NUBRIVEOINF 10FL 5ML 10MG/ML

Nubriveo è indicato come terapia aggiuntiva nel trattamento delle crisi ad esordio parziale con o senza generalizzazione secondaria in adulti, adolescenti e bambini a partire dai 4 anni di età con epilessia.

Scheda tecnica (RCP) Eccipienti:

Sono stati effettuati studi formali d’interazione solo negli adulti. Interazioni farmacodinamiche Trattamento concomitante con levetiracetam Negli studi clinici, benché i numeri fossero limitati, non c’è stato alcun beneficio osservato di brivaracetam verso placebo nei pazienti che assumevano contemporaneamente levetiracetam. Non è stato osservato alcun ulteriore problema di sicurezza o tollerabilità (vedere paragrafo 5.1). Interazione con l’alcol In uno studio di interazione farmacocinetica e farmacodinamica tra brivaracetam in dose singola da 200 mg ed etanolo 0,6 g/L in infusione continua in soggetti sani, non è risultata alcuna interazione farmacocinetica ma brivaracetam raddoppiava all’incirca l’effetto dell’alcool sulla funzione psicomotoria, sull’attenzione e sulla memoria. L’assunzione di brivaracetam con l’alcol non è raccomandata. Interazioni farmacocinetiche Effetti di altri agenti sulla farmacocinetica di brivaracetam Dati in vitro suggeriscono che brivaracetam ha un basso potenziale di interazione. La principale via di trasformazione di brivaracetam è per idrolisi CYP-indipendente.Una seconda via di trasformazione comporta idrossilazione mediata da CYP2C19 (vedere paragrafo 5.2). Le concentrazioni plasmatiche di brivaracetam possono aumentare in caso di co-somministrazione con forti inibitori di CYP2C19 (ad es. fluconazolo, fluvoxamina), ma il rischio di un’interazione CYP2C19-mediata clinicamente rilevante è considerato basso. Rifampicina In soggetti sani la somministrazione concomitante con il potente induttore enzimatico rifampicina (600 mg/die per 5 giorni), riduceva l’area sotto la curva della concentrazione plasmatica (AUC) di brivaracetam del 45%. I medici devono prendere in considerazione un aggiustamento della dose di brivaracetam nei pazienti che iniziano o terminano un trattamento con rifampicina. FAE potenti induttori enzimatici Le concentrazioni plasmatiche di brivaracetam sono diminuite in caso di somministrazione concomitante con FAE potenti induttori enzimatici (carbamazepina, fenobarbitale, fenitoina), ma non è necessario alcun aggiustamento della dose (vedere tabella 1). Altri induttori enzimatici Anche altri potenti induttori enzimatici (come l’erba di San Giovanni (Hypericum perforatum)) possono ridurre l’esposizione sistemica di brivaracetam. Pertanto, l’inizio o la fine di un trattamento con l’erba di San Giovanni deve essere fatto con cautela. Effetti di brivaracetam su altri medicinali Brivaracetam, somministrato a dosi di 50 mg/die o 150 mg/die, non aveva alcuna influenza sull’AUC di midazolam (metabolizzato da CYP3A4). Il rischio di interazioni CYP3A4 clinicamente rilevanti è considerato basso. Studi in vitro hanno dimostrato che brivaracetam esercita poca o nessuna inibizione delle isoforme di CYP450, eccetto che per CYP2C19. Brivaracetam può aumentare le concentrazioni plasmatiche dei medicinali metabolizzati da CYP2C19 (per es. lansoprazolo, omeprazolo, diazepam). Quando testato in vitro brivaracetam non induceva CYP1A1/2 ma induceva moderatamente CYP3A4 e CYP2B6. In vivo non è stata rilevata alcuna induzione di CYP3A4 (vedere midazolam sopra). L’induzione di CYP2B6 non è stata studiata in vivo e brivaracetam può ridurre le concentrazioni plasmatiche dei medicinali metabolizzati da CYP2B6 (per es. efavirenz). Studi di interazione in vitro per determinare i potenziali effetti inibitori sui trasportatori hanno concluso che non vi sono effetti clinicamente rilevanti, eccetto che per OAT3. In vitro, brivaracetam inibisce OAT3 con metà della concentrazione massima inibente che risulta 42 volte superiore alla C_max alla dose clinica massima. Brivaracetam 200 mg/die può aumentare le concentrazioni plasmatiche dei medicinali trasportati da OAT3. Farmaci antiepilettici Potenziali interazioni tra brivaracetam (da 50 mg/die a 200 mg/die) e altri FAE sono state studiate in un’analisi aggregata delle concentrazioni plasmatiche del farmaco da tutti gli studi di fase 2-3, in un’analisi farmacocinetica di popolazione di studi di fase 2-3 controllati verso placebo, e in appositi studi di interazione farmaco-farmaco (per i seguenti FAE: carbamazepina, lamotrigina, fenitoina e topiramato). L’effetto delle interazioni sulla concentrazione plasmatica è riassunto in tabella 1 (l’aumento è indicato come"↑" e la diminuzione come"↓", l’area sotto la curva della concentrazione plasmatica in funzione del tempo come "AUC", la concentrazione massima osservata come "C_max"). Tabella 1: Interazioni farmacocinetiche tra brivaracetam e altri FAE

FAE co-somministrati	Influenza dei FAE sulla concentrazione plasmatica di brivaracetam	Influenza di brivaracetam sulla concentrazione plasmatica dei FAE
Carbamazepina	AUC 29% ↓	Carbamazepina - Nessuna
	Cmax 13% ↓	Carbamazepina-epossido ↑ (Vedere di seguito)
	Nessun aggiustamento della dose necessario.	Nessun aggiustamento della dose necessario.
Clobazam	Nessun dato disponibile	Nessuna
Clonazepam	Nessun dato disponibile	Nessuna
Lacosamide	Nessun dato disponibile	Nessuna
Lamotrigina	Nessuna	Nessuna
Levetiracetam	Nessuna	Nessuna
Oxcarbazepina	Nessuna	Nessuna (monoidrossi-derivato, MHD)
Fenobarbitale	AUC 19% ↓	Nessuna
	Nessun aggiustamento della dose necessario.
Fenitoina	AUC 21% ↓	Nessuna a
	Nessun aggiustamento della dose necessario.	AUC 20% ↑
		aCmax 20% ↑
Pregabalin	Nessun dato disponibile	Nessuna
Topiramato	Nessuna	Nessuna
Acido valproico	Nessuna	Nessuna
Zonisamide	Nessun dato disponibile	Nessuna

^asulla base di uno studio che ha comportato la somministrazione di una dose sovraterapeutica di 400 mg/die di brivaracetam Carbamazepina Brivaracetam è un moderato inibitore reversibile della epossido idrolasi, il che determina un aumento della concentrazione di carbamazepina-epossido, un metabolita attivo della carbamazepina. In studi controllati, la concentrazione plasmatica di carbamazepina-epossido aumentava in media del 37%, del 62% e del 98% con poca variabilità, a dosi di brivaracetam, rispettivamente, di 50 mg/die, 100 mg/die e 200 mg/die. Non sono stati osservati rischi per la sicurezza. Non c’è stato alcun effetto additivo di brivaracetam e valproato sull’AUC di carbamazepina-epossido. Contraccettivi orali La somministrazione concomitante di brivaracetam (100 mg/die) con un contraccettivo orale contenente etinilestradiolo (0,03 mg) e levonorgestrel (0,15 mg) non ha influenzato la farmacocinetica di nessuna delle due sostanze. Quando brivaracetam è stato co-somministrato ad una dose di 400 mg/die (il doppio della dose massima giornaliera raccomandata) con un contraccettivo orale contenente etinilestradiolo (0,03 mg) e levonorgestrel (0,15 mg), si osservava una riduzione delle AUC di estrogeno e progestinico del 27% e del 23% rispettivamente, senza impatto sulla soppressione dell’ovulazione. Non c’era generalmente alcun cambiamento nei profili concentrazionetempo dei marcatori endogeni, estradiolo, progesterone, ormone luteinizzante (LH), ormone follicolo stimolante (FSH), e globulina legante gli ormoni sessuali (SHBG).

Scheda tecnica (RCP) Composizione:

Ogni ml contiene 10 mg di brivaracetam Ogni flaconcino da 5 ml contiene 50 mg di brivaracetam Eccipiente(i) con effetti noti: Ogni ml di soluzione iniettabile/ per infusione contiene 3,8 mg di sodio. Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.

Controindicazioni

Ipersensibilità al principio attivo, ad altri derivati pirrolidonici o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1.

Posologia

Posologia Adulti Il trattamento con brivaracetam può essere iniziato sia con la somministrazione per via endovenosa che per via orale. Quando si passa dalla somministrazione orale a quella endovenosa o viceversa, occorre mantenere la stessa dose giornaliera totale e la stessa frequenza di somministrazione. La soluzione iniettabile/per infusione di brivaracetam è un’alternativa per i pazienti quando la somministrazione orale non sia temporaneamente possibile. La dose iniziale raccomandata è di 50 mg/die o di 100 mg/die in base alla valutazione da parte del medico sulla necessità di ridurre le crisi rispetto ai potenziali effetti indesiderati. La dose deve essere somministrata suddivisa in due dosi uguali, una volta al mattino e una volta alla sera. In base alla risposta individuale del paziente e alla tollerabilità, la dose può essere aggiustata nell’intervallo di dosaggio da 50 mg/die a 200 mg/die. Non vi è esperienza con la somministrazione endovenosa di brivaracetam due volte al giorno per un periodo superiore a 4 giorni. Dimenticanza della dose Se i pazienti hanno dimenticato una o più dosi, si raccomanda che prendano una singola dose non appena se ne ricordino e che prendano la dose successiva alla solita ora al mattino o alla sera. Questo può evitare che la concentrazione plasmatica di brivaracetam scenda al di sotto del livello di efficacia e può prevenire il verificarsi di un aumento della frequenza delle crisi epilettiche. Interruzione del trattamento Se si deve interrompere il trattamento con brivaracetam si raccomanda di sospenderlo gradualmente, scalando la dose giornaliera di 50 mg ogni settimana. Dopo 1 settimana di trattamento a 50 mg/die, si raccomanda una settimana finale di trattamento alla dose di 20 mg/die. Popolazioni speciali Anziani (di età uguale o superiore a 65 anni) Non è necessario alcun aggiustamento della dose in pazienti anziani (vedere paragrafo 5.2). L’esperienza clinica in pazienti di età uguale o superiore a 65 anni è limitata. Compromissione renale Non è necessario alcun aggiustamento della dose in pazienti con compromissione renale (vedere paragrafo 5.2). Brivaracetam non è raccomandato in pazienti con malattia renale allo stadio finale sottoposti a dialisi, a causa della mancanza di dati. In base ai dati negli adulti, non è necessario alcun aggiustamento della dose nei pazienti pediatrici con compromissione della funzione renale. Compromissione epatica L’esposizione a brivaracetam è risultata aumentata nei pazienti adulti con malattia epatica cronica. Negli adulti deve essere presa in considerazione una dose iniziale di 50 mg al giorno. Nei bambini e negli adolescenti di peso pari o superiore a 50 kg, è raccomandata una dose iniziale di 50 mg/die. In tutti gli stadi di compromissione epatica è raccomandata una dose massima giornaliera di 150 mg somministrata suddivisa in 2 dosi (vedere paragrafo 4.4 e 5.2). Nei bambini e negli adolescenti di peso inferiore a 50 kg, è raccomandata una dose iniziale di 1 mg/kg/die. La dose massima non deve superare 3 mg/kg/die. Non sono disponibili dati clinici relativi ai pazienti pediatrici con compromissione epatica. Popolazione pediatrica Come negli adulti, la soluzione iniettabile/per infusione di brivaracetam rappresenta una via di somministrazione alternativa per i pazienti quando la somministrazione orale non sia temporaneamente possibile. Non vi è alcuna esperienza con la somministrazione endovenosa di brivaracetam due volte al giorno per un periodo superiore a 4 giorni. La tabella seguente riassume la posologia raccomandata per bambini dai 4 anni di età e adolescenti. Ulteriori dettagli sono riportati sotto la tabella.

	Bambini (≥4 anni) e adolescenti ≥50 kg	Bambini (≥4 anni) e adolescenti <50 kg
	Somministrata suddivisa in 2 dosi uguali	Somministrata suddivisa in 2 dosi uguali
Intervallo di dosaggio terapeutico	50-200 mg/die	1-4 mg/kg/die
Dose iniziale raccomandata	50 mg/die (o 100 mg/die)*	1 mg/kg/die (o 2 mg/kg/die)*
Dose di mantenimento raccomandata	100 mg/die	2 mg/kg/die

* In base alla valutazione della necessità di controllare le crisi da parte del medico. Bambini (dai 4 anni di età) e adolescenti di peso pari o superiore a 50 kg La dose iniziale raccomandata è 50 mg/die. Brivaracetam può essere iniziato anche a 100 mg/die in base alla valutazione della necessità di controllare le crisi da parte del medico. La dose deve essere somministrata suddivisa in due dosi uguali, una volta al mattino e una volta alla sera. La dose di mantenimento raccomandata è 100 mg/die. In base alla risposta individuale del paziente, la dose può essere aggiustata nell’intervallo di dosaggio terapeutico efficace compreso tra 50 mg/die e 200 mg/die. Bambini (dai 4 anni di età) e adolescenti di peso inferiore a 50 kg La dose iniziale raccomandata è 1 mg/kg/die. Brivaracetam può essere iniziato anche a 2 mg/kg/die in base alla valutazione della necessità di controllare le crisi da parte del medico. La dose deve essere somministrata suddivisa in due dosi uguali, una al mattino e una alla sera. La dose di mantenimento raccomandata è 2 mg/kg/die. In base alla risposta individuale del paziente, la dose può essere aggiustata nell’intervallo di dosaggio terapeutico efficace compreso tra 1 mg/kg/die e 4 mg/kg/die. Bambini di età inferiore a 4 anni La sicurezza e l’efficacia di brivaracetam in bambini di età inferiore a 4 anni non sono state ancora stabilite. I dati al momento disponibili sono riportati nel paragrafo 4.8, 5.1, e 5.2, ma non può essere fatta alcuna raccomandazione riguardante la posologia. Modo di somministrazione - Bolo endovenoso: brivaracetam può essere somministrato in bolo endovenoso senza diluizione. - Infusione endovenosa: brivaracetam può essere diluito in un diluente compatibile e somministrato come infusione di 15 minuti per via endovenosa (vedere paragrafo 6.6). Questo medicinale non deve essere miscelato con altri medicinali. Brivaracetam per iniezione in bolo o per infusione endovenosa non è stato studiato in condizioni acute, come lo stato di male epilettico, e non è pertanto raccomandato per tali condizioni.

Avvertenze e precauzioni

Idea e comportamento suicida Casi di idea e comportamento suicida sono stati riportati in pazienti trattati con farmaci antiepilettici (FAE), tra cui brivaracetam, in diverse indicazioni. Una meta-analisi di studi clinici randomizzati, controllati verso placebo, eseguiti con FAE ha anche evidenziato un lieve incremento del rischio di idea e comportamento suicida. Il meccanismo alla base di tale rischio non è noto e i dati disponibili non escludono la possibilità di un aumentato rischio con brivaracetam. I pazienti devono essere monitorati per la comparsa di segni di idea e comportamento suicida e deve essere preso in considerazione un trattamento appropriato. I pazienti (e coloro che se ne prendono cura) devono essere avvisati di consultare il medico nel caso in cui dovessero emergere segni di idea o comportamento suicida. Vedere anche paragrafo 4.8, dati pediatrici. Compromissione epatica Ci sono dati clinici limitati sull’uso di brivaracetam in pazienti con compromissione epatica preesistente. Si raccomandano aggiustamenti della dose per pazienti con compromissione epatica (vedere paragrafo 4.2). Contenuto di sodio La soluzione iniettabile/per infusione contiene 0,83 mmol (o 19,14 mg) di sodio per flaconcino. Da tenere in considerazione in persone con ridotta funzionalità renale o che seguono una dieta a basso contenuto di sodio.

Interazioni

Sono stati effettuati studi formali d’interazione solo negli adulti. Interazioni farmacodinamiche Trattamento concomitante con levetiracetam Negli studi clinici, benché i numeri fossero limitati, non c’è stato alcun beneficio osservato di brivaracetam verso placebo nei pazienti che assumevano contemporaneamente levetiracetam. Non è stato osservato alcun ulteriore problema di sicurezza o tollerabilità (vedere paragrafo 5.1). Interazione con l’alcol In uno studio di interazione farmacocinetica e farmacodinamica tra brivaracetam in dose singola da 200 mg ed etanolo 0,6 g/L in infusione continua in soggetti sani, non è risultata alcuna interazione farmacocinetica ma brivaracetam raddoppiava all’incirca l’effetto dell’alcool sulla funzione psicomotoria, sull’attenzione e sulla memoria. L’assunzione di brivaracetam con l’alcol non è raccomandata. Interazioni farmacocinetiche Effetti di altri agenti sulla farmacocinetica di brivaracetam Dati in vitro suggeriscono che brivaracetam ha un basso potenziale di interazione. La principale via di trasformazione di brivaracetam è per idrolisi CYP-indipendente.Una seconda via di trasformazione comporta idrossilazione mediata da CYP2C19 (vedere paragrafo 5.2). Le concentrazioni plasmatiche di brivaracetam possono aumentare in caso di co-somministrazione con forti inibitori di CYP2C19 (ad es. fluconazolo, fluvoxamina), ma il rischio di un’interazione CYP2C19-mediata clinicamente rilevante è considerato basso. Rifampicina In soggetti sani la somministrazione concomitante con il potente induttore enzimatico rifampicina (600 mg/die per 5 giorni), riduceva l’area sotto la curva della concentrazione plasmatica (AUC) di brivaracetam del 45%. I medici devono prendere in considerazione un aggiustamento della dose di brivaracetam nei pazienti che iniziano o terminano un trattamento con rifampicina. FAE potenti induttori enzimatici Le concentrazioni plasmatiche di brivaracetam sono diminuite in caso di somministrazione concomitante con FAE potenti induttori enzimatici (carbamazepina, fenobarbitale, fenitoina), ma non è necessario alcun aggiustamento della dose (vedere tabella 1). Altri induttori enzimatici Anche altri potenti induttori enzimatici (come l’erba di San Giovanni (Hypericum perforatum)) possono ridurre l’esposizione sistemica di brivaracetam. Pertanto, l’inizio o la fine di un trattamento con l’erba di San Giovanni deve essere fatto con cautela. Effetti di brivaracetam su altri medicinali Brivaracetam, somministrato a dosi di 50 mg/die o 150 mg/die, non aveva alcuna influenza sull’AUC di midazolam (metabolizzato da CYP3A4). Il rischio di interazioni CYP3A4 clinicamente rilevanti è considerato basso. Studi in vitro hanno dimostrato che brivaracetam esercita poca o nessuna inibizione delle isoforme di CYP450, eccetto che per CYP2C19. Brivaracetam può aumentare le concentrazioni plasmatiche dei medicinali metabolizzati da CYP2C19 (per es. lansoprazolo, omeprazolo, diazepam). Quando testato in vitro brivaracetam non induceva CYP1A1/2 ma induceva moderatamente CYP3A4 e CYP2B6. In vivo non è stata rilevata alcuna induzione di CYP3A4 (vedere midazolam sopra). L’induzione di CYP2B6 non è stata studiata in vivo e brivaracetam può ridurre le concentrazioni plasmatiche dei medicinali metabolizzati da CYP2B6 (per es. efavirenz). Studi di interazione in vitro per determinare i potenziali effetti inibitori sui trasportatori hanno concluso che non vi sono effetti clinicamente rilevanti, eccetto che per OAT3. In vitro, brivaracetam inibisce OAT3 con metà della concentrazione massima inibente che risulta 42 volte superiore alla C_max alla dose clinica massima. Brivaracetam 200 mg/die può aumentare le concentrazioni plasmatiche dei medicinali trasportati da OAT3. Farmaci antiepilettici Potenziali interazioni tra brivaracetam (da 50 mg/die a 200 mg/die) e altri FAE sono state studiate in un’analisi aggregata delle concentrazioni plasmatiche del farmaco da tutti gli studi di fase 2-3, in un’analisi farmacocinetica di popolazione di studi di fase 2-3 controllati verso placebo, e in appositi studi di interazione farmaco-farmaco (per i seguenti FAE: carbamazepina, lamotrigina, fenitoina e topiramato). L’effetto delle interazioni sulla concentrazione plasmatica è riassunto in tabella 1 (l’aumento è indicato come"↑" e la diminuzione come"↓", l’area sotto la curva della concentrazione plasmatica in funzione del tempo come "AUC", la concentrazione massima osservata come "C_max"). Tabella 1: Interazioni farmacocinetiche tra brivaracetam e altri FAE

FAE co-somministrati	Influenza dei FAE sulla concentrazione plasmatica di brivaracetam	Influenza di brivaracetam sulla concentrazione plasmatica dei FAE
Carbamazepina	AUC 29% ↓	Carbamazepina - Nessuna
	Cmax 13% ↓	Carbamazepina-epossido ↑ (Vedere di seguito)
	Nessun aggiustamento della dose necessario.	Nessun aggiustamento della dose necessario.
Clobazam	Nessun dato disponibile	Nessuna
Clonazepam	Nessun dato disponibile	Nessuna
Lacosamide	Nessun dato disponibile	Nessuna
Lamotrigina	Nessuna	Nessuna
Levetiracetam	Nessuna	Nessuna
Oxcarbazepina	Nessuna	Nessuna (monoidrossi-derivato, MHD)
Fenobarbitale	AUC 19% ↓	Nessuna
	Nessun aggiustamento della dose necessario.
Fenitoina	AUC 21% ↓	Nessuna a
	Nessun aggiustamento della dose necessario.	AUC 20% ↑
		aCmax 20% ↑
Pregabalin	Nessun dato disponibile	Nessuna
Topiramato	Nessuna	Nessuna
Acido valproico	Nessuna	Nessuna
Zonisamide	Nessun dato disponibile	Nessuna

^asulla base di uno studio che ha comportato la somministrazione di una dose sovraterapeutica di 400 mg/die di brivaracetam Carbamazepina Brivaracetam è un moderato inibitore reversibile della epossido idrolasi, il che determina un aumento della concentrazione di carbamazepina-epossido, un metabolita attivo della carbamazepina. In studi controllati, la concentrazione plasmatica di carbamazepina-epossido aumentava in media del 37%, del 62% e del 98% con poca variabilità, a dosi di brivaracetam, rispettivamente, di 50 mg/die, 100 mg/die e 200 mg/die. Non sono stati osservati rischi per la sicurezza. Non c’è stato alcun effetto additivo di brivaracetam e valproato sull’AUC di carbamazepina-epossido. Contraccettivi orali La somministrazione concomitante di brivaracetam (100 mg/die) con un contraccettivo orale contenente etinilestradiolo (0,03 mg) e levonorgestrel (0,15 mg) non ha influenzato la farmacocinetica di nessuna delle due sostanze. Quando brivaracetam è stato co-somministrato ad una dose di 400 mg/die (il doppio della dose massima giornaliera raccomandata) con un contraccettivo orale contenente etinilestradiolo (0,03 mg) e levonorgestrel (0,15 mg), si osservava una riduzione delle AUC di estrogeno e progestinico del 27% e del 23% rispettivamente, senza impatto sulla soppressione dell’ovulazione. Non c’era generalmente alcun cambiamento nei profili concentrazionetempo dei marcatori endogeni, estradiolo, progesterone, ormone luteinizzante (LH), ormone follicolo stimolante (FSH), e globulina legante gli ormoni sessuali (SHBG).

Effetti indesiderati

Riassunto del profilo di sicurezza In tutti gli studi controllati e non controllati condotti in pazienti con epilessia, 2.388 soggetti hanno ricevuto brivaracetam, 1.740 dei quali sono stati trattati per un tempo uguale o superiore a 6 mesi, 1.363 per un tempo uguale o superiore a 12 mesi, 923 per un tempo uguale o superiore a 24 mesi e 569 per un tempo uguale o superiore a 60 mesi (5 anni). Le reazioni avverse più frequentemente riportate (> 10%) con il trattamento con brivaracetam sono state: sonnolenza (14,3%) e capogiro (11,0%). Esse erano solitamente di intensità da lieve a moderata. Sonnolenza e affaticamento (8,2%) sono state riportate con una maggiore incidenza con l’aumentare della dose. Le reazioni avverse segnalate durante i primi 7 giorni di trattamento erano simili, per tipologia, a quelle riportate nel periodo di trattamento complessivo. Il tasso di interruzione della terapia dovuta a reazioni avverse è stato del 3,5%, del 3,4% e del 4,0% per i pazienti randomizzati a brivaracetam, rispettivamente, alla dose di 50 mg/die, 100 mg/die e 200 mg/die e del 1,7% per i pazienti randomizzati al placebo. Le reazioni avverse che più frequentemente hanno determinato l’interruzione della terapia con brivaracetam sono state capogiro (0,8%) e convulsione (0,8%). Tabella delle reazioni avverse Nella tabella seguente, le reazioni avverse, che sono state identificate sulla base della revisione del database di sicurezza dei tre studi controllati verso placebo, a dose fissa, in soggetti di età uguale o superiore a 16 anni, sono elencate in base alla classificazione per sistemi e organi e alla frequenza. Le frequenze sono definite come segue: molto comune (≥1 / 10), comune (≥1 / 100, <1/10), non comune (≥1 / 1.000, <1/100). All’interno di ciascuna classe di frequenza, gli effetti indesiderati sono riportati in ordine decrescente di gravità.

Classificazione per sistemi e organi	Frequenza	Reazioni avverse da studi clinici
Infezioni ed infestazioni	Comune	Influenza
Patologie del sistema emolinfopoietico	Non comune	Neutropenia
Disturbi del metabolismo e della nutrizione	Comune	Appetito ridotto
Disturbi del sistema immunitario	Non comune	Ipersensibilità di tipo I
Disturbi psichiatrici	Comune	Depressione, ansia, insonnia, irritabilità
	Non comune	Idea suicida, disturbo psicotico aggressività, agitazione
Patologie del sistema nervoso	Molto comune	Capogiro, sonnolenza
	Comune	Convulsione, vertigine
Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche	Comune	Infezioni delle vie respiratorie superiori, tosse
Patologie gastrointestinali	Comune	Nausea, vomito, stipsi
Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione	Comune	Affaticamento

Descrizione di reazioni avverse selezionate La neutropenia è stata riportata nello 0,5% (6/1099) dei pazienti trattati con brivaracetam e nello 0% (0/459) dei pazienti con placebo. Quattro di questi soggetti avevano una ridotta conta dei neutrofili al basale ed erano andati incontro ad un’ulteriore diminuzione della conta dei neutrofili dopo aver iniziato il trattamento con brivaracetam. Nessuno dei 6 casi di neutropenia era severo, aveva richiesto qualche specifico trattamento o aveva portato ad interruzione di brivaracetam e nessuno aveva avuto infezioni associate. L’idea suicida è stata riportata nello 0,3% (3/1099) dei pazienti trattati con brivaracetam e nello 0,7% (3/459) con placebo. Negli studi clinici a breve termine di brivaracetam in pazienti con epilessia, non ci sono stati casi di suicidio portato a termine né di tentato suicidio; tuttavia entrambi sono stati riportati in studi di estensione in aperto (vedere paragrafo 4.4). Reazioni indicative di ipersensibilità immediata (di tipo I) sono state riportate durante lo sviluppo clinico in un piccolo numero di pazienti trattati con brivaracetam (9/3022).Le reazioni avverse con la somministrazione endovenosa apparivano generalmente simili a quelle osservate con la somministrazione orale. La somministrazione endovenosa era associata a dolore in sede di infusione nel 2,8% dei pazienti. Studi di estensione in aperto Nei pazienti che sono stati seguiti negli studi di estensione in aperto per un periodo massimo di 8 anni, il profilo di sicurezza è risultato simile a quello osservato negli studi a breve termine controllati verso placebo. Popolazione pediatrica Il profilo di sicurezza di brivaracetam osservato nei bambini è risultato coerente con quello osservato negli adulti. Negli studi in aperto, non controllati, a lungo termine, l’idea suicida è stata riportata nel 4,7% dei pazienti pediatrici (più comune negli adolescenti) rispetto al 2,4% degli adulti e i disturbi del comportamento sono stati riportati nel 24,8% dei pazienti pediatrici rispetto al 15,1% degli adulti. La maggior parte degli eventi era di intensità lieve o moderata, non grave e non ha portato all’interruzione del medicinale sperimentale. Un’ulteriore reazione avversa riportata nei bambini è stata l’iperattività psicomotoria (4,7%). Sono disponibili dati di sicurezza limitati provenienti da studi in aperto in bambini da 1 mese a meno di 4 anni di età. Sono disponibili dati limitati sullo sviluppo neurologico in bambini di età inferiore a 4 anni. Non sono disponibili dati clinici nei neonati. Anziani Dei 130 soggetti anziani arruolati nel programma di sviluppo di fase 2/3 di brivaracetam (44 con epilessia), 100 avevano 65-74 anni e 30 avevano 75-84 anni. Il profilo di sicurezza nei pazienti anziani sembra essere simile a quello osservato nei pazienti adulti più giovani. Segnalazione delle reazioni avverse sospette La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione riportato nell’Allegato V.

Gravidanza e allattamento

Donne in età fertile I medici devono discutere la pianificazione familiare e la contraccezione con le donne in età fertile che assumono brivaracetam (vedere Gravidanza). Se una donna sta pianificando una gravidanza, l’uso di brivaracetam deve essere accuratamente rivalutato. Gravidanza Rischio correlato all’epilessia ed ai medicinali antiepilettici in generale Per tutti i farmaci antiepilettici, è stato dimostrato che nella progenie di donne in trattamento con epilessia, la prevalenza di malformazioni è da due a tre volte superiore al tasso della popolazione generale, che è di circa il 3%. Nella popolazione trattata, è stato osservato un aumento delle malformazioni nelle donne sottoposte a politerapia; tuttavia, non è stato chiarito fino a che punto ciò sia dovuto al trattamento e/o alla condizione preesistente. L’interruzione dei trattamenti antiepilettici può comportare una esacerbazione della malattia che può essere nociva per la madre e per il feto. Rischio correlato a brivaracetam Vi è una quantità limitata di dati derivanti dall’utilizzo di brivaracetam in donne in gravidanza. Non ci sono dati sul trasferimento placentare negli esseri umani, ma nei ratti è stato mostrato che brivaracetam attraversa facilmente la placenta (vedere paragrafo 5.3). Il rischio potenziale per la specie umana non è noto. Studi sull’animale non hanno rilevato alcun potenziale teratogeno di brivaracetam (vedere paragrafo 5.3). Negli studi clinici brivaracetam è stato utilizzato come terapia aggiuntiva e, quando utilizzato con carbamazepina, ha indotto un aumento dose-dipendente nella concentrazione del suo metabolita attivo, carbamazepina-epossido (vedere paragrafo 4.5). Non ci sono dati sufficienti per stabilire la rilevanza clinica di questo effetto in gravidanza. Come misura precauzionale, brivaracetam non deve essere usato durante la gravidanza a meno che ciò non sia clinicamente necessario (ovvero, se il beneficio per la madre sia nettamente superiore al potenziale rischio per il feto). Allattamento Non è noto se brivaracetam sia escreto nel latte materno umano. Studi sui ratti hanno dimostrato che brivaracetam viene escreto nel latte materno (vedere paragrafo 5.3). Occorre decidere se interrompere l’allattamento o interrompere brivaracetam, tenendo in considerazione il beneficio del medicinale per la madre. In caso di co-somministrazione di brivaracetam e carbamazepina, la quantità di carbamazepina-epossido escreta nel latte materno potrebbe aumentare. Non ci sono dati sufficienti per definirne il significato clinico. Fertilità Non sono disponibili dati sull’effetto di brivaracetam sulla fertilità nella specie umana. Nei ratti, non è stato osservato alcun effetto sulla fertilità con brivaracetam (vedere paragrafo 5.3).

Conservazione

Questo medicinale non richiede alcuna condizione particolare di conservazione. Per le condizioni di conservazione dopo la diluizione del medicinale, vedere il paragrafo 6.3.