialista e con uno stretto e frequente monitoraggio della funzionalità renale, degli elettroliti e della pressione sanguigna. Gli ACE-inibitori e gli antagonisti del recettore dell'angiotensina II non devono essere usati contemporaneamente in pazienti con nefropatia diabetica. Ipotensione Gli ACE inibitori possono causare un calo improvviso della pressione arteriosa. Raramente si osserva ipotensione sintomatica in pazienti con ipertensione non complicata ed è più probabile che si manifesti in pazienti ipovolemici, ad esempio a seguito ad un trattamento diuretico, ad un regime alimentare a ridotto contenuto di sale, a dialisi, a diarrea o vomito, o che soffrono di grave ipertensione renina-dipendente (vedere paragrafi 4.5 e 4.8). In pazienti ad alto rischio di ipotensione sintomatica, la pressione arteriosa, la funzione renale e i livelli sierici di potassio devono essere monitorati strettamente durante il trattamento con BOTINERO. Considerazioni simili si possono applicare ai pazienti con cardiopatia ischemica o malattia cerebrovascolare nei quali l’eccessiva caduta nella pressione arteriosa potrebbe causare un infarto miocardico o un evento cerebrovascolare. Se si verifica ipotensione, il paziente deve essere posto in posizione supina e, se necessario, deve essere trattato con infusione endovenosa di sodio cloruro 9 mg/ml (0,9%). Una risposta ipotensiva transitoria non è una controindicazione per la somministrazione di dosi ulteriori, che possono essere di solito somministrate senza difficoltà una volta che la pressione arteriosa sia aumentata dopo l’espansione della volemia. In alcuni pazienti con insufficienza cardiaca congestizia e pressione arteriosa normale o bassa, l’uso di perindopril può causare un ulteriore abbassamento della pressione arteriosa sistemica. Questo è un effetto previsto e normalmente non richiede l’interruzione del trattamento. Qualora l’ipotensione diventasse sintomatica, potrebbe essere necessaria una riduzione della dose o l’interruzione del trattamento con perindopril. Stenosi aortica e della valvola mitrale/cardiomiopatia ipertrofica ostruttiva Come per gli altri ACE inibitori, perindopril deve essere somministrato con cautela in pazienti con stenosi della valvola mitrale e ostruzione dell’efflusso ventricolare sinistro quali stenosi aortica o cardiomiopatia ipertrofica. Compromissione renale In caso di compromissione renale (clearance della creatinina <60 ml/min) si raccomanda una titolazione individualizzata della dose con i singoli componenti (vedere paragrafo 4.2). Per i pazienti con compromissione renale un regolare controllo del potassio e della creatinina sono parte della normale pratica medica (vedere paragrafo 4.8). In alcuni pazienti con stenosi renale bilaterale o stenosi dell’arteria di un singolo rene trattati con ACE inibitori, sono stati osservati aumenti dell’urea ematica e della creatinina sierica, solitamente reversibili con interruzione del trattamento. Ciò è probabile soprattutto nei pazienti con insufficienza renale. La contemporanea presenza di ipertensione reno-vascolare aumenta il rischio di grave ipotensione e insufficienza renale. Alcuni pazienti ipertesi senza apparente malattia reno-vascolare preesistente hanno mostrato un aumento dell’urea ematica e della creatinina sierica, solitamente lieve e transitorio, in particolare quando perindopril è stato somministrato in concomitanza con un diuretico. Ciò accade con maggiore probabilità in pazienti con compromissione renale preesistente. Potrebbero essere necessarie una riduzione della dose e/o la sospensione del diuretico e/o di perindopril.Compromissione epatica Raramente, gli ACE inibitori sono stati associati ad una sindrome che inizia con ittero colestatico e progredisce fino a necrosi epatica fulminante e (a volte) a morte. Il meccanismo di questa sindrome è sconosciuto. I pazienti trattati con ACE inibitori che sviluppano itterizia o aumenti marcati di enzimi epatici devono interrompere gli ACE inibitori e essere sottoposti ad appropriato controllo medico (vedere paragrafo 4.8). Etnia Gli ACE inibitori causano una percentuale più elevata di angioedema nei pazienti di razza nera rispetto ai pazienti di altre razze. Come per altri ACE inibitori, perindopril può essere meno efficace nella riduzione della pressione arteriosa nei pazienti di razza nera rispetto ai pazienti di altre razze, probabilmente a causa di una maggiore prevalenza di ridotte concentrazioni di renina nella popolazione ipertesa di razza nera. Tosse Con l’uso degli ACE inibitori è stata riferita tosse. La tosse è di solito non produttiva (secca), persistente e si risolve con l’interruzione della terapia. La tosse indotta da ACE inibitori deve essere tenuta in considerazione nella diagnosi differenziale della tosse. Chirurgia/anestesia Nei pazienti sottoposti a chirurgia maggiore o durante l’anestesia con agenti che producono ipotensione, BOTINERO può bloccare la formazione di angiotensina II secondaria al rilascio compensatorio di renina. Il trattamento deve essere interrotto un giorno prima dell’intervento chirurgico. Se si verifica ipotensione e si ritiene che sia dovuta a questo meccanismo, può essere corretta con espansione della volemia. Iperpotassiemia In alcuni pazienti trattati con ACE inibitori, incluso perindopril, sono stati osservati aumenti delle concentrazioni plasmatiche di potassio. I fattori di rischio per lo sviluppo di iperpotassiemia includono insufficienza renale, peggioramento della funzione renale, età (>70 anni), diabete mellito, eventi intercorrenti, in particolare disidratazione, scompenso cardiaco acuto, acidosi metabolica, uso concomitante di diuretici risparmiatori di potassio (ad esempio, spironolattone, eplerenone, triamterene o amiloride), integratori di potassio o sostituti del sale da cucina contenenti potassio; uso concomitante di altri medicinali associati ad un aumento del potassio plasmatico (ad esempio, eparina). L’uso di integratori di potassio, diuretici risparmiatori di potassio o sostituti del sale da cucina contenenti potassio, in particolare in pazienti con funzionalità renale compromessa, può portare ad un aumento significativo del potassio plasmatico. L’iperpotassiemia può causare aritmie gravi, a volte fatali. Se l’uso concomitante di perindopril e qualsiasi altro agente summenzionato è ritenuto appropriato, questo deve essere fatto con cautela e con frequente monitoraggio del potassio plasmatico (vedere paragrafo 4.5). Pazienti diabetici Nei pazienti diabetici trattati con agenti antidiabetici orali o insulina, la glicemia deve essere attentamente controllata durante il primo mese di terapia con un ACE-inibitore (vedere paragrafo 4.5). Trapianto renale: Non vi sono esperienze circa la somministrazione di perindopril a pazienti che hanno subito un recente trapianto renale. Pazienti in emodialisi Sono state riferite reazioni anafilattoidi in pazienti dializzati con membrane ad alto flusso e trattati contemporaneamente con un ACE-inibitore. In questi pazienti occorre considerare l’utilizzo di un tipo diverso di membrana per dialisi o di una diversa classe di agenti antipertensivi. Coronaropatia stabile Se durante il primo mese di trattamento con perindopril si manifesta un episodio di angina pectoris instabile (maggiore o no), deve essere effettuata un’attenta valutazione del rapporto rischio/beneficio prima di continuare il trattamento. Relative ad amlodipina La sicurezza e l’efficacia di amlodipina durante crisi ipertensive non sono state valutate. Compromissione epatica Come per tutti i calcio antagonisti, l’emivita plasmatica di amlodipina è prolungata e i valori dell’AUC sono maggiori in pazienti con funzionalità epatica compromessa; per questi pazienti non sono stati stabiliti specifici dosaggi. Amlodipina dovrebbe quindi essere inizialmente assunta al dosaggio più basso ed usato con cautela sia all’inizio del trattamento che all’aumentare del dosaggio. Nei pazienti con insufficienza epatica grave può essere richiesto un graduale aggiustamento del dosaggio e un attento monitoraggio. Insufficienza cardiaca I pazienti con insufficienza cardiaca devono essere trattati con cautela. In uno studio clinico a lungo termine, controllato con placebo, in pazienti con insufficienza cardiaca grave (classe III e IV NYHA) amlodipina è stata associata a un maggior numero di casi di edema polmonare rispetto al placebo (vedere paragrafo 5.1). I bloccanti dei canali del calcio, inclusa amlodipina, devono essere usati con cautela nei pazienti con insufficienza cardiaca congestizia, poiché possono far aumentare il rischio di futuri eventi cardiovascolari e di mortalità. Pazienti anziani Nei pazienti anziani l’aumento del dosaggio deve essere considerato con cautela (vedere paragrafi 4.2 e 5.2). Insufficienza renale Amlodipina può essere usata a dosaggi normali in pazienti con insufficienza renale. Il grado di compromissione renale non è correlato a variazioni delle concentrazioni plasmatiche di amlodipina. Amlodipina non è dializzabile. Relative a BOTINERO Tutte le avvertenze relative a ciascun singolo componente, sopra elencate, devono essere ritenute applicabili all’associazione fissa BOTINERO. Precauzioni d’impiego Interazioni L’uso concomitante di BOTINERO con litio, diuretici risparmiatori di potassio, integratori di potassio o dantrolene non è raccomandato (vedere paragrafo 4.5). L’uso di perindopril in associazione con aliskiren è controindicato nei pazienti con diabete mellito o insufficienza renale (GFR < 60 ml/min/1,73 m²) (vedere paragrafo 4.3).
Interazioni
Relative a perindopril Uso concomitante controindicato (vedere paragrafo 4.3) Doppio blocco del sistema renina-angiotensina-aldosterone (RAAS) I dati degli studi clinici hanno dimostrato che il duplice blocco del sistema renina-angiotensina-aldosterone (RAAS) attraverso l'uso combinato di ACE-inibitori, antagonisti del recettore dell'angiotensina II o aliskiren, è associato ad una maggiore frequenza di eventi avversi quali ipotensione, iperpotassiemia e riduzione della funzionalità renale (inclusa l’insufficienza renale acuta) rispetto all'uso di un singolo agente attivo sul sistema RAAS (vedere paragrafi 4.3, 4.4 e 5.1). Uso concomitante non raccomandato Racecadotril È noto che gli ACE inibitori (ad esempio perindopril) possono causare angioedema. Questo rischio può essere aumentato quando usati in concomitanza con racecadotril (un medicinale utilizzato per il trattamento della diarrea acuta). Inibitori mTOR (ad esempio sirolimus, everolimus, temsirolimus) I pazienti che assumono come terapia concomitante inibitori di mTOR possono presentare un aumento del rischio di angioedema (vedere paragrafo 4.4). Diuretici risparmiatori di potassio, integratori di potassio o sostituti del sale da cucina contenenti potassio Sebbene il potassio sierico si mantenga solitamente nei limiti nomali, in alcuni pazienti trattati con perindopril può verificarsi ipopotassiemia. I diuretici risparmiatori di potassio (ad esempio, spironolattone, triamterene o amiloride), gli integratori di potassio o i sostituti del sale da cucina contenenti potassio possono portare a significativi aumenti nel potassio sierico. Pertanto, l’associazione di perindopril con i farmaci summenzionati non è raccomandata (vedere paragrafo 4.4). Se l’uso concomitante è indicato per accertata ipopotassiemia, devono essere utilizzati con cautela e con un frequente monitoraggio del potassio sierico. Litio Aumenti reversibili delle concentrazioni sieriche e della tossicità del litio (grave neurotossicità) sono stati riscontrati durante la somministrazione concomitante di litio e ACE-inibitori. L’associazione di perindopril con litio non è raccomandata. Se l’associazione si dimostra necessaria, si raccomanda un attento monitoraggio dei livelli plasmatici di litio (vedere paragrafo 4.4). Estramustina Rischio di aumento degli effetti avversi quali edema angioneurotico (angioedema). Uso concomitante che richiede particolare attenzione Farmaci antinfiammatori non steroidei (FANS) incluso acido acetilsalicilico ≥ 3 g/die Quando gli ACE inibitori vengono somministrati simultaneamente con farmaci antinfiammatori non steroidei (ad esempio, acido acetilsalicilico a regimi di dosaggio antinfiammatorio, inibitori della COX-2 e FANS non selettivi), può verificarsi un’attenuazione dell’effetto antipertensivo. L’uso concomitante di ACE inibitori e FANS può portare ad un aumento del rischio di peggioramento della funzionalità renale, inclusa possibile insufficienza renale acuta, e ad un aumento del potassio sierico, in particolare in pazienti con preesistente compromissione renale. La combinazione deve essere somministrata con cautela, in particolare nei pazienti anziani. I pazienti devono essere adeguatamente idratati e deve essere preso in considerazione il monitoraggio della funzionalità renale dopo l’inizio della terapia concomitante, e successivamente a intervalli regolari. Agenti antidiabetici (insulina, sulfonamidi ipoglicemizzanti) L’uso di inibitori dell’enzima di conversione dell’angiotensina può aumentare l’effetto ipoglicemico nei pazienti diabetici trattati con insulina o con sulfonamidi ipoglicemizzanti. L’insorgenza di episodi ipoglicemici è molto rara (c’è probabilmente un miglioramento della tolleranza al glucosio con una conseguente riduzione delle necessità di insulina). Uso concomitante da prendere sotto sorveglianza Diuretici I pazienti in terapia con diuretici e in particolare quellicon deplezione di volume e/o sali possono manifestare un’eccessiva riduzione nella pressione arteriosa dopo l’inizio della terapia con un ACE inibitore. La possibilità di effetti ipotensivi può essere ridotta con l’interruzione del diuretico, espandendo la volemia o aumentando l’assunzione di sale prima di iniziare la terapia con dosi basse e progressive di perindopril. Simpaticomimetici Gli agenti simpaticomimetici possono ridurre gli effetti antipertensivi degli ACE inibitori. Oro Reazioni nitroidi (i cui sintomi includono rossore del volto, nausea, vomito e ipotensione) sono stati riferiti raramente in pazienti in terapia concomitante con oro iniettabile (sodio aurotiomalato) e ACE inibitori incluso perindopril. Relative ad amlodipina Uso concomitante non raccomandato Dantrolene Negli animali, sono stati osservati fibrillazione ventricolare letale e collasso cardiovascolare associati a iperkaliemia in seguito a somministrazione di verapamil e dantrolene per via endovenosa. A causa del rischio di iperkaliemia, si raccomanda di evitare la somministrazione concomitante di bloccanti dei canali del calcio come amlodipina in pazienti soggetti a ipertermia maligna e nel trattamento dell’ipertermia maligna. Uso concomitante che richiede particolare attenzione Inibitori di CYP3A4 L’uso concomitante di amlodipina con inibitori del CYP3A4 potenti o moderati (inibitori della proteasi, antifungini azolici, macrolidi quali eritromicina o claritromicina, verapamil o diltiazem, ketoconazolo, itraconazolo, ritonavir) può causare un aumento significativo dell’esposizione all’amlodipina. Il significato clinico di queste variazioni farmacocinetiche può essere più pronunciato negli anziani. Pertanto possono essere necessari un monitoraggio clinico e un aggiustamento del dosaggio. Induttori di CYP3A4 (rifampicina, hypericum perforatum, agenti anticonvulsivi ad esempio carbamazepina, fenobarbitale, fenitoina, fosfonitoina) Al momento della somministrazione concomitante di induttori noti del CYP3A4, la concentrazione plasmatica di amlodipina può variare. Pertanto, deve essere monitorata la pressione sanguigna e deve essere valutato un possibile aggiustamento della dose sia durante sia dopo la somministrazione di farmaci concomitanti, in particolare con forti induttori del CYP3A4 (ad es. rifampicina, Hypericum perforatum). Uso concomitante da tenere sotto sorveglianza Gli effetti di diminuzione della pressione arteriosa di amlodipina si sommano agli effetti di diminuzione della pressione arteriosa degli altri farmaci con proprietà antipertensive. Altre associazioni In studi clinici di interazione, l’amlodipina non ha alterato la farmacocinetica di atorvastatina, digossina, warfarin o ciclosporine. La somministrazione di amlodipina con pompelmo o succo di pompelmo nonè raccomandata poiché in alcuni pazienti la biodisponibilità di amlodipina potrebbe aumentare e potenziare conseguentemente l’effetto antipertensivo di amlodipina. Tacrolimus Esiste il rischio di aumento dei livelli ematici di tacrolimus in caso di somministrazione concomitante con amlodipina. Per evitare la tossicità di tacrolimus, la somministrazione di amlodipina a un paziente trattato con tacrolimus necessita di monitoraggio dei livelli ematici di tacrolimus e di aggiustamento della dose di tacrolimus quando appropriato. Simvastatina La somministrazione concomitante di dosi multiple di 10 mg di amlodipina con 80 mg di simvastatina ha comportato un aumento del 77% dell’esposizione a simvastatitna rispetto a simvastatina assunta da sola. Limitare la dose di simvastatina nei pazienti trattati con amlodipina a 20 mg al giorno. Relative all’associazione di perindopril e amlodipina Uso concomitante che richiede particolare attenzione Baclofene Potenziamento dell’effetto antipertensivo. Controllo della pressione arteriosa e della funzione renale e adattamento della posologia dell’antipertensivo se necessario. Uso concomitante da tenere sotto sorveglianza Agenti antipertensivi (beta-bloccanti quali bisoprololo, carvedilolo, metoprololo) e vasodilatatori L’uso concomitante di questi agenti può aumentare gli effetti ipotensivi del perindopril e dell’amlodipina. L’uso concomitante di nitroglicerina ed altri nitrati o vasodilatatori può ridurre ulteriormente la pressione arteriosa e deve pertanto essere preso in considerazione con cautela.Corticosteroidi, tetracosactide Riduzione dell’effetto antipertensivo (ritenzione di acqua e sale da parte dei corticosteroidi). Alfa-bloccanti (prazosina, alfuzosina, doxazosina, tamsulosina, terazosina) Aumentato effetto antipertensivo ed aumentato rischio di ipotensione ortostatica. Amifostina può potenziare l’effetto antipertensivo dell’amlodipina. Antidepressivi triciclici/antipsicotici/anestetici Aumentato effetto antipertensivo e aumentato rischio di ipotensione ortostatica.
Effetti indesiderati
a) Riassunto del profilo di sicurezza Perindopril Il profilo di sicurezza di perindopril è in linea con il profilo di sicurezza degli ACE inibitori. Gli eventi avversi più frequenti riportati nei trial clinici e osservati sono: capogiri, mal di testa, parestesia, vertigini, disturbi visivi, tinnito, ipotensione, tosse, dispnea, dolore addominale, costipazione, diarrea, disgeusia, dispepsia, nausea, vomito, prurito, eruzioni cutanee, crampi muscolari, e astenia. Amlodipina Le reazioni avverse più comunemente riportate durante il trattamento sono sonnolenza, capogiri, mal di testa, palpitazioni, vampate di calore, dolore addominale, nausea, gonfiore alle caviglie, edema e affaticamento. b) Tabulazione degli effetti indesiderati In corso di trattamento con perindopril o amlodipina somministrati separatamente, sono stati segnalati i seguenti effetti indesiderati classificati secondo la classificazione MedDRA per classe di organi e in base alle seguenti classi di frequenza: - Molto comune (≥ 1/10) - Comune (≥ 1/100, <1/10) - Non comune (≥ 1/1.000, <1/100) - Raro (≥ 1/10.000, <1/1.000) - Molto raro (<1/10.000) - Non nota (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili) All’interno di ciascun gruppo di frequenza, gli effetti indesiderati vengono presentati in ordine decrescente di gravità.
| Sistema MedDRA per classe d’organo | Effetti indesiderati | Frequenza | |
| Amlodipina | Perindopril | ||
| Patologie del sistema emolinfopoietico | Eosinofilia | - | Non comune* |
| Leucopenia/neutropenia (vedere paragrafo 4.4) | Molto raro | Molto raro | |
| Agranulocitosi o pancitopenia (vedere paragrafo 4.4) | - | Molto raro | |
| Trombocitopenia (vedere paragrafo 4.4) | Molto raro | Molto raro | |
| Anemia emolitica in pazienti con una deficienza congenita di G-6PDH (vedere paragrafo 4.4) | - | Molto raro | |
| Riduzione dell’emoglobina e dell’ematocrito | - | Molto raro | |
| Disturbi del sistema immunitario | Reazioni allergiche | Molto raro | Non comune |
| Disturbi del metabolismo e della nutrizione | Iperglicemia | Molto raro | - |
| Ipoglicemia (vedere paragrafo 4.4 e 4.5) | - | Non comune* | |
| Iperkaliemia, reversibile alla sospensione (vedere paragrafo 4.4) | - | Non comune* | |
| Iponatriemia | - | Non comune* | |
| Disturbi psichiatrici | Insonnia | Non comune | - |
| Cambiamenti d’umore (inclusa ansia) | Non comune | Non comune | |
| Disturbi del sonno | - | Non comune | |
| Depressione | Non comune | - | |
| Confusione | Raro | Molto raro | |
| Patologie del sistema nervoso | Sonnolenza (specialmente all’inizio del trattamento) | Comune | Non comune |
| Capogiri (specialmente all’inizio del trattamento) | Comune | Comune | |
| Cefalea (specialmente all’inizio del trattamento) | Comune | Comune | |
| Tremore | Non comune | - | |
| Ipoestesia | Non comune | - | |
| Parestesia | Non comune | Comune | |
| Ipertonia | Molto raro | - | |
| Neuropatia periferica | Molto raro | - | |
| Vertigini | - | Comune | |
| Disgeusia | Non comune | Comune | |
| Sincope | Non comune | Non comune* | |
| Patologie dell'occhio | Disturbi della visione (inclusa diplopia) | Non comune | Comune |
| Patologie dell'orecchio e del labirinto | Tinnito | Non comune | Comune |
| Patologie cardiache | Palpitazioni | Comune | Non comune* |
| Sincope | Non comune | - | |
| Dolore da angina | Raro | - | |
| Angina pectoris | - | Molto raro | |
| Infarto miocardico, possibilmente secondario ad eccessiva ipotensione in pazienti a rischio elevato (vedere paragrafo 4.4) | Molto raro | Molto raro | |
| Aritmia (inclusa bradicardia, tachicardia ventricolare e fibrillazione atriale) | Molto raro | Molto raro | |
| Patologie vascolari | Vampate | Comune | - |
| Ipotensione (ed effetti correlati all’ipotensione) | Non Comune | Comune | |
| Ictus possibilmente secondario ad eccessiva ipotensione in pazienti a rischio elevato (vedere paragrafo 4.4) | - | Molto raro | |
| Vasculite | Molto raro | Non comune* | |
| Fenomeno di Raynaud | - | Non nota | |
| Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche | Dispnea | Non comune | Comune |
| Rinite | Non comune | Molto raro | |
| Tosse | Molto raro | Comune | |
| Broncospasmo | - | Non comune | |
| Polmonite eosinofila | - | Molto raro | |
| Patologie gastrointestinali | Iperplasia gengivale | Molto raro | - |
| Dolore addominale, nausea | Comune | Comune | |
| Vomito | Non comune | Comune | |
| Dispepsia | Non comune | Comune | |
| Abitudini intestinali alterate | Non comune | - | |
| Secchezza delle fauci | Non comune | Non comune | |
| Disgeusia | - | Comune | |
| Diarrea, costipazione | Non comune | Comune | |
| Pancreatite | Molto raro | Molto raro | |
| Gastrite | Molto raro | - | |
| Patologie epatobiliari | Epatite, ittero colestatico | Molto raro | - |
| Epatite citolitica o colestatica (vedere paragrafo 4.4) | - | Molto raro | |
| Aumento degli enzimi epatici (nella maggior parte dei casi dovuto a colestasi) | Molto raro | - | |
| Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo | Edema di Quincke | Molto raro | - |
| Angioedema del volto, delle estremità, delle labbra, delle mucose, della lingua, della glottide e/o della laringe (vedere 4.4) | Molto raro | Non comune | |
| Eritema multiforme | Molto raro | Molto raro | |
| Alopecia | Non comune | - | |
| Porpora | Non comune | - | |
| Scoloramento della pelle | Non comune | - | |
| Iperidrosi | Non comune | Non comune | |
| Prurito | Non comune | Comune | |
| Orticaria | Molto raro | Non comune | |
| Rash cutaneo | Non comune | Comune | |
| Aggravamento della psoriasi | - | Raro | |
| Sindrome di Steven-Johnson | Molto raro | - | |
| Dermatite esfoliativa | Molto raro | - | |
| Fotosensibilità | Molto raro | Non comune* | |
| Pemfigoide | - | Non comune* | |
| Necrolisi epidermica tossica | Non nota | - | |
| Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo | Artralgia, mialgia | Non comune | Non comune* |
| Crampi muscolari | Non comune | Comune | |
| Mal di schiena | Non comune | - | |
| Gonfiore alle caviglie | Comune | - | |
| Patologie renali e urinarie | Disturbi della minzione, nicturia, aumento della frequenza urinaria | Non comune | - |
| Compromissione renale | - | Non comune | |
| Insufficienza renale acuta | - | Molto raro | |
| Patologie dell'apparato riproduttivo e della mammella | Impotenza | Non comune | Non comune |
| Ginecomastia | Non comune | - | |
| Disfunzione erettile | - | Non comune | |
| Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione | Edema | Comune | - |
| Affaticamento | Comune | - | |
| Dolore toracico | Non comune | Non comune* | |
| Astenia | Non comune | Comune | |
| Dolore | Non comune | - | |
| Malessere | Non comune | - | |
| Piressia | - | Non comune* | |
| Esami diagnostici | Incremento ponderale, decremento ponderale | Non comune | - |
| Aumento della bilirubina sierica e degli enzimi epatici | - | Raro | |
| Aumento dell’urea ematica e della creatinina sierica (vedere paragrafo 4.4) | - | Non comune* | |
| Traumatismo, avvelenamento e complicazioni da procedura | Collasso | - | Non comune* |
Gravidanza e allattamento
Considerati gli effetti dei singoli componenti di questa associazione sulla gravidanza e l’allattamento: BOTINERO non è raccomandato durante il primo trimestre di gravidanza. BOTINERO è controindicato durante il secondo e terzo trimestre di gravidanza. BOTINERO non è raccomandato durante l’allattamento. Pertanto deve essere presa una decisione se interrompere l’allattamento o interrompere BOTINERO tenendo conto dell’importanza di questa terapia per la madre. Gravidanza Relative a perindopril L’uso degli ACE inibitori non è raccomandato durante il primo trimestre di gravidanza (vedere paragrafo 4.4). L’uso degli ACE inibitori è controindicato durante il 2° e 3° trimestre di gravidanza (vedi paragrafi 4.3 e 4.4)L’evidenza epidemiologica riguardo il rischio di teratogenicità a seguito dell’esposizione agli ACE inibitori durante il primo trimestre di gravidanza, non è stata conclusiva; comunque, non si può escludere un piccolo aumento del rischio. Le pazienti che intendono programmare una gravidanza devono passare a trattamenti antiipertensivi alternativi, che possiedano un comprovato profilo di sicurezza per l’uso in gravidanza, a meno che il proseguimento della terapia con ACE inibitori non sia considerata essenziale. Quando viene diagnosticata una gravidanza, il trattamento con ACE inibitori deve essere immediatamente interrotto e, se appropriato, deve essere intrapresa una terapia alternativa. È noto che negli esseri umani, l’esposizione ad una terapia di ACE inibitori durante il secondo e terzo trimestre induce fetotossicità (diminuita funzionalità renale, oligoidramnios, ritardo nella ossificazione del cranio) e tossicità neonatale (insufficienza renale, ipotensione, iperkaliemia). (Vedere paragrafo 5.3). Se si fosse verificata un’esposizione ad ACE inibitori a partire dal secondo trimestre di gravidanza, si raccomanda un controllo ecografico della funzionalità renale e del cranio. I neonati di madri che hanno assunto ACE inibitori devono essere posti sotto attenta osservazione per l’ipotensione (vedi paragrafi 4.3 e 4.4). Relative ad amlodipina Nell’uomo, la sicurezza di amlodipina durante la gravidanza non è stata stabilita. Negli studi animali, a dose elevate è stata osservata tossicità riproduttiva (vedere paragrafo 5.3). L’uso in gravidanza è raccomandato solo se non esistono alternative più sicure e quando la malattia stessa comporta un rischio maggiore per la madre e per il feto. Allattamento Relative a perindopril Poiché non sono disponibili informazioni sull’uso di perindopril durante l’allattamento, BOTINERO non è raccomandato ed è preferibile ricorrere a trattamenti alternativi con profilo di sicurezza meglio stabilito durante l’allattamento al seno, specialmente quando si allatta un neonato o un neonato pretermine. Relative ad amlodipina L'amlodipina viene escreta nel latte materno. La percentuale della dose materna ricevuta dal neonato è stata stimata con un intervallo interquartile del 3 - 7%, con un massimo del 15%. L'effetto dell’amlodipina sui neonati non è noto. Bloccanti dei canali del calcio simili del tipo della diidropiridina vengono escreti nel latte materno. Si deve prendere una decisione se continuare/interrompere l’allattamento o continuare/interrompere la terapia con amlodipina tenendo conto del beneficio dell’allattamento al seno per il bambino e del beneficio della terapia con amlodipina per la madre. Fertilità In pazienti trattati con bloccanti dei canali calcio, sono state riportate alterazioni biochimiche reversibili alla testa degli spermatozoi. Non sono disponibili dati clinici sufficienti sul potenziale effetto di amlodipina sulla fertilità. In uno studio sui ratti, sono stati riportati effetti indesiderati sulla fertilità maschile (vedere paragrafo 5.3).
Conservazione
Conservare nella confezione originale per proteggere dalla luce e dall’umidità. Questo medicinale non richiede alcuna condizione speciale di temperatura di conservazione.