PROCYSBI250CPS 75MG FL

PROCYSBI è indicato per il trattamento della cistinosi nefropatica manifesta. La cisteamina riduce l'accumulo della cistina in alcune cellule (ad esempio leucociti e cellule muscolari ed epatiche) di pazienti con cistinosi nefropatica e, se il trattamento è iniziato precocemente, ritarda la comparsa dell’insufficienza renale.

Scheda tecnica (RCP) Eccipienti:

Non si può escludere che la cisteamina sia un induttore clinicamente rilevante di enzimi CYP, un inibitore di P-gp e BCRP a livello intestinale e un inibitore dei trasportatori dell'uptake epatico (OATP1B1, OATP1B3 e OCT1). Co-somministrazione con elettroliti e sali minerali sostitutivi La cisteamina può essere somministrata insieme con elettroliti (eccetto bicarbonato) e sali minerali sostitutivi necessari nel trattamento della sindrome di Fanconi, come pure con vitamina D e con ormoni tiroidei. Il bicarbonato deve essere somministrato almeno un'ora prima o un'ora dopo PROCYSBI per evitare il potenziale rilascio precoce di cisteamina. Indometacina e cisteamina sono stati usati contemporaneamente in alcuni pazienti. In caso di pazienti con trapianti renali, sono stati usati trattamenti anti-rigetto insieme con cisteamina. La co-somministrazione dell'inibitore della pompa protonica omeprazolo e di PROCYSBI in vivo non ha mostrato alcun effetto sull'esposizione alla cisteamina bitartrato.

Scheda tecnica (RCP) Composizione:

PROCYSBI 25 mg capsula rigida Ogni capsula rigida contiene 25 mg di cisteamina (come mercaptamina bitartrato). PROCYSBI 75 mg capsula rigida Ogni capsula rigida contiene 75 mg di cisteamina (come mercaptamina bitartrato). Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.

Controindicazioni

• Ipersensibilità al principio attivo, a qualsiasi forma di cisteamina (mercaptamina) o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1. • Ipersensibilità alla penicillamina. • Allattamento.

Posologia

Il trattamento con PROCYSBI va iniziato sotto la guida di un medico esperto nel trattamento della cistinosi. Per ottenere il massimo beneficio la terapia con cisteamina deve essere iniziata subito dopo la conferma della diagnosi (cioè, cistina leucocitaria aumentata). Posologia La concentrazione di cistina leucocitaria può essere misurata, ad esempio, con una serie di tecniche differenti, come quelle relative a sottogruppi leucocitari specifici (ad es. test dei granulociti) o il test leucocitario misto; ogni test presenta valori target differenti. Al momento di prendere decisioni riguardo alla diagnosi e alla somministrazione di PROCYSBI nei pazienti con cistinosi, gli operatori sanitari devono fare riferimento ai target terapeutici specifici per ogni test forniti dai singoli laboratori di analisi. Ad esempio, l’obiettivo terapeutico è di mantenere il livello di cistina nei leucociti < 1 nmol di emicistina/mg di proteina (quando misurato con il test leucocitario misto), 30 min dopo la somministrazione. Per i pazienti che assumono già una dose stabile di PROCYSBI, e che non hanno facilità di accesso a una struttura adeguata per misurare il loro livello leucocitario di cistina, l’obiettivo della terapia deve essere di mantenere una concentrazione di cisteamina plasmatica > 0,1 mg/L, 30 min dopo la somministrazione. Frequenza di misurazione: PROCYSBI deve essere somministrato ogni 12 ore. La determinazione della cistina nei leucociti e/o della cisteamina plasmatica deve essere condotta 12,5 ore dopo la dose serale del giorno precedente, e pertanto 30 minuti dopo l’assunzione della dose del mattino successivo. Passaggio a PROCYSBI di pazienti che assumono capsule rigide di cisteamina bitartrato a rilascio immediato I pazienti con cistinosi che assumono cisteamina bitartrato a rilascio immediato possono passare a una dose giornaliera totale di PROCYSBI identica alla loro precedente dose giornaliera totale di cisteamina bitartrato a rilascio immediato. La dose giornaliera totale deve essere suddivisa in due e somministrata ogni 12 ore. La dose massima raccomandata di cisteamina è di 1,95 g/m²/giorno. Non è raccomandato l’uso di dosi superiori a 1,95 g/m²/giorno (vedere paragrafo 4.4). I pazienti che passano dalla terapia con cisteamina bitartrato a rilascio immediato a quella con PROCYSBI devono far misurare i loro livelli di cistina leucocitaria entro 2 settimane e in seguito ogni 3 mesi per valutare la dose ottimale come descritto in precedenza. Pazienti adulti diagnosticati di recente La dose iniziale per pazienti adulti diagnosticati di recente dovrà essere compresa tra 1/6 e 1/4 della dose prevista di mantenimento di PROCYSBI. La dose di mantenimento prevista è di 1,3 g/m²/giorno, in due dosi separate, assunte ogni 12 ore. La dose può essere aumentata se la tolleranza è buona e se il tasso di cistina leucocitaria rimane > 1 nmol di emicistina/mg di proteina (quando misurato con il test leucocitario misto). La dose massima raccomandata di cisteamina è di 1,95 g/m²/giorno. Non è raccomandato l’uso di dosi superiori a 1,95 g/m²/giorno (vedere paragrafo 4.4). I valori target riportati in questo Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto sono stati ottenuti con il test leucocitario misto. Notare che i target terapeutici della deplezione di cistina sono specifici per ogni test e che test differenti presentano target terapeutici specifici. Pertanto, gli operatori sanitari devono fare riferimento ai target terapeutici specifici per ogni test forniti dai singoli laboratori di analisi. Popolazione pediatrica diagnosticata di recente La dose prevista di mantenimento di 1,3 g/m²/giorno può essere calcolata riferendosi alla seguente tabella, che tiene in considerazione superficie e peso corporeo.

Peso in chilogrammi	Dose raccomandata in mg ogni 12 ore*
0-5	200
5-10	300
11-15	400
16-20	500
21-25	600
26-30	700
31-40	800
41-50	900
> 50	1000

* Per ottenere la concentrazione target di cistina leucocitaria può essere necessaria una dose più elevata. Non è raccomandato l’uso di dosi superiori a 1,95 g/m²/giorno. Popolazioni speciali Pazienti con scarsa tollerabilità I pazienti con la peggiore tollerabilità ricevono ancora significativi benefici se i livelli di cistina nei leucociti sono inferiori a 2 nmol di emicistina/mg di proteina (quando misurati con il test leucocitario misto). Il dosaggio della cisteamina può essere aumentato fino a un massimo di 1,95 g/m²/giorno per raggiungere questo livello. Il dosaggio di 1,95 g/m²/giorno di cisteamina bitartrato a rilascio immediato è stato associato ad un aumento del tasso di sospensione del trattamento in seguito a intolleranza e ad aumentata incidenza di eventi avversi. Se la cisteamina è inizialmente poco tollerata a causa di sintomi del tratto gastrointestinale (GI) o di eruzioni cutanee transitorie, la terapia deve essere temporaneamente sospesa, quindi nuovamente avviata ad un dosaggio inferiore e gradualmente aumentata fino al dosaggio appropriato (vedere paragrafo 4.4). Pazienti sotto dialisi o post-trapianto Occasionalmente è stato mostrato che alcune forme di cisteamina sono meno ben tollerate (ossia comportano un numero maggiore di eventi avversi) in pazienti sotto dialisi. Si raccomanda di monitorare accuratamente i livelli leucocitari di cistina in questi pazienti. Pazienti con compromissione renale L'adattamento della dose non è in genere necessario; tuttavia i livelli leucocitari di cistina devono essere monitorati. Pazienti con compromissione epatica L'adattamento della dose non è normalmente necessario; tuttavia i livelli leucocitari di cistina devono essere monitorati. Modo di somministrazione Questo medicinale può essere somministrato deglutendo le capsule intere oppure disperdendo il contenuto delle capsule (microsfere con rivestimento enterico) sui cibi o somministrandolo attraverso una sonda per nutrizione gastrica. Non frantumare né masticare le capsule o il loro contenuto. Dosi dimenticate Se si dimentica di prendere una dose, essa deve essere assunta il più presto possibile. Se mancano meno di quattro ore alla dose successiva, la dose dimenticata va saltata e va ripreso il programma di assunzione normale. Non si deve raddoppiare la dose. Somministrazione con alimenti La cisteamina bitartrato può essere somministrata con un succo di frutta acido o acqua. La cisteamina bitartrato non deve essere somministrata insieme a cibi ricchi di grassi o proteine, o con alimenti ghiacciati come il gelato. I pazienti devono cercare di evitare in modo regolare pasti e prodotti lattiero-caseari per almeno 1 ora prima e 1 ora dopo l'assunzione di PROCYSBI. Se è impossibile mantenere il digiuno durante questo periodo, è accettabile assumere solo una piccola quantità (≈ 100 grammi) di cibo (preferibilmente carboidrati) durante l'ora precedente e successiva all'assunzione di PROCYSBI. È importante assumere PROCYSBI in relazione all'assunzione di cibo in modo regolare e riproducibile nel tempo (vedere paragrafo 5.2). In pazienti pediatrici che potrebbero correre il rischio di aspirazione, di età pari o inferiore a 6 anni circa, le capsule rigide vanno aperte ed il contenuto disperso nel cibo o nei liquidi di seguito elencati. Dispersione nel cibo Le capsule della dose mattutina o serale vanno aperte e il contenuto disperso in circa 100 grammi di purè di mele o gelatina di frutti di bosco. Agitare lievemente il farmaco nell'alimento morbido, creando una miscela di granuli di cisteamina e cibo. Deve essere ingerita tutta la miscela. Dopo l'assunzione sono consentiti 250 mL di un liquido acido accettabile come un succo di frutta (ad es., succo d'arancia o qualsiasi altro succo di frutta acido) o acqua. La miscela deve essere ingerita entro 2 ore dalla preparazione e deve essere mantenuta in frigorifero dal momento della preparazione a quello della somministrazione. Somministrazione attraverso sonde per nutrizione Le capsule della dose mattutina o serale vanno aperte e il contenuto riversato in circa 100 grammi di purè di mele o gelatina di frutti di bosco. Mescolare delicatamente il farmaco nell’alimento morbido, creando una miscela di granuli di cisteamina e cibo morbido. La miscela deve quindi essere somministrata attraverso una sonda per gastrostomia, una sonda nasogastrica o una sonda per gastrostomia- digiunostomia. La miscela deve essere somministrata entro 2 ore dalla preparazione e può essere mantenuta in frigorifero dal momento della preparazione a quello della somministrazione. Dispersione in succo di arancia o in qualsiasi succo di frutta acido o in acqua Le capsule della dose mattutina o serale vanno aperte e il contenuto riversato in una quantità compresa tra 100 e 150 mL di succo di frutta acido o acqua. Le opzioni di somministrazione sono fornite di seguito: • Opzione 1 / Siringa: Mescolare delicatamente per 5 minuti, quindi aspirare la miscela di granuli di cisteamina e succo di frutta acido o acqua in una siringa per somministrazione. • Opzione 2 / Tazza: Mescolare delicatamente per 5 minuti in una tazza o agitare delicatamente per 5 minuti in una tazza con coperchio (ad es., una tazza con beccuccio). Bere la miscela di granuli di cisteamina e succo di frutta acido o acqua. La miscela deve essere somministrata (bevuta) entro 30 minuti dalla preparazione e deve essere mantenuta in frigorifero dal momento della preparazione a quello della somministrazione.

Avvertenze e precauzioni

Non è raccomandato l’uso di dosi superiori a 1,95 g/m²/giorno (vedere paragrafo 4.2). È’ stato dimostrato che la somministrazione orale di cisteamina non evita il depositarsi di cristalli di cistina nell'occhio. Pertanto, se viene utilizzata a tale scopo una soluzione oftalmica di cisteamina, si deve proseguire con il suo impiego. Se viene diagnosticata o pianificata una gravidanza, il trattamento deve essere attentamente riconsiderato e la paziente deve essere avvisata del possibile rischio teratogeno della cisteamina (vedere paragrafo 4.6). Le capsule intere di PROCYSBI non vanno somministrate a bambini al di sotto dei 6 anni circa a causa del rischio di aspirazione (vedere paragrafo 4.2). Dermatologici Sono state segnalate gravi lesioni cutanee in pazienti trattati con dosi elevate di cisteamina bitartrato a rilascio immediato o altri sali di cisteamina che hanno risposto alla riduzione della dose di cisteamina. I medici devono monitorare regolarmente la cute e le ossa dei pazienti che ricevono cisteamina. Se si manifestano anomalie della cute o delle ossa, il dosaggio di cisteamina deve essere ridotto o il trattamento deve essere sospeso. Il trattamento può essere ripreso a un dosaggio inferiore sotto stretta supervisione, e quindi lentamente titolato all'appropriato dosaggio terapeutico (vedere paragrafo 4.2). Se si sviluppa una grave eruzione cutanea come l'eritema multiforme bolloso o la necrolisi epidermica tossica, la cisteamina non deve essere più somministrata (vedere paragrafo 4.8). Gastrointestinali Sono stati riportati in pazienti che ricevono cisteamina bitartrato a rilascio immediato ulcerazioni e sanguinamento gastrointestinale. I medici devono prestare attenzione ai segni di ulcerazione e sanguinamento e devono informare i pazienti e/o i tutori sui segni e sintomi di tossicità gastrointestinale grave e sulle azioni da intraprendere in tal caso. Sono stati associati alla cisteamina sintomi del tratto gastrointestinale che includono nausea, vomito, anoressia e dolore addominale. Stenosi a carico dell’ileo-cieco e del colon (colonpatia fibrosante) sono state per prime descritte in pazienti affetti da fibrosi cistica che assumevano dosaggi elevati di enzimi pancreatici in forma di compresse con un rivestimento enterico di copolimero acido metacrilico-etil acrilato (1:1), uno degli eccipienti di PROCYSBI. Per precauzione, devono essere valutati dal medico sintomi addominali insoliti o variazioni dei sintomi addominali per escludere la possibilità di colonpatia fibrosante.Sistema Nervoso Centrale (SNC) Sono stati associati alla cisteamina alcuni sintomi del SNC come convulsioni, letargia, sonnolenza, depressione ed encefalopatia. Se si sviluppano sintomi del SNC, il paziente deve essere valutato accuratamente e il dosaggio deve essere aggiustato secondo necessità. I pazienti non si devono impegnare in attività potenzialmente pericolose fin quando non sono noti gli effetti della cisteamina sulle loro prestazioni mentali (vedere paragrafo 4.7). Leucopenia e anomalie della funzione epatica La cisteamina è stata occasionalmente associata a leucopenia reversibile e a funzionalità epatica anomala. Pertanto, devono essere monitorati funzionalità epatica ed emocromo. Ipertensione intracraniale benigna Sono stati riportati ipertensione intracraniale benigna (o pseudotumor cerebri (PTC)) e/o papilledema associati al trattamento con cisteamina bitartrato che sono stati risolti con l'aggiunta di una terapia diuretica (esperienza post-commerializazione con la cisteamina bitartrato a rilascio immediato). I medici devono istruire i pazienti affinché segnalino i seguenti sintomi: mal di testa, acufeni, capogiro, nausea, diplopia, visione offuscata, perdita della vista, dolore retroculare o dolore associato al movimento degli occhi. È necessario un esame periodico degli occhi per identificare tale condizione precocemente e quando essa avviene deve essere fornito un trattamento tempestivo per prevenire la perdita della vista. Informazioni importanti in merito ad alcuni eccipienti di PROCYSBI Questo medicinale contiene meno di 1 mmol (23 mg) di sodio per dose, cioè è essenzialmente senza sodio.

Interazioni

Non si può escludere che la cisteamina sia un induttore clinicamente rilevante di enzimi CYP, un inibitore di P-gp e BCRP a livello intestinale e un inibitore dei trasportatori dell'uptake epatico (OATP1B1, OATP1B3 e OCT1). Co-somministrazione con elettroliti e sali minerali sostitutivi La cisteamina può essere somministrata insieme con elettroliti (eccetto bicarbonato) e sali minerali sostitutivi necessari nel trattamento della sindrome di Fanconi, come pure con vitamina D e con ormoni tiroidei. Il bicarbonato deve essere somministrato almeno un'ora prima o un'ora dopo PROCYSBI per evitare il potenziale rilascio precoce di cisteamina. Indometacina e cisteamina sono stati usati contemporaneamente in alcuni pazienti. In caso di pazienti con trapianti renali, sono stati usati trattamenti anti-rigetto insieme con cisteamina. La co-somministrazione dell'inibitore della pompa protonica omeprazolo e di PROCYSBI in vivo non ha mostrato alcun effetto sull'esposizione alla cisteamina bitartrato.

Effetti indesiderati

Riassunto del profilo di sicurezza Si prevede che circa il 35% dei pazienti sperimenterà reazioni avverse con la formulazione a rilascio immediato della cisteamina bitartrato. Queste coinvolgono principalmente il sistema gastrointestinale e il sistema nervoso centrale. Quando queste reazioni si manifestano all'inizio della terapia con cisteamina, una sospensione temporanea del trattamento seguita da una graduale ripresa può rivelarsi un approccio efficace per migliorare la tolleranza. In studi clinici con volontari sani, le reazioni avverse più frequenti sono state sintomi gastrointestinali molto comuni (16%) e sono avvenute principalmente come episodi singoli di gravità lieve o moderata. Riguardo alle patologie gastrointestinali (diarrea e dolore addominale), il profilo di reazioni avverse nei soggetti sani era simile al profilo di reazioni avverse nei pazienti. Elenco tabulato delle reazioni avverse La frequenza delle reazioni avverse è definita secondo la seguente convenzione: molto comune (≥1/10); comune (≥1/100, <1/10); non comune (≥1/1.000, <1/100); raro (≥1/10.000, <1/1.000); molto raro (<1/10.000) e non nota (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili). In ogni gruppo di frequenza, gli effetti indesiderati sono presentati in ordine decrescente di gravità:

Classificazione per sistemi e organi secondo MedDRA	Frequenza: reazione avversa
Patologie del sistema emolinfopoietico	Non comune: Leucopenia
Disturbi del sistema immunitario	Non comune: Reazione anafilattica
Disturbi del metabolismo e della nutrizione	Molto comune: Anoressia
Disturbi psichiatrici	Non comune: Nervosismo, allucinazioni
Patologie del sistema nervoso	Comune: Cefalea, encefalopatia
	Non comune: Sonnolenza, convulsioni
Patologie gastrointestinali	Molto comune: Vomito, nausea, diarrea
	Comune: Dolori addominali, alitosi, dispepsia, gastroenterite
	Non comune: Ulcera gastrointestinale
Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo	Comune: Odore alterato della cute, eruzione cutanea
	Non comune: Alterazione del colore dei capelli, strie cutanee, fragilità cutanea (pseudotumore molluscoide sul gomito)
Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo	Non comune: Iperestensione delle articolazioni, dolore alle gambe, ginocchio valgo, osteopenia, frattura da compressione, scoliosi
Patologie renali e urinarie	Non comune: Sindrome nefrosica
Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione	Molto comune: Letargia, piressia
	Comune: Astenia
Esami diagnostici	Comune: Prove della funzione epatica anormali

Descrizione di reazioni avverse selezionate Esperienza di studi clinici con PROCYSBI Negli studi clinici di confronto tra PROCYSBI e la cisteamina bitartrato a rilascio immediato, un terzo dei pazienti ha manifestato patologie gastrointestinali molto comuni (nausea, vomito, dolore addominale). Sono state anche riportate patologie del sistema nervoso comuni (mal di testa, sonnolenza e letargia) e patologie generali comuni (astenia). Esperienza post-commercializzazione con la cisteamina bitartrato a rilascio immediato Sono state riportate con la cisteamina bitartrato a rilascio immediato ipertensione intracraniale benigna (o pseudotumor cerebri (PTC)) con papilledema, lesioni cutanee, pseudotumori molluscoidi, strie cutanee, fragilità cutanea, iperestensione delle articolazioni, dolore alle gambe, ginocchio valgo, osteopenia, fratture da compressione e scoliosi (vedere paragrafo 4.4). Due casi di sindrome nefrosica sono stati riportati entro 6 mesi dall'inizio della terapia con un progressivo recupero dopo la sospensione del trattamento. L'istologia ha mostrato una glomerulonefrite membranosa dell’omoinnesto renale in un caso e una nefrite interstiziale da ipersensibilità nell'altro. Alcuni casi di sindrome simil Ehlers-Danlon sul gomito sono stati segnalati nei bambini trattati cronicamente con dosi elevate di diversi preparati a base di cisteamina (cisteamina cloridrato, cisteamina o cisteamina bitartrato), per lo più superiori alla dose massima di 1,95 g/m²/giorno. In alcuni casi, queste lesioni cutanee erano associate a strie cutanee e a lesioni ossee, rilevate prima nel corso di un esame radiografico. I disturbi ossei segnalati comprendevano ginocchio valgo, dolore alle gambe e iperestensione delle articolazioni, osteopenia, fratture da compressione e scoliosi. Nei pochi casi in cui è stato eseguito un esame istopatologico della cute, i risultati hanno indicato angioendoteliomatosi. Un paziente è in seguito deceduto per ischemia cerebrale acuta con marcata vasculopatia. In alcuni pazienti, le lesioni cutanee sul gomito sono regredite dopo la riduzione della dose di cisteamina a rilascio immediato (vedere paragrafo 4.4). Segnalazione delle reazioni avverse sospette La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l'autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione all’indirizzo: http://www.agenziafarmaco.gov.it/content/come-segnalare-una-sospetta-reazione-avversa.

Gravidanza e allattamento

Gravidanza Non sono disponibili dati adeguati riguardo l’uso di cisteamina nelle donne in gravidanza. Gli studi sugli animali hanno mostrato una tossicità riproduttiva, inclusa la teratogenesi (vedere paragrafo 5.3). Il rischio potenziale per gli esseri umani non è noto. Non sono nemmeno noti eventuali effetti sulla gravidanza della cistinosi non trattata. Di conseguenza, la cisteamina bitartrato non deve essere usata durante la gravidanza, in particolare durante il primo trimestre, se non in caso di assoluta necessità (vedere paragrafo 4.4). Se viene diagnosticata o pianificata una gravidanza, il trattamento deve essere attentamente riconsiderato e la paziente deve essere avvisata del possibile rischio teratogenico della cisteamina. Allattamento Non è noto se la cisteamina sia escreta nel latte materno. In ogni caso, dati i risultati di studi su animali condotti su madri che allattano e sui neonati (vedere paragrafo 5.3), è controindicato l'allattamento al seno per le donne che utilizzano PROCYSBI (vedere paragrafo 4.3). Fertilità In studi sugli animali sono stati riscontrati effetti sulla fertilità (vedere paragrafo 5.3). È stata segnalata azoospermia in pazienti maschi affetti da cistinosi.

Conservazione

Conservare in frigorifero (2°C - 8°C). Non congelare. Dopo l’apertura, non conservare a temperatura superiore a 25°C. Tenere il contenitore ben chiuso per proteggere il medicinale dalla luce e dall’umidità.