| ATC: A10BD19 | Descrizione tipo ricetta: RRL - LIMITATIVA RIPETIBILE |
Presenza Glutine:
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| Classe 1: A | Forma farmaceutica: COMPRESSE RIVESTITE |
Presenza Lattosio:
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Glyxambi, associazione a dose fissa di empagliflozin e linagliptin, è indicato negli adulti di età pari o superiore a 18 anni affetti da diabete mellito di tipo 2: • per migliorare il controllo della glicemia quando metformina e/o sulfanilurea (SU) e uno dei monocomponenti di Glyxambi non forniscono un adeguato controllo della glicemia • in caso di terapia già in corso con empagliflozin e linagliptin in associazione libera (Per i dati disponibili sulle associazioni studiate, vedere paragrafi 4.2, 4.4, 4.5 e 5.1)
Scheda tecnica (RCP) Eccipienti:
Non sono stati effettuati studi di interazione tra farmaci con Glyxambi e altri medicinali; tuttavia, tali studi sono stati condotti con i singoli principi attivi. In base ai risultati degli studi di farmacocinetica, non si raccomandano aggiustamenti della dose di Glyxambi quando è co-somministrato con i medicinali comunemente prescritti, con l’eccezione di quelli elencati di seguito. Interazioni farmacodinamiche Insulina e sulfaniluree L’insulina e le sulfaniluree possono aumentare il rischio di ipoglicemia. Pertanto, può essere necessario somministrare una dose inferiore di insulina o di sulfaniluree per ridurre il rischio di ipoglicemia quando usati in terapia di associazione con Glyxambi (vedere paragrafi 4.2 4.4, e 4.8). Diuretici Empagliflozin può aumentare l’effetto diuretico dei diuretici tiazidici e dei diuretici dell’ansa e può aumentare il rischio di disidratazione e di ipotensione (vedere paragrafo 4.4). Interazioni farmacocinetiche Effetti di altri medicinali su empagliflozin Empagliflozin viene principalmente escreto non modificato. Una minima frazione è metabolizzata tramite uridina 5’- difosfoglucuronosiltransferasi (UGT); pertanto, non si prevede un effetto clinicamente rilevante degli inibitori della UGT su empagliflozin (vedere paragrafo 5.2). L’effetto dell’induzione di UGT su empagliflozin non è stato studiato. La somministrazione concomitante con induttori noti degli enzimi UGT deve essere evitata per il rischio potenziale di riduzione dell’efficacia di empagliflozin. La co-somministrazione di empagliflozin e probenecid, un inibitore degli enzimi UGT e OAT3, ha mostrato un aumento delle concentrazioni plasmatiche di picco (Cmax) di empagliflozin pari al 26% e un aumento dell’area sotto la curva concentrazione-tempo (AUC) pari al 53%. Queste variazioni non sono state considerate clinicamente rilevanti. Uno studio di interazione con gemfibrozil, un inibitore in vitro dei trasportatori OAT3 e OATP1B1/1B3, ha mostrato che la Cmax di empagliflozin aumentava del 15% e l’AUC aumentava del 59% in seguito alla co-somministrazione. Queste variazioni non sono state considerate clinicamente rilevanti. L’inibizione dei trasportatori OATP1B1/1B3 tramite somministrazione concomitante con rifampicina ha causato un aumento della Cmax di empagliflozin pari al 75% e un aumento della AUC di empagliflozin pari al 35%. Queste variazioni non sono state considerate clinicamente rilevanti. Studi di interazione sani suggeriscono che la farmacocinetica di empagliflozin non è influenzata dalla co-somministrazione con metformina, glimepiride, pioglitazone, sitagliptin, linagliptin, warfarin, verapamil, ramipril, simvastatina, torasemide e idroclorotiazide. Effetti di empagliflozin su altri medicinali Studi di interazione condotti su volontari sani suggeriscono che empagliflozin non ha avuto effetti clinicamente rilevanti sulla farmacocinetica di metformina, glimepiride, pioglitazone, sitagliptin, linagliptin, simvastatina, warfarin, ramipril, digossina, diuretici e contraccettivi orali. Effetti di altri medicinali su linagliptin La co-somministrazione di rifampicina ha diminuito l’esposizione a linagliptin del 40%, suggerendo che l’efficacia di linagliptin può essere ridotta quando viene somministrato in associazione a un potente induttore della glicoproteina P (P-gp) o dell’isoenzima CYP3A4 (CYP) del citocromo P450, in particolare se questi sono somministrati a lungo termine (vedere paragrafo 5.2). La cosomministrazione con altri potenti induttori della P-gp e del CYP3A4, quali carbamazepina, fenobarbital e fenitoina, non è stata studiata. La co-somministrazione di una dose orale singola di 5 mg di linagliptin e di dosi orali multiple di 200 mg di ritonavir, un potente inibitore della glicoproteina P e del CYP3A4, ha aumentato l’AUC e la Cmax di linagliptin rispettivamente di circa due e tre volte. Le concentrazioni del medicinale non legato, che solitamente sono inferiori all'1% alla dose terapeutica di linagliptin, erano aumentate di 4-5 volte dopo la co-somministrazione con ritonavir. Le simulazioni delle concentrazioni plasmatiche di linagliptin allo stato stazionario con e senza ritonavir hanno indicato che l’aumento dell’esposizione non è associato ad un aumento dell’accumulo. Queste modifiche della farmacocinetica di linagliptin non sono considerate clinicamente rilevanti. Pertanto non sono attese interazioni clinicamente rilevanti con altri inibitori della glicoproteina P e del CYP3A4. Studi di interazione condotti su volontari sani suggeriscono che la farmacocinetica di linagliptin non è influenzata dalla co-somministrazione con metformina e glibenclamide. Effetti di linagliptin su altri medicinali Linagliptin è un competitore debole e un inibitore basato sul meccanismo d’azione, da debole a moderato, dell’isoenzima CYP3A4, ma non inibisce altri isoenzimi CYP. Non è un induttore degli isoenzimi CYP. Linagliptin è un substrato della glicoproteina P e inibisce il trasporto della digossina mediato dalla glicoproteina P con bassa potenza. Linagliptin non ha avuto effetti clinicamente rilevanti sulla farmacocinetica di metformina, glibenclamide, simvastatina, pioglitazone, warfarin, digossina, empagliflozin o contraccettivi orali, fornendo evidenza in vivo di una bassa propensione a causare interazioni con medicinali substrati di CYP3A4, CYP2C9, CYP2C8, P-gp e trasportatore di cationi organici (OCT).
Scheda tecnica (RCP) Composizione:
Glyxambi 10 mg/5 mg compresse rivestite con film Ogni compressa rivestita con film contiene 10 mg di empagliflozin e 5 mg di linagliptin. Glyxambi 25 mg/5 mg compresse rivestite con film Ogni compressa rivestita con film contiene 25 mg di empagliflozin e 5 mg di linagliptin. Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.
Controindicazioni
Ipersensibilità ai principi attivi, a qualsiasi altro inibitore del cotrasportatore sodio-glucosio di tipo 2 (SGLT2), a qualsiasi altro inibitore della Dipeptidil Peptidasi 4 (DPP-4) o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1.
Posologia
Posologia La dose iniziale raccomandata è di 1 compressa rivestita con film di Glyxambi 10 mg/5 mg (10 mg di empagliflozin più 5 mg di linagliptin) una volta al giorno. Nei pazienti che tollerano questa dose iniziale e che necessitano di controllo glicemico addizionale, la dose può essere aumentata a 1 compressa rivestita con film di Glyxambi 25 mg/5 mg (25 mg di empagliflozin più 5 mg di linagliptin) una volta al giorno. Quando Glyxambi viene usato in associazione a una sulfanilurea o all’insulina, può essere considerata una dose inferiore di sulfanilurea o di insulina per ridurre il rischio di ipoglicemia (vedere paragrafi 4.4, 4.5 e 4.8). Nei pazienti che passano da empagliflozin (dose giornaliera di 10 mg o 25 mg) e linagliptin (dose giornaliera di 5 mg) a Glyxambi, la dose giornaliera di empagliflozin e linagliptin da somministrare nell’associazione a dose fissa deve essere uguale a quella delle compresse separate. La somministrazione della dose di metformina deve continuare. Popolazioni speciali Compromissione renale Considerando il meccanismo d’azione, una funzionalità renale ridotta porta alla riduzione dell’efficacia glicemica di empagliflozin (vedere paragrafi 4.4 e 5.1). • Non è necessario un aggiustamento della dose di Glyxambi nei pazienti con velocità di filtrazione glomerulare stimata (eGFR) ≥ 60 mL/min/1,73 m² o con clearance della creatinina (CrCl) ≥ 60 mL/min. • La terapia con Glyxambi non deve essere iniziata nei pazienti con eGFR < 60 mL/min/1,73 m² o con CrCl < 60 mL/min. • Nei pazienti che tollerano Glyxambi e che hanno eGFR costantemente inferiore a 60 mL/min/1,73 m² o con CrCl inferiore a 60 mL/min, la dose di Glyxambi deve essere aggiustata o mantenuta a 10 mg di empagliflozin più 5 mg di linagliptin una volta al giorno. • La terapia con Glyxambi deve essere interrotta in caso di eGFR costantemente inferiore a 45 mL/min/1,73 m² o in caso di CrCl costantemente inferiore a 45 mL/min (vedere paragrafi 4.4, 4.8, 5.1 e 5.2). • Glyxambi non deve essere usato nei pazienti con malattia renale terminale o nei pazienti dializzati, poiché empagliflozin non è ritenuto efficace in tali pazienti (vedere paragrafi 4.4 e 5.2). Compromissione epatica Non è necessario un aggiustamento della dose nei pazienti con compromissione epatica da lieve a moderata. L’esposizione a empagliflozin è aumentata nei pazienti con compromissione epatica severa e l’esperienza terapeutica in tali pazienti è limitata (vedere paragrafo 5.2). Pertanto l’uso di Glyxambi non raccomandato in questa popolazione. Anziani Non è necessario alcun aggiustamento del dosaggio basato sull’età. Nei pazienti anziani è comunque necessario considerare la funzionalità renale e il rischio di deplezione volemica (vedere paragrafi 4.4 e 4.8). Sulla base dell’esperienza terapeutica molto limitata nei pazienti di età pari o superiore a 75 anni, l’avvio della terapia con Glyxambi non è raccomandato in questa popolazione (vedere paragrafi 4.4 e 5.2). Popolazione pediatrica La sicurezza e l’efficacia di Glyxambi nei pazienti pediatrici di età inferiore a 18 anni non sono state ancora stabilite. Non ci sono dati disponibili. Modo di somministrazione Le compresse di Glyxambi sono per uso orale e possono essere assunte a intervalli regolari, con o senza cibo in ogni momento della giornata. Le compresse devono essere ingerite intere con acqua. Se si dimentica una dose e il periodo che intercorre fino alla dose successiva è pari o superiore a 12 ore, questa deve essere assunta appena il paziente se ne ricorda. La dose successiva deve essere assunta al solito orario. Se si dimentica una dose e il periodo che intercorre fino alla dose successiva è inferiore a 12 ore, questa deve essere saltata e la dose successiva deve essere assunta al solito orario. Non si deve assumere una dose doppia per compensare la dose dimenticata.
Avvertenze e precauzioni
Chetoacidosi diabetica (DKA) Glyxambi non deve essere usato per il trattamento della chetoacidosi diabetica. Negli studi clinici e dopo l’immissione in commercio sono stati segnalati casi rari di DKA, inclusi casi potenzialmente letali, in pazienti trattati con inibitori del SGLT2, compreso empagliflozin. In alcuni dei casi segnalati, la presentazione della malattia è stata atipica, associata solo a un moderato aumento dei valori glicemici, inferiori a 14 mmol/L (250 mg/dL). Non è noto se è più probabile che la DKA si manifesti con dosi più elevate di empagliflozin. Il rischio di DKA deve essere considerato in presenza di sintomi non specifici come nausea, vomito, anoressia, dolore addominale, sete eccessiva, difficoltà di respirazione, stato confusionale, stanchezza o sonnolenza insolite. Se questi sintomi si manifestano, i pazienti devono essere valutati immediatamente per determinare l’eventuale presenza di chetoacidosi, a prescindere dal livello di glicemia. Il trattamento con empagliflozin deve essere sospeso immediatamente nei pazienti in cui si sospetta o è stata diagnosticata chetoacidosi diabetica. Il trattamento deve essere interrotto nei pazienti che sono ricoverati per interventi chirurgici maggiori o per gravi malattie mediche acute. In questi pazienti è raccomandato il monitoraggio dei chetoni. La misurazione dei livelli di chetoni nel sangue è privilegiata rispetto a quella nelle urine. Il trattamento con empagliflozin può essere riavviato quando i valori dei chetoni sono normali e le condizioni del paziente si sono stabilizzate. Prima di iniziare il trattamento con empagliflozin, si devono prendere in considerazione i fattori della storia clinica del paziente che possono predisporlo alla chetoacidosi. I pazienti che possono essere esposti a un rischio più elevato di DKA sono coloro i quali presentano una bassa riserva funzionale delle cellule beta (ad es., i pazienti con diabete di tipo 2 con peptide C basso o diabete autoimmune latente dell’adulto (LADA, latent autoimmune diabetes in adults), oppure pazienti con storia di pancreatite), pazienti in condizioni che comportano una ridotta assunzione di cibo o una severa disidratazione, pazienti per i quali le dosi di insulina sono ridotte e pazienti che richiedono un incremento di insulina a causa di una patologia medica acuta, intervento chirurgico o abuso di sostanze alcoliche. Gli inibitori del SGLT2 devono essere utilizzati con cautela in questi pazienti. Non si raccomanda di riprendere il trattamento con gli inibitori del SGLT2 in pazienti con precedente storia di chetoacidosi diabetica in corso di trattamento con inibitori del SGLT2, a meno che non sia stato identificato e risolto un altro chiaro fattore scatenante. Non sono state stabilite la sicurezza e l’efficacia di empagliflozin in pazienti con diabete di tipo 1; pertanto empagliflozin non deve essere utilizzato per il trattamento di pazienti affetti da diabete di tipo 1. Dati limitati provenienti da studi clinici suggeriscono che la chetoacidosi diabetica si manifesta con frequenza comune quando i pazienti affetti da diabete di tipo 1 sono trattati con gli inibitori del SGLT2. Uso con medicinali noti per causare ipoglicemia Empagliflozin e linagliptin somministrati in monoterapia hanno mostrato un’incidenza di ipoglicemia paragonabile al placebo quando utilizzati da soli o in associazione ad altri medicinali antidiabetici non noti per causare ipoglicemia (ad es. metformina, tiazolidinedioni). Quando utilizzati in associazione ad altri antidiabetici noti per causare ipoglicemia (ad es. sulfaniluree e/o insulina), l’incidenza di ipoglicemia di entrambi i medicinali è aumentata (vedere paragrafo 4.8). Non vi sono dati relativi al rischio di ipoglicemia di Glyxambi quando usato in associazione a insulina e/o sulfanilurea. Pertanto si consiglia cautela quando Glyxambi è usato in associazione ad antidiabetici. Può essere considerata una riduzione della dose di sulfanilurea o insulina (vedere paragrafi 4.2 e 4.5). Pancreatite acuta L'uso degli inibitori della dipeptidil peptidasi 4 (DPP-4) è stato associato al rischio di sviluppare pancreatite acuta. Sono stati osservati casi di pancreatite acuta in pazienti che assumevano linagliptin. In uno studio sulla sicurezza cardiovascolare e renale (CARMELINA) con periodo di osservazione mediano di 2,2 anni, è stata segnalata pancreatite acuta accertata nello 0,3% dei pazienti trattati con linagliptin e nello 0,1% dei pazienti trattati con placebo. I pazienti devono essere informati sui sintomi caratteristici della pancreatite acuta. Se si sospetta una pancreatite, il trattamento con Glyxambi deve essere interrotto; se viene confermata la pancreatite acuta, il trattamento con Glyxambi non deve essere ripreso. Si deve prestare cautela nei pazienti con anamnesi di pancreatite. Monitoraggio della funzionalità renale Considerando il meccanismo d’azione, l’efficacia glicemica di empagliflozin dipende dalla funzionalità renale (vedere paragrafi 4.2, 5.1 e 5.2). Pertanto si raccomanda una valutazione della funzionalità renale: • prima dell’inizio della terapia con Glyxambi e ad intervalli regolari durante il trattamento, cioè almeno una volta all’anno, • prima dell’inizio della somministrazione concomitante di un qualsiasi medicinale che possa avere effetti negativi sulla funzionalità renale. Uso in pazienti con compromissione renale Nei pazienti con eGFR inferiore a 60 mL/min/1,73 m² o con CrCl < 60 mL/min può rendersi necessario evitare, aggiustare la dose o interrompere la somministrazione di Glyxambi (per dettagli, vedere paragrafo 4.2). La terapia con Glyxambi deve essere interrotta in caso di eGFR persistentemente inferiore a 45 mL/min/1,73 m² o in caso di CrCl persistentemente inferiore a 45 mL/min. Glyxambi non deve essere usato nei pazienti con malattia renale terminale o nei pazienti dializzati, poiché empagliflozin non è ritenuto efficace in tali pazienti (vedere paragrafo 5.2). Uso in pazienti a rischio di deplezione volemica In base al meccanismo d’azione degli inibitori dell’SGLT2, la diuresi osmotica che accompagna la glicosuria terapeutica può provocare una modesta riduzione della pressione arteriosa (vedere paragrafo 5.1). Pertanto è necessario prestare attenzione ai pazienti per i quali tale riduzione della pressione arteriosa indotta da empagliflozin può costituire un rischio, ad esempio i pazienti con patologie cardiovascolari note, i pazienti sottoposti a terapia antipertensiva (ad es., diuretici tiazidici e dei diuretici dell’ansa, vedere anche paragrafo 4.5) e con storia di ipotensione o i pazienti di età pari o superiore a 75 anni. In caso di condizioni che possano causare perdita di liquidi (ad esempio patologie gastrointestinali) si raccomanda l’attento monitoraggio dello stato volemico (ad esempio tramite esame obiettivo, misurazione della pressione arteriosa, analisi di laboratorio tra cui ematocrito) e degli elettroliti nei pazienti che ricevono empagliflozin. Un’interruzione temporanea del trattamento con Glyxambi deve essere presa in considerazione fino alla correzione della perdita di liquidi. Infezioni delle vie urinarie Negli studi clinici con Glyxambi, l’incidenza di infezioni delle vie urinarie era nel complesso sovrapponibile tra i pazienti trattati con Glyxambi e i pazienti trattati con empagliflozin o linagliptin. Le frequenze erano paragonabili all’incidenza di infezioni delle vie urinarie osservata negli studi clinici con empagliflozin (vedere paragrafo 4.8). In una serie di studi in doppio cieco, controllati con placebo, della durata di 18-24 settimane, la frequenza complessiva delle infezioni delle vie urinarie segnalate come evento avverso è risultata simile nei pazienti trattati con empagliflozin 25 mg e con placebo; è risultata maggiore nei pazienti trattati con empagliflozin 10 mg (vedere paragrafo 4.8). Per i pazienti trattati con empagliflozin sono stati segnalati casi post-marketing di infezioni complicate delle vie urinarie, comprese pielonefrite e urosepsi. Negli studi clinici non sono stati segnalati casi di pielonefrite e urosepsi nei pazienti trattati con Glyxambi. Tuttavia, nei pazienti con infezioni complicate delle vie urinarie è necessario prendere in considerazione l’interruzione temporanea del trattamento con Glyxambi. Fascite necrotizzante del perineo (gangrena di Fournier) Successivamente all’immissione in commercio sono stati segnalati casi di fascite necrotizzante del perineo (nota anche come gangrena di Fournier) in pazienti di sesso femminile e maschile trattati con inibitori del SGLT2. Si tratta di un evento raro ma grave e potenzialmente letale che richiede interventi chirurgici e terapie antibiotiche urgenti. I pazienti devono essere invitati a contattare il medico se manifestano una combinazione di sintomi di dolore, dolorabilità, eritema o tumefazione nella zona genitale o perineale, in associazione a febbre o malessere. Va ricordato che la fascite necrotizzante può essere preceduta da un’infezione urogenitale o un ascesso perineale. Qualora si sospetti la gangrena di Fournier, è opportuno interrompere Glyxambi e avviare un trattamento immediato (comprendente antibiotici e rimozione chirurgica dei tessuti). Amputazioni a carico degli arti inferiori È stato osservato un aumento dei casi di amputazione a carico degli arti inferiori (principalmente delle dita dei piedi) in studi clinici a lungo termine, attualmente in corso, condotti con un altro inibitore del SGLT2. Non è noto se ciò costituisca un effetto di classe. Come per tutti i pazienti diabetici, è importante consigliare i pazienti di eseguire regolarmente la cura preventiva del piede. Danno epatico In alcuni studi clinici con empagliflozin sono stati segnalati casi di danno epatico. Non è stata determinata una relazione di causa-effetto tra empagliflozin e il danno epatico. Insufficienza cardiaca L’esperienza con empagliflozin in soggetti di classe NYHA I e II (New York Heart Association) è limitata, e non vi è esperienza in studi clinici con empagliflozin in soggetti di classe NYHA III e IV. Nello studio EMPA-REG OUTCOME, il 10,1% dei pazienti presentava insufficienza cardiaca al basale. La riduzione della morte cardiovascolare in questi pazienti è risultata essere coerente con quella riscontrata nell’intera popolazione dello studio. Analisi delle urine A causa del meccanismo d’azione di empagliflozin, i pazienti che assumono Glyxambi risulteranno positivi al test del glucosio nelle urine. Ematocrito elevato È stato osservato l’aumento dell’ematocrito in associazione al trattamento con empagliflozin (vedere paragrafo 4.8). Anziani Un rischio più elevato di ipovolemia è stato segnalato in pazienti di età pari o superiore a 75 anni trattati con empagliflozin, in particolare a una dose di 25 mg/die (vedere paragrafo 4.8). Pertanto, è necessario prestare particolare attenzione all’assunzione di volumi in caso di somministrazione concomitante di medicinali che possono portare a deplezione volemica (ad es., diuretici, inibitori dell'enzima di conversione dell'angiotensina, ACE, angiotensin converting enzyme). L’esperienza terapeutica con Glyxambi è limitata nei pazienti di età > 75 anni e non vi è alcuna esperienza terapeutica nei pazienti di età pari o superiore a 85 anni. Non è raccomandato l’inizio della terapia con Glyxambi in questa popolazione (vedere paragrafo 4.2). Pemfigoide bolloso Sono stati osservati casi di pemfigoide bolloso in pazienti che assumevano linagliptin. Nello studio CARMELINA, sono stati riportati casi di pemfigoide bolloso nello 0,2% dei pazienti in trattamento con linagliptin e in nessun paziente in trattamento con placebo. Il trattamento con Glyxambi deve essere sospeso se si sospetta l’insorgenza di pemfigoide bolloso.
Interazioni
Non sono stati effettuati studi di interazione tra farmaci con Glyxambi e altri medicinali; tuttavia, tali studi sono stati condotti con i singoli principi attivi. In base ai risultati degli studi di farmacocinetica, non si raccomandano aggiustamenti della dose di Glyxambi quando è co-somministrato con i medicinali comunemente prescritti, con l’eccezione di quelli elencati di seguito. Interazioni farmacodinamiche Insulina e sulfaniluree L’insulina e le sulfaniluree possono aumentare il rischio di ipoglicemia. Pertanto, può essere necessario somministrare una dose inferiore di insulina o di sulfaniluree per ridurre il rischio di ipoglicemia quando usati in terapia di associazione con Glyxambi (vedere paragrafi 4.2 4.4, e 4.8). Diuretici Empagliflozin può aumentare l’effetto diuretico dei diuretici tiazidici e dei diuretici dell’ansa e può aumentare il rischio di disidratazione e di ipotensione (vedere paragrafo 4.4). Interazioni farmacocinetiche Effetti di altri medicinali su empagliflozin Empagliflozin viene principalmente escreto non modificato. Una minima frazione è metabolizzata tramite uridina 5’- difosfoglucuronosiltransferasi (UGT); pertanto, non si prevede un effetto clinicamente rilevante degli inibitori della UGT su empagliflozin (vedere paragrafo 5.2). L’effetto dell’induzione di UGT su empagliflozin non è stato studiato. La somministrazione concomitante con induttori noti degli enzimi UGT deve essere evitata per il rischio potenziale di riduzione dell’efficacia di empagliflozin. La co-somministrazione di empagliflozin e probenecid, un inibitore degli enzimi UGT e OAT3, ha mostrato un aumento delle concentrazioni plasmatiche di picco (Cmax) di empagliflozin pari al 26% e un aumento dell’area sotto la curva concentrazione-tempo (AUC) pari al 53%. Queste variazioni non sono state considerate clinicamente rilevanti. Uno studio di interazione con gemfibrozil, un inibitore in vitro dei trasportatori OAT3 e OATP1B1/1B3, ha mostrato che la Cmax di empagliflozin aumentava del 15% e l’AUC aumentava del 59% in seguito alla co-somministrazione. Queste variazioni non sono state considerate clinicamente rilevanti. L’inibizione dei trasportatori OATP1B1/1B3 tramite somministrazione concomitante con rifampicina ha causato un aumento della Cmax di empagliflozin pari al 75% e un aumento della AUC di empagliflozin pari al 35%. Queste variazioni non sono state considerate clinicamente rilevanti. Studi di interazione sani suggeriscono che la farmacocinetica di empagliflozin non è influenzata dalla co-somministrazione con metformina, glimepiride, pioglitazone, sitagliptin, linagliptin, warfarin, verapamil, ramipril, simvastatina, torasemide e idroclorotiazide. Effetti di empagliflozin su altri medicinali Studi di interazione condotti su volontari sani suggeriscono che empagliflozin non ha avuto effetti clinicamente rilevanti sulla farmacocinetica di metformina, glimepiride, pioglitazone, sitagliptin, linagliptin, simvastatina, warfarin, ramipril, digossina, diuretici e contraccettivi orali. Effetti di altri medicinali su linagliptin La co-somministrazione di rifampicina ha diminuito l’esposizione a linagliptin del 40%, suggerendo che l’efficacia di linagliptin può essere ridotta quando viene somministrato in associazione a un potente induttore della glicoproteina P (P-gp) o dell’isoenzima CYP3A4 (CYP) del citocromo P450, in particolare se questi sono somministrati a lungo termine (vedere paragrafo 5.2). La cosomministrazione con altri potenti induttori della P-gp e del CYP3A4, quali carbamazepina, fenobarbital e fenitoina, non è stata studiata. La co-somministrazione di una dose orale singola di 5 mg di linagliptin e di dosi orali multiple di 200 mg di ritonavir, un potente inibitore della glicoproteina P e del CYP3A4, ha aumentato l’AUC e la Cmax di linagliptin rispettivamente di circa due e tre volte. Le concentrazioni del medicinale non legato, che solitamente sono inferiori all'1% alla dose terapeutica di linagliptin, erano aumentate di 4-5 volte dopo la co-somministrazione con ritonavir. Le simulazioni delle concentrazioni plasmatiche di linagliptin allo stato stazionario con e senza ritonavir hanno indicato che l’aumento dell’esposizione non è associato ad un aumento dell’accumulo. Queste modifiche della farmacocinetica di linagliptin non sono considerate clinicamente rilevanti. Pertanto non sono attese interazioni clinicamente rilevanti con altri inibitori della glicoproteina P e del CYP3A4. Studi di interazione condotti su volontari sani suggeriscono che la farmacocinetica di linagliptin non è influenzata dalla co-somministrazione con metformina e glibenclamide. Effetti di linagliptin su altri medicinali Linagliptin è un competitore debole e un inibitore basato sul meccanismo d’azione, da debole a moderato, dell’isoenzima CYP3A4, ma non inibisce altri isoenzimi CYP. Non è un induttore degli isoenzimi CYP. Linagliptin è un substrato della glicoproteina P e inibisce il trasporto della digossina mediato dalla glicoproteina P con bassa potenza. Linagliptin non ha avuto effetti clinicamente rilevanti sulla farmacocinetica di metformina, glibenclamide, simvastatina, pioglitazone, warfarin, digossina, empagliflozin o contraccettivi orali, fornendo evidenza in vivo di una bassa propensione a causare interazioni con medicinali substrati di CYP3A4, CYP2C9, CYP2C8, P-gp e trasportatore di cationi organici (OCT).
Effetti indesiderati
Riassunto del profilo di sicurezza La reazione avversa più frequente era l’infezione delle vie urinarie (7,5% con Glyxambi 10 mg empagliflozin / 5 mg linagliptin e 8,5% con Glyxambi 25 mg empagliflozin / 5 mg linagliptin) (vedere il paragrafo “Descrizione di specifiche reazioni avverse”). Le reazioni avverse più gravi erano chetoacidosi (< 0,1%), pancreatite (0,2%), ipersensibilità (0,6%) e ipoglicemia (2,4%) (vedere paragrafo 4.4). Complessivamente, il profilo di sicurezza di Glyxambi era allineato ai profili di sicurezza dei singoli principi attivi (empagliflozin e linagliptin). Nessuna reazione avversa aggiuntiva è stata identificata con Glyxambi. Le reazioni avverse riportate nella tabella che segue (vedere Tabella 1) sono elencate secondo la classificazione per sistemi e organi e sono basate sui profili di sicurezza della monoterapia con empagliflozin e linagliptin. Le informazioni sulle reazioni avverse non segnalate negli studi clinici con Glyxambi si basano sull’esperienza acquisita con empagliflozin e linagliptin. Le reazioni avverse contrassegnate con un asterisco (*) sono ulteriormente trattate nel seguente paragrafo “Descrizione di specifiche reazioni avverse”. Tabella delle reazioni avverse Le frequenze sono definite come molto comune (≥ 1/10), comune (≥ 1/100, < 1/10), non comune (≥ 1/1.000, < 1/100), raro (≥ 1/10.000, < 1/1.000), molto raro (< 1/10.000), e non nota (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili). Tabella 1 Reazioni avverse
| Classificazione per sistemi e organi | Frequenza | Reazione avversa |
| Infezioni ed infestazioni | Comune | Infezioni delle vie urinarie1,* (comprese pielonefrite e urosepsi)4 |
| Comune | Moniliasi vaginale, vulvovaginite, balanite e altre infezioni genitali1,* | |
| Comune | Nasofaringite² | |
| Non nota | Fascite necrotizzante del perineo (gangrena di Fournier)# | |
| Disturbi del sistema immunitario | Non comune | Ipersensibilitಠ|
| Non comune | Angioedema3,4, orticaria3,4 | |
| Disturbi del metabolismo e della nutrizione | Comune | Ipoglicemia (quando utilizzato con sulfanilurea o insulina)* |
| Comune | Sete | |
| Raro | Chetoacidosi diabetica4,# | |
| Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche | Comune | Tosse² |
| Patologie gastrointestinali | Non comune | Pancreatite² |
| Raro | Ulcerazione della bocca³ | |
| Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo | Comune | Prurito¹ |
| Comune | Eruzione cutanea3,4 | |
| Non nota | Pemfigoide bolloso2,a | |
| Patologie vascolari | Non comune | Deplezione volemica1,* |
| Patologie renali e urinarie | Comune | Minzione aumentata1,* |
| Non comune | Disuria¹ | |
| Esami diagnostici | Comune | Aumento dell’amilasi² |
| Comune | Aumento della lipasi² | |
| Non comune | Ematocrito aumentato1,5 | |
| Non comune | Aumento dei lipidi sierici1,6 | |
| Non comune | Creatininemia aumentata/velocità di filtrazione glomerulare diminuita1,* |
Gravidanza e allattamento
Gli effetti di Glyxambi sulla gravidanza, sull’allattamento e sulla fertilità non sono noti. Gli effetti correlati ai singoli principi attivi sono descritti di seguito. Gravidanza Non vi sono dati relativi all’uso di empagliflozin e linagliptin in donne in gravidanza. Gli studi sugli animali mostrano che empagliflozin e linagliptin attraversano la placenta durante le ultime settimane di gestazione, ma non indicano effetti dannosi diretti o indiretti di empagliflozin o linagliptin sulle prime fasi di sviluppo embrionale (vedere paragrafo 5.3). Gli studi su animali con empagliflozin hanno mostrato effetti avversi sullo sviluppo postnatale (vedere paragrafo 5.3). A scopo precauzionale, è preferibile evitare l’uso di Glyxambi durante la gravidanza. Allattamento Non sono disponibili dati nell’uomo sull’escrezione di empagliflozin e linagliptin nel latte materno umano. Dati non-clinici disponibili sugli animali hanno dimostrato l’escrezione di empagliflozin e linagliptin nel latte. Un rischio per i neonati o lattanti non può essere escluso. Glyxambi non deve essere utilizzato durante l’allattamento. Fertilità Non sono stati condotti studi con Glyxambi o con i singoli principi attivi riguardo l’effetto sulla fertilità umana. Gli studi non clinici con empagliflozin e linagliptin somministrati in monoterapia non mostrano effetti dannosi diretti o indiretti sulla fertilità (vedere paragrafo 5.3).
Conservazione
Questo medicinale non richiede alcuna condizione particolare di conservazione.