| ATC: R07AX30 | Descrizione tipo ricetta: RRL - LIMITATIVA RIPETIBILE |
Presenza Glutine:
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| Classe 1: CN | Forma farmaceutica: COMPRESSE RIVESTITE |
Presenza Lattosio:
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Orkambi compresse è indicato per il trattamento della fibrosi cistica (FC), in pazienti di età pari o superiore a 6 anni omozigoti per la mutazione F508del nel gene CFTR (vedere paragrafi 4.2, 4.4 e 5.1).
Scheda tecnica (RCP) Eccipienti:
Sulla base dell’esposizione e delle dosi indicate, il profilo delle interazioni si ritiene identico per tutti i dosaggi e tutte le forme farmaceutiche. Lumacaftor è un forte induttore del CYP3A, mentre ivacaftor è un debole inibitore del CYP3A quando è somministrato in monoterapia. Esiste la possibilità che altri medicinali influiscano su lumacaftor/ivacaftor in caso di somministrazione concomitante, e che lumacaftor/ivacaftor influisca su altri medicinali. Potenziale influenza di altri medicinali su lumacaftor/ivacaftor Inibitori del CYP3A La somministrazione concomitante di lumacaftor/ivacaftor e itraconazolo, un forte inibitore del CYP3A, non ha influito sull’esposizione a lumacaftor, ma ha aumentato di 4,3 volte l’esposizione a ivacaftor. A causa dell’effetto di induzione di lumacaftor sul CYP3A, allo steady-state, non si prevede che l’esposizione netta a ivacaftor in caso di somministrazione concomitante con un inibitore del CYP3A superi quella raggiunta in assenza di lumacaftor a una dose di 150 mg ogni 12 ore, la dose approvata di ivacaftor in monoterapia. Non è necessario alcun aggiustamento della dose nel caso in cui si inizi il trattamento con inibitori del CYP3A in pazienti che stanno assumendo lumacaftor/ivacaftor. Tuttavia, quando si inizia il trattamento con lumacaftor/ivacaftor in pazienti che assumono forti inibitori del CYP3A, la dose deve essere aggiustata (vedere paragrafi 4.2 e 4.4). Non si raccomanda alcun aggiustamento della dose in caso di uso concomitante di moderati o deboli inibitori del CYP3A. Induttori del CYP3A La somministrazione concomitante di lumacaftor/ivacaftor con rifampicina, un forte induttore del CYP3A, ha avuto un effetto minimo sull’esposizione a lumacaftor, ma ha ridotto l’esposizione a ivacaftor (AUC) del 57%. Pertanto, la somministrazione concomitante di lumacaftor/ivacaftor con forti induttori del CYP3A non è raccomandata (vedere paragrafi 4.2 e 4.4). Non si raccomanda alcun aggiustamento della dose in caso di uso concomitante di moderati o deboli induttori del CYP3A. Potenziale influenza di lumacaftor/ivacaftor su altri medicinali Substrati del CYP3A Lumacaftor è un forte induttore del CYP3A. Ivacaftor è un debole inibitore del CYP3A quando è somministrato in monoterapia. L’effetto netto della terapia con lumacaftor/ivacaftor è prevedibilmente una forte induzione del CYP3A. Di conseguenza, l’uso concomitante di lumacaftor/ivacaftor e substrati del CYP3A può ridurre l’esposizione di questi substrati (vedere paragrafo 4.4). Substrati della P-gp Gli studi in vitro indicano che lumacaftor ha il potenziale sia di inibire sia di indurre la P-gp. Inoltre, uno studio clinico condotto con ivacaftor in monoterapia ha dimostrato che ivacaftor è un debole inibitore della P-gp. Di conseguenza, l’uso concomitante di lumacaftor/ivacaftor e substrati della P-gp (ad es. digossina) può alterare l’esposizione di questi substrati. Substrati del CYP2B6 e CYP2C L’interazione con substrati del CYP2B6 e CYP2C non è stata studiata in vivo. Gli studi in vitro suggeriscono che lumacaftor ha il potenziale di indurre CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9 e CYP2C19; tuttavia, in vitro è stata osservata anche l’inibizione del CYP2C8 e del CYP2C9. Inoltre, gli studi in vitro suggeriscono che ivacaftor può inibire il CYP2C9. Di conseguenza, l’uso concomitante di lumacaftor/ivacaftor può alterare (ossia aumentare o diminuire) l’esposizione dei substrati del CYP2C8 e del CYP2C9, ridurre l’esposizione dei substrati del CYP2C19 e ridurre sostanzialmente l’esposizione dei substrati del CYP2B6. Potenziale di lumacaftor/ivacaftor di interagire con i trasportatori Gli esperimenti in vitro mostrano che lumacaftor è un substrato per la proteina di resistenza del cancro al seno (BCRP). La somministrazione concomitante di Orkambi con medicinali che inibiscono la BCRP può aumentare le concentrazioni plasmatiche di lumacaftor. Lumacaftor inibisce il trasportatore di anioni organici (OAT) 1 e 3. Lumacaftor e ivacaftor sono inibitori della BCRP. La somministrazione concomitante di Orkambi con medicinali che sono substrati per il trasporto dell’OAT1/3 e della BCRP può aumentare le concentrazioni plasmatiche di tali medicinali. Lumacaftor e ivacaftor non sono inibitori dell’OATP1B1, dell’OATP1B3 e del trasportatore di cationi organici (OCT) 1 e 2. Ivacaftor non è un inibitore dell’OAT1 e dell’OAT3. Interazioni farmacologiche accertate e altre interazioni farmacologiche potenzialmente significative La Tabella 3 riporta l’effetto accertato o previsto di lumacaftor/ivacaftor su altri medicinali, o l’effetto di altri medicinali su lumacaftor/ivacaftor. Le informazioni riportate nella Tabella 3 derivano principalmente da studi in vitro. Le raccomandazioni fornite nella colonna “Commento clinico” nella Tabella 3 si basano su studi di interazione farmacologica, rilevanza clinica o interazioni previste a causa delle vie di eliminazione. Le interazioni farmacologiche di maggiore rilevanza clinica sono elencate per prime. Tabella 3: Interazioni farmacologiche accertate e altre interazioni farmacologiche potenzialmente significative - raccomandazioni posologiche per l’uso di lumacaftor/ivacaftor con altri medicinali
| Tabella 3: Interazioni farmacologiche accertate e altre interazioni farmacologiche potenzialmente significative - raccomandazioni posologiche per l’uso di lumacaftor/ivacaftor con altri medicinali | ||
| Classe del Medicinale concomitante: Denominazione del principio attivo | Effetto | Commento clinico |
| Medicinali concomitanti di maggiore rilevanza clinica | ||
| Antiallergici: montelukast | ↔ LUM, IVA | |
| ↓ montelukast | Non si raccomanda alcun aggiustamento della dose per montelukast. Si deve adottare un opportuno monitoraggio clinico, come ragionevole, in caso di somministrazione concomitante con lumacaftor/ivacaftor. Lumacaftor/ivacaftor può ridurre l’esposizione a montelukast, con possibile riduzione della sua efficacia. | |
| A causa dell’induzione di CYP3A/2C8/2C9 da parte di LUM | ||
| fexofenadina | ↔ LUM, IVA | |
| ↑ o ↓ fexofenadina | Può essere necessario un aggiustamento della dose di fexofenadina per ottenere l’effetto clinico desiderato. Lumacaftor/ivacaftor può alterare l’esposizione a fexofenadina. | |
| A causa della potenziale induzione o inibizione della P-gp | ||
| Antibiotici: claritromicina, telitromicina | ↔ LUM | Non si raccomanda alcun aggiustamento della dose di lumacaftor/ivacaftor quando si inizia il trattamento con claritromicina o telitromicina in pazienti che stanno assumendo lumacaftor/ivacaftor |
| ↑ IVA | ||
| A causa dell’inibizione del CYP3A da parte di claritromicina e telitromicina | ||
| ↓ claritromicina, telitromicina | La dose di lumacaftor/ivacaftor deve essere ridotta a una compressa al giorno per la prima settimana di trattamento con lumacaftor/ivacaftor in pazienti che stanno assumendo claritromicina o telitromicina. Si deve considerare un’alternativa a questi antibiotici, ad es. azitromicina. Lumacaftor/ivacaftor può ridurre l’esposizione a claritromicina e telitromicina, con possibile riduzione della loro efficacia. | |
| A causa dell’induzione del CYP3A da parte di LUM | ||
| eritromicina | ↔ LUM | Non si raccomanda alcun aggiustamento della dose di lumacaftor/ivacaftor in caso di somministrazione concomitante con eritromicina. |
| ↑ IVA | ||
| A causa dell’inibizione del | ||
| CYP3A da parte di eritromicina | ||
| ↓ eritromicina | Si deve considerare un’alternativa ad eritromicina, ad es. azitromicina. Lumacaftor/ivacaftor può ridurre l’esposizione a eritromicina, con possibile riduzione della sua efficacia. | |
| A causa dell’induzione del CYP3A da parte di LUM | ||
| Anticonvulsivanti: carbamazepina, fenobarbital, fenitoina | ↔ LUM | |
| ↓ IVA | ||
| A causa dell’induzione del CYP3A da parte di questi anticonvulsivanti | ||
| ↓ carbamazepina, fenobarbital, fenitoina | L’uso concomitante di lumacaftor/ivacaftor con questi anticonvulsivanti non è raccomandato. L’esposizione a ivacaftor e all’anticonvulsivante può essere significativamente ridotta, con possibile riduzione dell’efficacia di entrambi i principi attivi. | |
| A causa dell’induzione del CYP3A da parte di LUM | ||
| Antimicotici: itraconazolo*, ketoconazolo, posaconazolo, voriconazolo | ↔ LUM | Non si raccomanda alcun aggiustamento della dose di lumacaftor/ivacaftor quando si inizia il trattamento con questi antimicotici in pazienti che stanno assumendo lumacaftor/ivacaftor. |
| ↑ IVA | ||
| A causa dell’inibizione del CYP3A da parte di questi antimicotici | ||
| ↓ itraconazolo, ketoconazolo, voriconazolo | La dose di lumacaftor/ivacaftor deve essere ridotta a una compressa al giorno per la prima settimana quando si inizia il trattamento lumacaftor/ivacaftor in pazienti che stanno assumendo questi antimicotici. | |
| A causa dell’induzione del CYP3A da parte di LUM | ||
| ↓ posaconazolo | L’uso concomitante di lumacaftor/ivacaftor con questi antimicotici non è raccomandato. I pazienti devono essere attentamente monitorati per rilevare possibili infezioni micotiche intercorrenti qualora tali farmaci siano necessari. Lumacaftor/ivacaftor può ridurre l’esposizione a questi antimicotici, con possibile riduzione della loro efficacia. | |
| A causa dell’induzione dell’UGT da parte di LUM | ||
| fluconazolo | ↔ LUM | Non si raccomanda alcun aggiustamento della dose di lumacaftor/ivacaftor in caso di somministrazione concomitante con fluconazolo. |
| ↑ IVA | ||
| A causa dell’inibizione del CYP3A da parte di fluconazolo | ||
| ↓ fluconazolo A causa dell’induzione da parte di LUM; fluconazolo viene eliminato principalmente per escrezione renale come farmaco immodificato; tuttavia, una modesta riduzione dell’esposizione a fluconazolo è stata osservata con forti induttori | Può essere necessaria una dose più elevata di fluconazolo per ottenere l’effetto clinico desiderato. Lumacaftor/ivacaftor può ridurre l’esposizione a fluconazolo, con possibile riduzione della sua efficacia. | |
| Antinfiammatori: ibuprofene | ↔ LUM, IVA | |
| ↓ ibuprofene A causa dell’induzione di CYP3A/2C8/2C9 da parte di LUM | Può essere necessaria una dose più elevata di ibuprofene per ottenere l’effetto clinico desiderato. Lumacaftor/ivacaftor può ridurre l’esposizione a ibuprofene, con possibile riduzione della sua efficacia. | |
| Antimicobatterici: rifabutina, rifampicina*, rifapentina | ↔ LUM | |
| ↓ IVA | ||
| A causa dell’induzione del CYP3A da parte degli antimicobatterici | ||
| ↓ rifabutina | L’uso concomitante di lumacaftor/ivacaftor con questi antimicobatterici non è raccomandato. L’esposizione a ivacaftor viene ridotta, con possibile riduzione dell’efficacia di lumacaftor/ivacaftor. Può essere necessaria una dose più elevata di rifabutina per ottenere l’effetto clinico desiderato. Lumacaftor/ivacaftor può ridurre l’esposizione a rifabutina, con possibile riduzione della sua efficacia. | |
| A causa dell’induzione del CYP3A da parte di LUM | ||
| ↔ rifampicina, rifapentina | ||
| Benzodiazepine: midazolam, triazolam | ↔ LUM, IVA | |
| ↓ midazolam, triazolam | L’uso concomitante di lumacaftor/ivacaftor con queste benzodiazepine non è raccomandato. Lumacaftor/ivacaftor riduce l’esposizione a midazolam e triazolam, con riduzione della loro efficacia. | |
| A causa dell’induzione del CYP3A da parte di LUM | ||
| Contraccettivi ormonali: etinilestradiolo, noretindrone e altri progestinici | ↓ etinilestradiolo, noretindrone e altri progestinici | Non si deve fare affidamento sui contraccettivi ormonali, inclusi quelli orali, iniettabili, transdermici e impiantabili, come metodo di contraccezione efficace in caso di somministrazione concomitante con lumacaftor/ivacaftor. Lumacaftor/ivacaftor può ridurre l’esposizione ai contraccettivi ormonali, con possibile riduzione della loro efficacia. |
| A causa dell’induzione di CYP3A/UGT da parte di LUM | ||
| Immunosoppressori: ciclosporina, everolimus, sirolimus, tacrolimus (utilizzati dopo il trapianto d’organo) | ↔ LUM, IVA | |
| ↓ ciclosporina, everolimus, sirolimus, tacrolimus | L’uso concomitante di lumacaftor/ivacaftor con questi immunosoppressori non è raccomandato. Lumacaftor/ivacaftor riduce l’esposizione a questi immunosoppressori, con possibile riduzione della loro efficacia. L’uso di lumacaftor/ivacaftor in pazienti sottoposti a trapianto d’organo non è stato studiato. | |
| A causa dell’induzione del CYP3A da parte di LUM | ||
| Inibitori della pompa protonica: esomeprazolo, lansoprazolo, omeprazolo | ↔ LUM, IVA | |
| ↓ esomeprazolo, lansoprazolo, omeprazolo | Può essere necessaria una dose più elevata di questi inibitori della pompa protonica per ottenere l’effetto clinico desiderato. Lumacaftor/ivacaftor può ridurre l’esposizione a questi inibitori della pompa protonica, con possibile riduzione della loro efficacia. | |
| A causa dell’induzione del CYP3A/2C19 da parte di LUM | ||
| Medicinali vegetali: iperico (Hypericum perforatum) | ↔ LUM | L’uso concomitante di lumacaftor/ivacaftor con iperico non è raccomandato. L’esposizione a ivacaftor viene ridotta, con possibile riduzione dell’efficacia di lumacaftor/ivacaftor. |
| ↓ IVA | ||
| A causa dell’induzione del CYP3A da parte dell’iperico | ||
| Altri medicinali concomitanti di rilevanza clinica | ||
| Antiaritmici: digossina | ↔ LUM, IVA | |
| ↑ o ↓ digossina | La concentrazione sierica di digossina deve essere monitorata e la dose deve essere titolata per ottenere l’effetto clinico desiderato. Lumacaftor/ivacaftor può alterare l’esposizione a digossina. | |
| A causa della potenziale induzione o inibizione della P-gp | ||
| Anticoagulanti: dabigatran | ↔ LUM, IVA | |
| ↑ o ↓ dabigatran | Si deve adottare un opportuno monitoraggio clinico in caso di somministrazione concomitante con lumacaftor/ivacaftor. Può essere necessario un aggiustamento della dose di dabigatran per ottenere l’effetto clinico desiderato. Lumacaftor/ivacaftor può alterare l’esposizione a dabigatran. | |
| A causa della potenziale induzione o inibizione della P-gp | ||
| warfarin | ↔ LUM, IVA | |
| ↑ o ↓ warfarin | Il rapporto internazionale normalizzato (INR) deve essere monitorato quando si richiede la somministrazione concomitante di warfarin e lumacaftor/ivacaftor. Lumacaftor/ivacaftor può alterare l’esposizione a warfarin. | |
| A causa della potenziale induzione o inibizione del CYP2C9 da parte di LUM | ||
| Antidepressivi: citalopram, escitalopram, sertralina | ↔ LUM, IVA | |
| ↓ citalopram, escitalopram, sertralina | Può essere necessaria una dose più elevata di questi antidepressivi per ottenere l’effetto clinico desiderato. Lumacaftor/ivacaftor può ridurre l’esposizione a questi antidepressivi, con possibile riduzione della loro efficacia. | |
| A causa dell’induzione del CYP3A/2C19 da parte di LUM | ||
| bupropione | ↔ LUM, IVA | |
| ↓ bupropione | Può essere necessaria una dose più elevata di bupropione per ottenere l’effetto clinico desiderato. Lumacaftor/ivacaftor può ridurre l’esposizione a bupropione, con possibile riduzione della sua efficacia. | |
| A causa dell’induzione del CYP2B6 da parte di LUM | ||
| Corticosteroidi sistemici: metilprednisolone, prednisone | ↔ LUM, IVA | |
| ↓ metilprednisolone, prednisone | Può essere necessaria una dose più elevata di questi corticosteroidi sistemici per ottenere l’effetto clinico desiderato. Lumacaftor/ivacaftor può ridurre l’esposizione a metilprednisolone e prednisone, con possibile riduzione della loro efficacia. | |
| A causa dell’induzione del CYP3A da parte di LUM | ||
| H2-antagonisti: ranitidina | ↔ LUM, IVA | |
| ↑ o ↓ ranitidina | Può essere necessario un aggiustamento della dose di ranitidina per ottenere l’effetto clinico desiderato. Lumacaftor/ivacaftor può alterare l’esposizione a ranitidina. | |
| A causa della potenziale induzione o inibizione della P-gp | ||
| Ipoglicemizzanti orali: repaglinide | ↔ LUM, IVA | |
| ↓ repaglinide | Può essere necessaria una dose più elevata di repaglinide per ottenere l’effetto clinico desiderato. Lumacaftor/ivacaftor può ridurre l’esposizione a repaglinide, con possibile riduzione della sua efficacia. | |
| A causa dell’induzione del | ||
| CYP3A/2C8 da parte di LUM | ||
| Nota: ↑ = aumento, ↓ = riduzione, ↔ = nessuna variazione; LUM = lumacaftor; IVA = ivacaftor. | ||
| *Sulla base di studi clinici di interazione farmacologica. Tutte le altre interazioni farmacologiche riportate sono previsioni. | ||
Scheda tecnica (RCP) Composizione:
Orkambi 100 mg/125 mg compresse rivestite con film Ogni compressa rivestita con film contiene 100 mg di lumacaftor e 125 mg di ivacaftor. Orkambi 200 mg/125 mg compresse rivestite con film Ogni compressa rivestita con film contiene 200 mg di lumacaftor e 125 mg di ivacaftor. Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.
Controindicazioni
Ipersensibilità ai principi attivi o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1.
Posologia
Orkambi deve essere prescritto esclusivamente da medici esperti nel trattamento della fibrosi cistica. Se il genotipo del paziente non è noto, la presenza della mutazione F508del deve essere confermata con un metodo di genotipizzazione accurato e validato, in entrambi gli alleli del gene CFTR. Posologia Per le raccomandazioni posologiche standard, vedere Tabella 1. Tabella 1: Dose raccomandata di Orkambi in pazienti di età pari o superiore a 6 anni
| Età | Dose di Orkambi | Dose giornaliera totale |
| da 6 a 11 anni | Due compresse di lumacaftor 100 mg/ivacaftor 125 mg ogni 12 ore | lumacaftor 400 mg/ ivacaftor 500 mg |
| 12 anni e oltre | Due compresse di lumacaftor 200 mg/ivacaftor 125 mg ogni 12 ore | lumacaftor 800 mg/ ivacaftor 500 mg |
| Compromissione epatica | Aggiustamento della dose | Dose giornaliera totale |
| Compromissione epatica lieve (Child-Pugh Classe A) | Nessun aggiustamento della dose | Per i pazienti di età compresa tra 6 e 11 anni 400 mg di lumacaftor + 500 mg di ivacaftor |
| Per i pazienti di età pari o superiore a 12 anni 800 mg di lumacaftor + 500 mg di ivacaftor | ||
| Compromissione epatica moderata (Child-Pugh Classe B) | Per i pazienti di età compresa tra 6 e 11 anni 2 compresse da 100 mg/125 mg alla mattina + 1 compressa da 100 mg/125 mg alla sera (12 ore dopo) | Per i pazienti di età compresa tra 6 e 11 anni 300 mg di lumacaftor + 375 mg di ivacaftor |
| Per i pazienti di età pari o superiore a 12 anni 2 compresse da 200 mg/125 mg alla mattina + 1 compressa da 200 mg/125 mg alla sera (12 ore dopo) | Per i pazienti di età pari o superiore a 12 anni 600 mg di lumacaftor + 375 mg di ivacaftor | |
| Compromissione epatica grave (Child-Pugh Classe C) | Per i pazienti di età compresa tra 6 e 11 anni 1 compressa da 100 mg/125 mg alla mattina + 1 compressa da 100 mg/125 mg alla sera (12 ore dopo) oppure una dose giornaliera ridotta | Per i pazienti di età compresa tra 6 e 11 anni 200 mg di lumacaftor + 250 mg di ivacaftor oppure una dose giornaliera ridotta |
| Per i pazienti di età pari o superiore a 12 anni 1 compressa da 200 mg/125 mg alla mattina + 1 compressa da 200 mg/125 mg alla sera (12 ore dopo) oppure una dose giornaliera ridotta | Per i pazienti di età pari o superiore a 12 anni 400 mg di lumacaftor + 250 mg di ivacaftor oppure una dose giornaliera ridotta |
Avvertenze e precauzioni
Pazienti con FC eterozigoti per la mutazione F508del nel gene CFTR Lumacaftor/ivacaftor non è efficace nei pazienti affetti da FC che hanno la mutazione F508del su un allele, più un secondo allele con una mutazione che prevedibilmente determina una mancanza di produzione di CFTR o che non risponde a ivacaftor in vitro (vedere paragrafo 5.1) Pazienti con FC che hanno una mutazione di gating (di classe III) nel gene CFTR Lumacaftor/ivacaftor non è stato studiato in pazienti con FC che hanno una mutazione di gating (di classe III) nel gene CFTR in un allele, con o senza la mutazione F508del sull’altro allele. Poiché l’esposizione a ivacaftor viene ridotta in misura molto significativa quando è somministrato in associazione a lumacaftor, lumacaftor/ivacaftor non deve essere usato in questi pazienti. Eventi respiratori Eventi respiratori (ad es. fastidio al torace, dispnea e respirazione anomala) sono stati più comuni durante l’inizio della terapia con lumacaftor/ivacaftor. Eventi respiratori gravi sono stati osservati con maggiore frequenza in pazienti con percentuale del FEV1 predetto (ppFEV1) < 40 e possono comportare l’interruzione del medicinale. L’esperienza clinica in pazienti con ppFEV1 < 40 è limitata e si raccomanda un monitoraggio supplementare di tali pazienti durante l’inizio della terapia (vedere paragrafo 4.8). Una riduzione transitoria del FEV1 è stata inoltre osservata in alcuni pazienti dopo l’inizio della terapia con lumacaftor/ivacaftor. Non è consigliabile iniziare il trattamento con lumacaftor/ivacaftor in pazienti con esacerbazione polmonare perché non c’è esperienza in merito. Effetto sulla pressione arteriosa Un aumento della pressione arteriosa è stato osservato in alcuni pazienti trattati con lumacaftor/ivacaftor. Durante il trattamento, la pressione arteriosa deve essere monitorata periodicamente in tutti i pazienti (vedere paragrafo 4.8). Pazienti con epatopatia avanzata Anomalie della funzionalità epatica, inclusa epatopatia avanzata, possono essere presenti nei pazienti affetti da FC. Un peggioramento della funzionalità epatica è stato riferito nei pazienti con epatopatia avanzata. Scompenso della funzione epatica, inclusa insufficienza epatica con esito fatale, è stato segnalato in pazienti affetti da FC con cirrosi preesistente e ipertensione portale trattati con lumacaftor/ivacaftor. Lumacaftor/ivacaftor deve essere utilizzato con cautela nei pazienti con epatopatia avanzata e solo se si prevede che i benefici superino i rischi. Se si decide di utilizzare lumacaftor/ivacaftor, questi pazienti devono essere attentamente monitorati dopo l’inizio del trattamento e la dose deve essere ridotta (vedere paragrafi 4.2, 4.8 e 5.2). Eventi epatobiliari Un aumento delle transaminasi è stato segnalato con frequenza comune nei pazienti con FC trattati con lumacaftor/ivacaftor. In alcuni casi, questi aumenti sono stati associati ad aumenti concomitanti della bilirubinemia totale. Gli aumenti delle transaminasi sono stati segnalati con maggiore frequenza nei pazienti pediatrici, rispetto agli adulti (vedere paragrafo 4.8). Non essendo possibile escludere un’associazione con il danno epatico, si raccomanda di eseguire valutazioni dei test della funzione epatica (ALT, AST e bilirubina) prima di iniziare il trattamento con lumacaftor/ivacaftor, ogni 3 mesi durante il primo anno di trattamento e successivamente ogni anno. Per i pazienti con storia di aumenti dei livelli di ALT, AST o bilirubina, si deve considerare un monitoraggio più frequente. In caso di un aumento significativo dell’ALT o dell’AST, con o senza aumento della bilirubina (ALT o AST > 5 volte il limite superiore della norma [ULN], oppure ALT o AST > 3 volte l’ULN con bilirubina > 2 volte l’ULN), si deve interrompere la somministrazione di lumacaftor/ivacaftor e monitorare attentamente i test di laboratorio fino alla risoluzione delle anomalie. Dopo la risoluzione dell’aumento delle transaminasi, si devono considerare i benefici e i rischi della ripresa del trattamento (vedere paragrafi 4.2, 4.8 e 5.2). Interazioni con medicinali Substrati del CYP3A Lumacaftor è un forte induttore del CYP3A. La somministrazione concomitante con substrati sensibili del CYP3A o substrati del CYP3A con indice terapeutico ristretto non è raccomandata (vedere paragrafo 4.5). Non si deve fare affidamento sui contraccettivi ormonali, inclusi quelli orali, iniettabili, transdermici e impiantabili, come metodo di contraccezione efficace in caso di somministrazione concomitante con Orkambi (vedere paragrafo 4.5). Forti induttori del CYP3A Ivacaftor è un substrato di CYP3A4 e CYP3A5. Pertanto, la somministrazione concomitante con forti induttori del CYP3A (ad es. rifampicina, iperico [Hypericum perforatum]), non è raccomandata (vedere paragrafo 4.5). Compromissione renale Si raccomanda cautela nell’uso di lumacaftor/ivacaftor in pazienti con compromissione renale grave o malattia renale allo stadio terminale (vedere paragrafi 4.2 e 5.2). Cataratta Casi di opacità non congenita del cristallino, senza impatto sulla vista, sono stati segnalati in pazienti pediatrici trattati con lumacaftor/ivacaftor e con ivacaftor in monoterapia. Sebbene in alcuni casi fossero presenti altri fattori di rischio (quali uso di corticosteroidi ed esposizione a radiazioni), non si può escludere un possibile rischio imputabile a ivacaftor (vedere paragrafo 5.3). Nei pazienti pediatrici che iniziano il trattamento con lumacaftor/ivacaftor si raccomandano esami oftalmologici al basale e durante il trattamento. Pazienti sottoposti a trapianto d’organo Lumacaftor/ivacaftor non è stato studiato in pazienti con FC sottoposti a trapianto d’organo. Pertanto, l’uso in pazienti sottoposti a trapianto non è raccomandato. Vedere paragrafo 4.5 per le interazioni con gli immunosoppressori. Sodio Questo medicinale contiene meno di 1 mmol (23 mg) di sodio per dose, cioè essenzialmente ‘senza sodio’.
Interazioni
Sulla base dell’esposizione e delle dosi indicate, il profilo delle interazioni si ritiene identico per tutti i dosaggi e tutte le forme farmaceutiche. Lumacaftor è un forte induttore del CYP3A, mentre ivacaftor è un debole inibitore del CYP3A quando è somministrato in monoterapia. Esiste la possibilità che altri medicinali influiscano su lumacaftor/ivacaftor in caso di somministrazione concomitante, e che lumacaftor/ivacaftor influisca su altri medicinali. Potenziale influenza di altri medicinali su lumacaftor/ivacaftor Inibitori del CYP3A La somministrazione concomitante di lumacaftor/ivacaftor e itraconazolo, un forte inibitore del CYP3A, non ha influito sull’esposizione a lumacaftor, ma ha aumentato di 4,3 volte l’esposizione a ivacaftor. A causa dell’effetto di induzione di lumacaftor sul CYP3A, allo steady-state, non si prevede che l’esposizione netta a ivacaftor in caso di somministrazione concomitante con un inibitore del CYP3A superi quella raggiunta in assenza di lumacaftor a una dose di 150 mg ogni 12 ore, la dose approvata di ivacaftor in monoterapia. Non è necessario alcun aggiustamento della dose nel caso in cui si inizi il trattamento con inibitori del CYP3A in pazienti che stanno assumendo lumacaftor/ivacaftor. Tuttavia, quando si inizia il trattamento con lumacaftor/ivacaftor in pazienti che assumono forti inibitori del CYP3A, la dose deve essere aggiustata (vedere paragrafi 4.2 e 4.4). Non si raccomanda alcun aggiustamento della dose in caso di uso concomitante di moderati o deboli inibitori del CYP3A. Induttori del CYP3A La somministrazione concomitante di lumacaftor/ivacaftor con rifampicina, un forte induttore del CYP3A, ha avuto un effetto minimo sull’esposizione a lumacaftor, ma ha ridotto l’esposizione a ivacaftor (AUC) del 57%. Pertanto, la somministrazione concomitante di lumacaftor/ivacaftor con forti induttori del CYP3A non è raccomandata (vedere paragrafi 4.2 e 4.4). Non si raccomanda alcun aggiustamento della dose in caso di uso concomitante di moderati o deboli induttori del CYP3A. Potenziale influenza di lumacaftor/ivacaftor su altri medicinali Substrati del CYP3A Lumacaftor è un forte induttore del CYP3A. Ivacaftor è un debole inibitore del CYP3A quando è somministrato in monoterapia. L’effetto netto della terapia con lumacaftor/ivacaftor è prevedibilmente una forte induzione del CYP3A. Di conseguenza, l’uso concomitante di lumacaftor/ivacaftor e substrati del CYP3A può ridurre l’esposizione di questi substrati (vedere paragrafo 4.4). Substrati della P-gp Gli studi in vitro indicano che lumacaftor ha il potenziale sia di inibire sia di indurre la P-gp. Inoltre, uno studio clinico condotto con ivacaftor in monoterapia ha dimostrato che ivacaftor è un debole inibitore della P-gp. Di conseguenza, l’uso concomitante di lumacaftor/ivacaftor e substrati della P-gp (ad es. digossina) può alterare l’esposizione di questi substrati. Substrati del CYP2B6 e CYP2C L’interazione con substrati del CYP2B6 e CYP2C non è stata studiata in vivo. Gli studi in vitro suggeriscono che lumacaftor ha il potenziale di indurre CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9 e CYP2C19; tuttavia, in vitro è stata osservata anche l’inibizione del CYP2C8 e del CYP2C9. Inoltre, gli studi in vitro suggeriscono che ivacaftor può inibire il CYP2C9. Di conseguenza, l’uso concomitante di lumacaftor/ivacaftor può alterare (ossia aumentare o diminuire) l’esposizione dei substrati del CYP2C8 e del CYP2C9, ridurre l’esposizione dei substrati del CYP2C19 e ridurre sostanzialmente l’esposizione dei substrati del CYP2B6. Potenziale di lumacaftor/ivacaftor di interagire con i trasportatori Gli esperimenti in vitro mostrano che lumacaftor è un substrato per la proteina di resistenza del cancro al seno (BCRP). La somministrazione concomitante di Orkambi con medicinali che inibiscono la BCRP può aumentare le concentrazioni plasmatiche di lumacaftor. Lumacaftor inibisce il trasportatore di anioni organici (OAT) 1 e 3. Lumacaftor e ivacaftor sono inibitori della BCRP. La somministrazione concomitante di Orkambi con medicinali che sono substrati per il trasporto dell’OAT1/3 e della BCRP può aumentare le concentrazioni plasmatiche di tali medicinali. Lumacaftor e ivacaftor non sono inibitori dell’OATP1B1, dell’OATP1B3 e del trasportatore di cationi organici (OCT) 1 e 2. Ivacaftor non è un inibitore dell’OAT1 e dell’OAT3. Interazioni farmacologiche accertate e altre interazioni farmacologiche potenzialmente significative La Tabella 3 riporta l’effetto accertato o previsto di lumacaftor/ivacaftor su altri medicinali, o l’effetto di altri medicinali su lumacaftor/ivacaftor. Le informazioni riportate nella Tabella 3 derivano principalmente da studi in vitro. Le raccomandazioni fornite nella colonna “Commento clinico” nella Tabella 3 si basano su studi di interazione farmacologica, rilevanza clinica o interazioni previste a causa delle vie di eliminazione. Le interazioni farmacologiche di maggiore rilevanza clinica sono elencate per prime. Tabella 3: Interazioni farmacologiche accertate e altre interazioni farmacologiche potenzialmente significative - raccomandazioni posologiche per l’uso di lumacaftor/ivacaftor con altri medicinali
| Tabella 3: Interazioni farmacologiche accertate e altre interazioni farmacologiche potenzialmente significative - raccomandazioni posologiche per l’uso di lumacaftor/ivacaftor con altri medicinali | ||
| Classe del Medicinale concomitante: Denominazione del principio attivo | Effetto | Commento clinico |
| Medicinali concomitanti di maggiore rilevanza clinica | ||
| Antiallergici: montelukast | ↔ LUM, IVA | |
| ↓ montelukast | Non si raccomanda alcun aggiustamento della dose per montelukast. Si deve adottare un opportuno monitoraggio clinico, come ragionevole, in caso di somministrazione concomitante con lumacaftor/ivacaftor. Lumacaftor/ivacaftor può ridurre l’esposizione a montelukast, con possibile riduzione della sua efficacia. | |
| A causa dell’induzione di CYP3A/2C8/2C9 da parte di LUM | ||
| fexofenadina | ↔ LUM, IVA | |
| ↑ o ↓ fexofenadina | Può essere necessario un aggiustamento della dose di fexofenadina per ottenere l’effetto clinico desiderato. Lumacaftor/ivacaftor può alterare l’esposizione a fexofenadina. | |
| A causa della potenziale induzione o inibizione della P-gp | ||
| Antibiotici: claritromicina, telitromicina | ↔ LUM | Non si raccomanda alcun aggiustamento della dose di lumacaftor/ivacaftor quando si inizia il trattamento con claritromicina o telitromicina in pazienti che stanno assumendo lumacaftor/ivacaftor |
| ↑ IVA | ||
| A causa dell’inibizione del CYP3A da parte di claritromicina e telitromicina | ||
| ↓ claritromicina, telitromicina | La dose di lumacaftor/ivacaftor deve essere ridotta a una compressa al giorno per la prima settimana di trattamento con lumacaftor/ivacaftor in pazienti che stanno assumendo claritromicina o telitromicina. Si deve considerare un’alternativa a questi antibiotici, ad es. azitromicina. Lumacaftor/ivacaftor può ridurre l’esposizione a claritromicina e telitromicina, con possibile riduzione della loro efficacia. | |
| A causa dell’induzione del CYP3A da parte di LUM | ||
| eritromicina | ↔ LUM | Non si raccomanda alcun aggiustamento della dose di lumacaftor/ivacaftor in caso di somministrazione concomitante con eritromicina. |
| ↑ IVA | ||
| A causa dell’inibizione del | ||
| CYP3A da parte di eritromicina | ||
| ↓ eritromicina | Si deve considerare un’alternativa ad eritromicina, ad es. azitromicina. Lumacaftor/ivacaftor può ridurre l’esposizione a eritromicina, con possibile riduzione della sua efficacia. | |
| A causa dell’induzione del CYP3A da parte di LUM | ||
| Anticonvulsivanti: carbamazepina, fenobarbital, fenitoina | ↔ LUM | |
| ↓ IVA | ||
| A causa dell’induzione del CYP3A da parte di questi anticonvulsivanti | ||
| ↓ carbamazepina, fenobarbital, fenitoina | L’uso concomitante di lumacaftor/ivacaftor con questi anticonvulsivanti non è raccomandato. L’esposizione a ivacaftor e all’anticonvulsivante può essere significativamente ridotta, con possibile riduzione dell’efficacia di entrambi i principi attivi. | |
| A causa dell’induzione del CYP3A da parte di LUM | ||
| Antimicotici: itraconazolo*, ketoconazolo, posaconazolo, voriconazolo | ↔ LUM | Non si raccomanda alcun aggiustamento della dose di lumacaftor/ivacaftor quando si inizia il trattamento con questi antimicotici in pazienti che stanno assumendo lumacaftor/ivacaftor. |
| ↑ IVA | ||
| A causa dell’inibizione del CYP3A da parte di questi antimicotici | ||
| ↓ itraconazolo, ketoconazolo, voriconazolo | La dose di lumacaftor/ivacaftor deve essere ridotta a una compressa al giorno per la prima settimana quando si inizia il trattamento lumacaftor/ivacaftor in pazienti che stanno assumendo questi antimicotici. | |
| A causa dell’induzione del CYP3A da parte di LUM | ||
| ↓ posaconazolo | L’uso concomitante di lumacaftor/ivacaftor con questi antimicotici non è raccomandato. I pazienti devono essere attentamente monitorati per rilevare possibili infezioni micotiche intercorrenti qualora tali farmaci siano necessari. Lumacaftor/ivacaftor può ridurre l’esposizione a questi antimicotici, con possibile riduzione della loro efficacia. | |
| A causa dell’induzione dell’UGT da parte di LUM | ||
| fluconazolo | ↔ LUM | Non si raccomanda alcun aggiustamento della dose di lumacaftor/ivacaftor in caso di somministrazione concomitante con fluconazolo. |
| ↑ IVA | ||
| A causa dell’inibizione del CYP3A da parte di fluconazolo | ||
| ↓ fluconazolo A causa dell’induzione da parte di LUM; fluconazolo viene eliminato principalmente per escrezione renale come farmaco immodificato; tuttavia, una modesta riduzione dell’esposizione a fluconazolo è stata osservata con forti induttori | Può essere necessaria una dose più elevata di fluconazolo per ottenere l’effetto clinico desiderato. Lumacaftor/ivacaftor può ridurre l’esposizione a fluconazolo, con possibile riduzione della sua efficacia. | |
| Antinfiammatori: ibuprofene | ↔ LUM, IVA | |
| ↓ ibuprofene A causa dell’induzione di CYP3A/2C8/2C9 da parte di LUM | Può essere necessaria una dose più elevata di ibuprofene per ottenere l’effetto clinico desiderato. Lumacaftor/ivacaftor può ridurre l’esposizione a ibuprofene, con possibile riduzione della sua efficacia. | |
| Antimicobatterici: rifabutina, rifampicina*, rifapentina | ↔ LUM | |
| ↓ IVA | ||
| A causa dell’induzione del CYP3A da parte degli antimicobatterici | ||
| ↓ rifabutina | L’uso concomitante di lumacaftor/ivacaftor con questi antimicobatterici non è raccomandato. L’esposizione a ivacaftor viene ridotta, con possibile riduzione dell’efficacia di lumacaftor/ivacaftor. Può essere necessaria una dose più elevata di rifabutina per ottenere l’effetto clinico desiderato. Lumacaftor/ivacaftor può ridurre l’esposizione a rifabutina, con possibile riduzione della sua efficacia. | |
| A causa dell’induzione del CYP3A da parte di LUM | ||
| ↔ rifampicina, rifapentina | ||
| Benzodiazepine: midazolam, triazolam | ↔ LUM, IVA | |
| ↓ midazolam, triazolam | L’uso concomitante di lumacaftor/ivacaftor con queste benzodiazepine non è raccomandato. Lumacaftor/ivacaftor riduce l’esposizione a midazolam e triazolam, con riduzione della loro efficacia. | |
| A causa dell’induzione del CYP3A da parte di LUM | ||
| Contraccettivi ormonali: etinilestradiolo, noretindrone e altri progestinici | ↓ etinilestradiolo, noretindrone e altri progestinici | Non si deve fare affidamento sui contraccettivi ormonali, inclusi quelli orali, iniettabili, transdermici e impiantabili, come metodo di contraccezione efficace in caso di somministrazione concomitante con lumacaftor/ivacaftor. Lumacaftor/ivacaftor può ridurre l’esposizione ai contraccettivi ormonali, con possibile riduzione della loro efficacia. |
| A causa dell’induzione di CYP3A/UGT da parte di LUM | ||
| Immunosoppressori: ciclosporina, everolimus, sirolimus, tacrolimus (utilizzati dopo il trapianto d’organo) | ↔ LUM, IVA | |
| ↓ ciclosporina, everolimus, sirolimus, tacrolimus | L’uso concomitante di lumacaftor/ivacaftor con questi immunosoppressori non è raccomandato. Lumacaftor/ivacaftor riduce l’esposizione a questi immunosoppressori, con possibile riduzione della loro efficacia. L’uso di lumacaftor/ivacaftor in pazienti sottoposti a trapianto d’organo non è stato studiato. | |
| A causa dell’induzione del CYP3A da parte di LUM | ||
| Inibitori della pompa protonica: esomeprazolo, lansoprazolo, omeprazolo | ↔ LUM, IVA | |
| ↓ esomeprazolo, lansoprazolo, omeprazolo | Può essere necessaria una dose più elevata di questi inibitori della pompa protonica per ottenere l’effetto clinico desiderato. Lumacaftor/ivacaftor può ridurre l’esposizione a questi inibitori della pompa protonica, con possibile riduzione della loro efficacia. | |
| A causa dell’induzione del CYP3A/2C19 da parte di LUM | ||
| Medicinali vegetali: iperico (Hypericum perforatum) | ↔ LUM | L’uso concomitante di lumacaftor/ivacaftor con iperico non è raccomandato. L’esposizione a ivacaftor viene ridotta, con possibile riduzione dell’efficacia di lumacaftor/ivacaftor. |
| ↓ IVA | ||
| A causa dell’induzione del CYP3A da parte dell’iperico | ||
| Altri medicinali concomitanti di rilevanza clinica | ||
| Antiaritmici: digossina | ↔ LUM, IVA | |
| ↑ o ↓ digossina | La concentrazione sierica di digossina deve essere monitorata e la dose deve essere titolata per ottenere l’effetto clinico desiderato. Lumacaftor/ivacaftor può alterare l’esposizione a digossina. | |
| A causa della potenziale induzione o inibizione della P-gp | ||
| Anticoagulanti: dabigatran | ↔ LUM, IVA | |
| ↑ o ↓ dabigatran | Si deve adottare un opportuno monitoraggio clinico in caso di somministrazione concomitante con lumacaftor/ivacaftor. Può essere necessario un aggiustamento della dose di dabigatran per ottenere l’effetto clinico desiderato. Lumacaftor/ivacaftor può alterare l’esposizione a dabigatran. | |
| A causa della potenziale induzione o inibizione della P-gp | ||
| warfarin | ↔ LUM, IVA | |
| ↑ o ↓ warfarin | Il rapporto internazionale normalizzato (INR) deve essere monitorato quando si richiede la somministrazione concomitante di warfarin e lumacaftor/ivacaftor. Lumacaftor/ivacaftor può alterare l’esposizione a warfarin. | |
| A causa della potenziale induzione o inibizione del CYP2C9 da parte di LUM | ||
| Antidepressivi: citalopram, escitalopram, sertralina | ↔ LUM, IVA | |
| ↓ citalopram, escitalopram, sertralina | Può essere necessaria una dose più elevata di questi antidepressivi per ottenere l’effetto clinico desiderato. Lumacaftor/ivacaftor può ridurre l’esposizione a questi antidepressivi, con possibile riduzione della loro efficacia. | |
| A causa dell’induzione del CYP3A/2C19 da parte di LUM | ||
| bupropione | ↔ LUM, IVA | |
| ↓ bupropione | Può essere necessaria una dose più elevata di bupropione per ottenere l’effetto clinico desiderato. Lumacaftor/ivacaftor può ridurre l’esposizione a bupropione, con possibile riduzione della sua efficacia. | |
| A causa dell’induzione del CYP2B6 da parte di LUM | ||
| Corticosteroidi sistemici: metilprednisolone, prednisone | ↔ LUM, IVA | |
| ↓ metilprednisolone, prednisone | Può essere necessaria una dose più elevata di questi corticosteroidi sistemici per ottenere l’effetto clinico desiderato. Lumacaftor/ivacaftor può ridurre l’esposizione a metilprednisolone e prednisone, con possibile riduzione della loro efficacia. | |
| A causa dell’induzione del CYP3A da parte di LUM | ||
| H2-antagonisti: ranitidina | ↔ LUM, IVA | |
| ↑ o ↓ ranitidina | Può essere necessario un aggiustamento della dose di ranitidina per ottenere l’effetto clinico desiderato. Lumacaftor/ivacaftor può alterare l’esposizione a ranitidina. | |
| A causa della potenziale induzione o inibizione della P-gp | ||
| Ipoglicemizzanti orali: repaglinide | ↔ LUM, IVA | |
| ↓ repaglinide | Può essere necessaria una dose più elevata di repaglinide per ottenere l’effetto clinico desiderato. Lumacaftor/ivacaftor può ridurre l’esposizione a repaglinide, con possibile riduzione della sua efficacia. | |
| A causa dell’induzione del | ||
| CYP3A/2C8 da parte di LUM | ||
| Nota: ↑ = aumento, ↓ = riduzione, ↔ = nessuna variazione; LUM = lumacaftor; IVA = ivacaftor. | ||
| *Sulla base di studi clinici di interazione farmacologica. Tutte le altre interazioni farmacologiche riportate sono previsioni. | ||
Effetti indesiderati
Riassunto del profilo di sicurezza Le reazioni avverse più comuni comparse nei pazienti di età pari o superiore a 12 anni trattati con lumacaftor/ivacaftor, negli studi combinati di fase 3 controllati verso placebo, sono state: dispnea (14,0% vs. 7,8% con placebo), diarrea (11,0% vs. 8,4% con placebo) e nausea (10,2% vs. 7,6% con placebo).Le reazioni avverse gravi comparse in almeno lo 0,5% dei pazienti comprendevano eventi epatobiliari, ad es. aumento delle transaminasi, epatite colestatica ed encefalopatia epatica. Elenco tabulato delle reazioni avverse Le reazioni avverse identificate dagli studi di fase 3 controllati verso placebo, della durata di 24 settimane (Studi 1 e 2), nei pazienti di età pari o superiore a 12 anni e da uno studio controllato verso placebo, della durata di 24 settimane, nei pazienti di età compresa tra 6 e 11 anni (Studio 7), omozigoti per la mutazione F508del nel gene CFTR, sono presentate nella Tabella 4 ed elencate secondo la classificazione per sistemi e organi, frequenza e reazioni avverse. Anche le reazioni avverse osservate con ivacaftor da solo sono riportate nella Tabella 4. Le reazioni avverse sono classificate in base ai criteri di frequenza MedDRA: molto comune (≥1/10), comune (≥1/100, <1/10), non comune (≥1/1.000, <1/100), raro (≥1/10.000, <1/1.000), molto raro (<1/10.000), non nota (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili). Tabella 4: Reazioni avverse in pazienti trattati con lumacaftor/ivacaftor e in pazienti trattati con ivacaftor da solo
| Classificazione per sistemi e organi | Frequenza | Reazioni avverse |
| Infezioni ed infestazioni | molto comune | Nasofaringite* |
| comune | Infezione delle vie respiratorie superiori, rinite | |
| Patologie vascolari | non comune | Ipertensione |
| Patologie del sistema nervoso | molto comune | Cefalea, capogiri* |
| non comune | Encefalopatia epatica† | |
| Patologie dell’orecchio e del labirinto | comune | Otalgia*, fastidio auricolare*, tinnito*, iperemia della membrana timpanica*, disturbo vestibolare* |
| non comune | Congestione auricolare* | |
| Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche | molto comune | Congestione nasale, dispnea, tosse produttiva, espettorato aumentato |
| comune | Respirazione anomala, dolore orofaringeo, congestione sinusale*, rinorrea, eritema faringeo* | |
| Patologie gastrointestinali | molto comune | Dolore addominale*, dolore addominale superiore, diarrea, nausea |
| comune | Flatulenza, vomito | |
| Patologie epatobiliari | comune | Aumenti delle transaminasi |
| non comune | Epatite colestatica‡ | |
| Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo | comune | Eruzione cutanea |
| Patologie dell’apparato riproduttivo e della mammella | comune | Mestruazioni irregolari, dismenorrea, metrorragia, massa in sede mammaria* |
| non comune | Menorragia, amenorrea, polimenorrea, infiammazione della mammella*, ginecomastia*, patologia del capezzolo*, dolore del capezzolo*, oligomenorrea | |
| Esami diagnostici | molto comune | Batteri nell’escreato* |
| comune | Aumento della creatinfosfochinasi ematica | |
| non comune | Aumento della pressione arteriosa |
Gravidanza e allattamento
Gravidanza I dati relativi all’uso di lumacaftor/ivacaftor in donne in gravidanza non esistono o sono in numero limitato (meno di 300 gravidanze esposte). Gli studi sugli animali condotti con lumacaftor e ivacaftor non indicano effetti dannosi diretti o indiretti di tossicità riproduttiva e dello sviluppo, mentre effetti sono stati notati con ivacaftor solo a dosi tossiche per la madre (vedere paragrafo 5.3). A scopo precauzionale, è preferibile evitare l’uso di lumacaftor/ivacaftor durante la gravidanza, a meno che le condizioni cliniche della donna rendano necessario il trattamento con lumacaftor/ivacaftor. Allattamento Non è noto se lumacaftor e/o ivacaftor e metaboliti siano escreti nel latte materno. Dati farmacocinetici disponibili in animali hanno mostrato l’escrezione sia di lumacaftor sia di ivacaftor nel latte di femmine di ratto. Pertanto, il rischio per i lattanti non può essere escluso. Deve essere presa la decisione se interrompere l’allattamento o interrompere la terapia/astenersi dalla terapia con lumacaftor/ivacaftor tenendo in considerazione il beneficio dell’allattamento per il bambino e il beneficio della terapia per la donna. Fertilità Lumacaftor non ha avuto alcun effetto sugli indici di fertilità e prestazioni riproduttive in maschi e femmine di ratto. Ivacaftor ha alterato gli indici di fertilità e prestazioni riproduttive in maschi e femmine di ratto. Non sono stati osservati effetti sugli indici di fertilità e prestazioni riproduttive maschili e femminili a dosi ≤ 100 mg/kg/die (vedere paragrafo 5.3).
Conservazione
Questo medicinale non richiede alcuna condizione particolare di conservazione.