A volte la scienza non si misura soltanto con i numeri, ma nel silenzio improvviso di un’immensa sala piena, seguito da una standing ovation con un applauso che dura più del previsto. È accaduto a Chicago, durante l’ASCO Annual Meeting, il più importante congresso mondiale di oncologia, quando i risultati dello studio RASolute 302 sono comparsi sui maxi‑schermi della sessione plenaria. Il motivo della standing ovation? Per una delle neoplasie più aggressive e difficili da trattare, il tumore del pancreas metastatico, un nuovo farmaco orale ha dimostrato di poter raddoppiare la sopravvivenza rispetto alle terapie oggi disponibili. Un risultato che, nel linguaggio asciutto dell’oncologia, pesa come una svolta.
Tumore del pancreas: poche armi a disposizione
«Il tumore del pancreas, nella sua forma più comune, viene spesso diagnosticato quando è già in fase avanzata, cioè quando non è più operabile o si è diffuso ad altri organi», racconta la professoressa Laura Deborah Locati, direttrice della Struttura Complessa di Oncologia presso l’IRCCS Maugeri di Pavia e professore associato di Oncologia Medica all’Università di Pavia.
«In questi casi la malattia diventa estremamente difficile da controllare. Le terapie standard, soprattutto la chemioterapia, possono rallentarne la crescita, ma per un periodo limitato: spesso pochi mesi prima che il tumore riprenda a progredire».
È proprio in questo scenario, definito da anni come uno dei più critici dell’oncologia moderna, che si inserisce il nuovo studio internazionale RASolute 302. Più di 500 pazienti, distribuiti tra Europa, Nord America e Asia, già sottoposti a una prima linea di trattamento, sono stati arruolati in un confronto diretto tra chemioterapia e una nuova terapia mirata.
Il bersaglio che prima era “intoccabile”
Il cuore della scoperta sta in un termine che per anni ha rappresentato una delle grandi frustrazioni della ricerca oncologica: RAS. «Si tratta di un insieme di geni che, quando sono alterati, spingono le cellule tumorali a crescere senza controllo», specifica l’esperta. «Nel tumore del pancreas questa alterazione è estremamente frequente, presente nella grande maggioranza dei casi».
Per decenni si è saputo che RAS era uno dei principali motori della malattia, ma colpirlo si è rivelato estremamente difficile.
«Il nuovo farmaco, daraxonrasib, rappresenta il primo tentativo riuscito di intervenire in modo efficace su questo meccanismo», annuncia la professoressa Locati. «È una terapia orale, una compressa che va assunta una volta al giorno, pensata per spegnere l’attività della proteina KRAS, la forma più comune e aggressiva di alterazione del sistema RAS».
Chi può beneficiarne
Nel gruppo di pazienti arruolati nello studio, la maggioranza – oltre il 90% – presentava una mutazione del sistema RAS, confermando quanto questo meccanismo sia centrale nello sviluppo del tumore pancreatico. In una parte dei casi, però, il farmaco ha mostrato attività anche in pazienti senza la mutazione più tipica, quella del codone 12, suggerendo un potenziale effetto più ampio rispetto a quanto inizialmente ipotizzato.
Adesso si sta aprendo una nuova fase della ricerca: «Bisogna capire se intervenire precocemente possa aumentare ulteriormente l’efficacia del trattamento», sottolinea l’esperta. «L’idea è quella di spostare l’utilizzo del farmaco verso fasi meno avanzate della malattia, fino al contesto peri-operatorio, quando la chirurgia è ancora possibile o appena eseguita».
La presenza della mutazione non è cercata nel sangue del paziente, ma direttamente nel tessuto tumorale. Non si tratta infatti di una mutazione ereditaria, ma di un’alterazione acquisita nel corso della vita della cellula cancerosa. Per questo motivo l’analisi è effettuata su campioni ottenuti tramite biopsia o, quando possibile, sul pezzo operatorio. È su questi materiali che si va a identificare la presenza delle alterazioni di RAS che possono rendere il paziente potenzialmente candidabile a terapie mirate come daraxonrasib.
Lo studio che ha cambiato la prospettiva
Nel trial clinico, i pazienti sono stati divisi in due gruppi: da una parte la chemioterapia standard, dall’altra il nuovo farmaco. Il confronto è stato netto. «La sopravvivenza mediana è passata da circa 6 mesi con la chemioterapia a circa 13 mesi con daraxonrasib», descrive la professoressa Locati. «In altre parole, un raddoppio della sopravvivenza in un contesto clinico in cui anche pochi mesi possono fare la differenza».
Ma il dato che ha colpito di più la comunità scientifica non è solo la durata della vita, quanto la sua qualità. Il tumore ha mostrato una riduzione significativa in una quota maggiore di pazienti rispetto alla chemioterapia e, soprattutto, la malattia è rimasta sotto controllo più a lungo.
Anche gli effetti collaterali sono risultati meno pesanti rispetto alle terapie tradizionali, con un numero inferiore di interruzioni del trattamento. In termini più semplici, non solo si vive più a lungo, ma si vive anche meglio.
Dalla ricerca alla possibile pratica clinica
Il farmaco è sviluppato da Revolution Medicines, una piccola azienda biotecnologica americana, e si trova ora in una fase delicata del suo percorso regolatorio. Negli Stati Uniti si parla di procedure accelerate, mentre in Europa i tempi potrebbero essere più lunghi, anche se la designazione di “farmaco orfano” da parte delle autorità regolatorie rappresenta un primo passo verso un accesso più rapido.
«In parallelo, si sta discutendo la possibilità di un uso compassionevole, che consentirebbe ad alcuni pazienti di accedere al trattamento prima dell’approvazione definitiva», racconta l’esperta. «Una richiesta che nasce dalla consapevolezza della gravità della malattia e dalla mancanza di alternative realmente efficaci».
Oncologia, è un cambio di direzione
Il successo di daraxonrasib si inserisce in un cambiamento più ampio dell’oncologia contemporanea, sempre più orientata a colpire bersagli specifici all’interno delle cellule tumorali, invece di agire in modo indiscriminato. L’obiettivo è ridurre la tossicità, aumentare l’efficacia e, soprattutto, rendere le terapie sempre più personalizzate.
«In questa direzione si muove anche una nuova generazione di farmaci mirati, nati dallo studio delle cosiddette alterazioni driver, cioè quelle modifiche genetiche che non si limitano a comparire nel tumore, ma ne guidano realmente la crescita», aggiunge la professoressa Locati. «Sono anomalie chiave, spesso identificate da anni, ma rimaste a lungo fuori dalla portata della farmacologia moderna».
RAS è uno degli esempi più emblematici di questa sfida, ma la ricerca si sta muovendo anche su altri fronti. Un caso significativo è quello del carcinoma adenoido-cistico, un tumore raro che può interessare le ghiandole salivari, ma anche altri distretti come polmone, mammella, apparato ginecologico e cute. In questo caso il motore della malattia è una diversa alterazione molecolare, chiamata MYB, anch’essa considerata un vero e proprio driver tumorale.
«Per anni anche questa proteina è stata considerata difficilmente aggredibile, perché localizzata nel nucleo delle cellule e, quindi, poco accessibile ai farmaci tradizionali», spiega l’esperta. «Solo di recente si è riusciti a sviluppare un approccio diverso, non tanto per bloccarla quanto per favorirne la degradazione prima ancora che sia completamente prodotta. Il farmaco agisce su una specifica sequenza genetica, un esone, che diventa il punto di aggancio per innescare questo processo di eliminazione della proteina».
I primi risultati clinici, ancora nelle fasi iniziali di studio, hanno mostrato segnali incoraggianti, con percentuali di risposta superiori rispetto alle terapie disponibili fino ad oggi e con una buona tollerabilità, un aspetto particolarmente rilevante nelle patologie rare, dove le opzioni terapeutiche sono spesso limitate.
Il tema dei tumori rari
«Il tema dei tumori rari resta difficile anche sul piano della ricerca», osserva la professoressa Locati. «È evidente che le aziende tendano a investire dove i numeri sono più alti, ma negli ultimi anni si sta cercando di riequilibrare questa dinamica, proprio grazie a nuovi approcci scientifici e tecnologici che rendono possibile sviluppare farmaci anche per popolazioni più piccole di pazienti».
In questa prospettiva, la chemioterapia tradizionale non scompare, ma tende a ridimensionarsi e a integrarsi con strategie diverse, spesso in combinazione con immunoterapie o farmaci mirati. L’idea di fondo è spostarsi verso trattamenti più intelligenti, meno tossici e più efficaci.
«Non si tratta ancora di un futuro completamente “libero dalla chemioterapia”, ma di una medicina che, passo dopo passo, sta imparando a essere più selettiva», conclude la professoressa Locati. «E forse proprio in questa transizione, più che in un singolo farmaco, si sta giocando la vera trasformazione dell’oncologia contemporanea».