Voriconazolo Accord è un agente antimicotico triazolico ad ampio spettro ed è indicato negli adulti e nei bambini di età pari o superiore ai 2 anni, nei seguenti casi: Trattamento dell’aspergillosi invasiva. Trattamento della candidemia in pazienti non-neutropenici. Trattamento di infezioni gravi e invasive da Candida resistenti al fluconazolo (inclusa la C. krusei). Trattamento di infezioni micotiche gravi causate da Scedosporium spp. e Fusarium spp. Voriconazolo Accord deve essere somministrato principalmente a pazienti con infezioni a carattere progressivo che possono mettere in pericolo la vita del paziente stesso. Profilassi di infezioni fungine invasive in pazienti ad alto rischio sottoposti a trapianto allogenico di cellule staminali ematopoietiche (HSCT, Hematopoietic Stem Cell Transplant).

Scheda tecnica (RCP) Eccipienti:

Voriconazolo viene metabolizzato dagli isoenzimi del citocromo P450, CYP2C19, CYP2C9 e CYP3A4, e inibisce la loro attività. Gli inibitori o gli induttori di questi isoenzimi possono rispettivamente aumentare o ridurre le concentrazioni plasmatiche di voriconazolo, ed esiste la possibilità che voriconazolo aumenti le concentrazioni plasmatiche delle sostanze metabolizzate da questi isoenzimi del CYP450. Ad eccezione di quanto altrimenti specificato, gli studi di interazione con altri medicinali sono stati effettuati in soggetti sani maschi adulti, con l’impiego di dosi multiple di voriconazolo orale alla dose di 200 mg due volte al giorno (BID) fino al raggiungimento dello steady-state. Questi risultati si applicano anche ad altre popolazioni di pazienti e ad altre vie di somministrazione. Voriconazolo deve essere somministrato con cautela in pazienti che assumono contemporaneamente farmaci che notoriamente prolungano l’intervallo QTc. La somministrazione concomitante di questi farmaci è controindicata in quanto esiste la possibilità che il voriconazolo aumenti i livelli plasmatici dei farmaci metabolizzati dagli isoenzimi del CYP3A4 (alcuni antistaminici, chinidina, cisapride, pimozide) (vedere di seguito e il paragrafo 4.3). Tabella delle interazioni Le interazioni tra voriconazolo e altri medicinali sono elencate nella tabella riportata di seguito ("una volta al giorno" è indicato come "QD", "due volte al giorno" come "BID", "tre volte al giorno" come "TID" e "non determinato" come "ND"). La direzione delle frecce per ogni parametro di farmacocinetica si basa sull’intervallo di confidenza del 90% del rapporto della media geometrica, che può essere compreso entro (↔), inferiore (↓) o superiore (↑) all’intervallo 80-125%. L’asterisco (*) indica un’interazione reciproca. I parametri AUC_τ, AUC_t e AUC_0-∞ rappresentano l’area sotto la curva rispettivamente: in un intervallo di dosi, dal tempo zero al tempo con una misurazione rilevabile, e dal tempo zero a infinito. Nella tabella le interazioni sono presentate nell’ordine seguente: controindicazioni, interazioni che richiedono un aggiustamento della dose e un attento monitoraggio clinico e/o biologico, ed infine quelle che non comportano significative interazioni farmacocinetiche ma che possono avere una rilevanza clinica in questo campo terapeutico.

Medicinale [Meccanismo di interazione]	Interazione Variazione della media geometrica (%)	Raccomandazioni sulla somministrazione concomitante
Astemizolo, cisapride, pimozide, chinidina e terfenadina [substrati del CYP3A4]	Sebbene tale interazione non sia stata studiata l’aumento delle concentrazioni plasmatiche di questi medicinali può causare un prolungamento dell’intervallo QTc e rari casi di torsioni di punta.	Controindicata (vedere paragrafo 4.3)
Carbamazepina e barbiturici a lunga azione (per es. fenobarbital, metilfenobarbital) [induttori potenti del CYP450]	Sebbene tale interazione non sia stata studiata, è probabile che la carbamazepina e i barbiturici a lunga azione riducano significativamente le concentrazioni plasmatiche di voriconazolo.	Controindicata (vedere paragrafo 4.3)
Efavirenz (un inibitore non-nucleosidico della trascrittasi inversa) [induttore del CYP450; inibitore e substrato del CYP3A4]	Efavirenz Cmax ↑ 38%	L’uso di dosi standard di voriconazolo con dosi di efavirenz da 400 mg QD o superiori è controindicato (vedere paragrafo 4.3). Voriconazolo può essere somministrato in concomitanza con efavirenz se la dose di mantenimento di voriconazolo è aumentata a 400 mg BID e la dose di efavirenz è diminuita a 300 mg QD. Quando il trattamento con voriconazolo viene interrotto, la dose iniziale di efavirenz deve essere ripristinata (vedere paragrafo 4.2 e 4,4).
	Efavirenz AUCτ ↑ 44%
	Voriconazolo Cmax ↓ 61%
	Voriconazolo AUCτ ↓ 77%
Efavirenz 400 mg QD, somministrato in concomitanza con voriconazolo 200 mg BID*	Rispetto a efavirenz 600 mg QD,
	Efavirenz Cmax ↔
	Efavirenz AUCτ ↑ 17%
Efavirenz 300 mg QD, somministrato in concomitanza con voriconazolo 400 mg BID*	Rispetto a voriconazolo 200 mg BID,
	Voriconazolo Cmax ↑ 23%
	Voriconazolo AUCτ ↓ 7%
Alcaloidi della segale cornuta (per es. ergotamina e diidroergotamina) [substrati del CYP3A4]	Sebbene questa interazione non sia stata studiata, il voriconazolo può determinare un incremento delle concentrazioni plasmatiche degli alcaloidi della segale cornuta e può causare ergotismo.	Controindicata (vedere paragrafo 4.3)
Rifabutina [induttore potente del CYP450] 300 mg QD	Voriconazolo Cmax ↓ 69%	L’uso concomitante di voriconazolo e rifabutina deve essere evitato a meno che i benefici superino i rischi. La dose di mantenimento di voriconazolo può essere aumentata a 5 mg/kg per via endovenosa BID, o da 200 mg a 350 mg per via orale BID (da 100 mg a 200 mg per via orale BID in pazienti di peso inferiore a 40 kg) (vedere paragrafo 4.2). Quando la rifabutina viene somministrata insieme al voriconazolo si raccomanda un attento monitoraggio della conta completa delle cellule ematiche e delle reazioni avverse causate dalla rifabutina (per es. uveite).
	Voriconazolo AUCτ ↓ 78%
300 mg QD (somministrata in concomitanza con voriconazolo 350 mg BID)*	Rispetto a voriconazolo 200 mg BID,
	Voriconazolo Cmax ↓ 4%
	Voriconazolo AUCτ ↓ 32%
300 mg QD (somministrata in concomitanza con voriconazolo 400 mg BID)*	Rifabutina Cmax ↑ 195%
	Rifabutina AUCτ ↑ 331%
	Rispetto a voriconazolo 200 mg BID,
	Voriconazolo Cmax ↑ 104%
	Voriconazolo AUCτ ↑ 87%
Rifampicina (600 mg QD) [induttore potente del CYP450]	Voriconazolo Cmax ↓ 93%	Controindicata (vedere paragrafo 4.3)
	Voriconazolo AUCτ ↓ 96%
Ritonavir (inibitore della proteasi) [induttore potente del CYP450; inibitore e substrato del CYP3A4] Dose alta (400 mg BID)	Ritonavir Cmax e AUCτ ↔	La somministrazione concomitante di voriconazolo ed elevate dosi di ritonavir (400 mg e oltre BID) è controindicata (vedere paragrafo 4.3). La somministrazione concomitante di voriconazolo e basse dosi di ritonavir (100 mg BID) deve essere evitata, a meno che la valutazione del rapporto rischio/beneficio per il paziente giustifichi l’uso di voriconazolo.
	Voriconazolo Cmax ↓ 66%
	Voriconazolo AUCτ ↓ 82%
Dose bassa (100 mg BID)*	Ritonavir Cmax ↓ 25%
	Ritonavir AUCτ ↓ 13%
	Voriconazolo Cmax ↓ 24%
	Voriconazolo AUCτ ↓ 39%
Erba di S. Giovanni [induttore del CYP450; induttore della P-gp] 300 mg TID (somministrata in concomitanza con una dose singola di voriconazolo 400 mg)	In uno studio clinico indipendente pubblicato, Voriconazolo AUC0-∞ ↓ 59%	Controindicata (vedere paragrafo 4.3)
Everolimus [Substrato del CYP3A4, substrato della P-gp]	Sebbene questa interazione non sia stata studiata, il voriconazolo può determinare un incremento significativo delle concentrazioni plasmatiche di everolimus.	La somministrazione concomitante di voriconazolo con everolimus non è raccomandata poiché il voriconazolo può aumentare significativamente le concentrazioni di everolimus (vedere paragrafo 4.4).
Fluconazolo (200 mg QD) [inibitore del CYP2C9, CYP2C19 e CYP3A4]	Voriconazolo Cmax ↑ 57%	Non è stata determinata la riduzione della dose e/o la frequenza di somministrazione del voriconazolo e del fluconazolo che possa eliminare questo effetto. Si raccomanda il monitoraggio delle reazioni avverse associate al voriconazolo se somministrato di seguito a fluconazolo.
	Voriconazolo AUCτ ↑ 79%
	Fluconazolo Cmax ND
	Fluconazolo AUCτ ND
Fenitoina [substrato del CYP2C9 e induttore potente del CYP450] 300 mg QD	Voriconazolo Cmax ↓ 49%	L’uso concomitante di voriconazolo e fenitoina deve essere evitato a meno che i benefici superino i rischi. Si raccomanda un attento monitoraggio dei livelli plasmatici di fenitoina. La fenitoina può essere somministrata in concomitanza con voriconazolo se la dose di mantenimento di voriconazolo viene aumentata a 5 mg/kg EV BID o da 200 mg a 400 mg BID per via orale (da 100 mg a 200 mg BID per via orale in pazienti di peso inferiore ai 40 kg) (vedere paragrafo 4.2).
	Voriconazolo AUCτ ↓ 69%
300 mg QD (somministrata in concomitanza con voriconazolo 400 mg BID)*	Fenitoina Cmax ↑ 67%
	Fenitoina AUCτ ↑ 81%
	Rispetto a voriconazolo 200 mg BID,
	Voriconazolo Cmax ↑ 34%
	Voriconazolo AUCτ ↑ 39%
Anticoagulanti Warfarin (30 mg in dose singola, somministrato in concomitanza con 300 mg BID voriconazolo) [Substrato del CYP2C9] Altri anticoagulanti cumarinici orali (per es. fenprocumone, acenocumarolo) [substrati del CYP2C9, CYP3A4]	L’incremento massimo del tempo di protrombina è stato circa il doppio Sebbene questa interazione non sia stata studiata, il voriconazolo può determinare un incremento delle concentrazioni plasmatiche degli anticoagulanti cumarinici, il che può causare un aumento del tempo di protrombina.	Si raccomanda un attento monitoraggio del tempo di protrombina o di eseguire gli ulteriori test idonei della coagulazione, e la dose degli anticoagulanti deve essere adattata di conseguenza.
Benzodiazepine (per es., midazolam, triazolam, alprazolam) [substrati del CYP3A4]	Sebbene tale interazione non sia stata clinicamente studiata è probabile che voriconazolo possa aumentare le concentrazioni plasmatiche delle benzodiazepine metabolizzate dal CYP3A4 e causare un effetto sedativo prolungato.	Una riduzione della dose di benzodiazepine deve essere considerata.
Immunosoppressori [substrati del CYP3A4] Sirolimus (2 mg in dose singola)	In uno studio indipendente pubblicato, Sirolimus Cmax ↑ 6,6 volte	La somministrazione concomitante di voriconazolo e sirolimus è controindicata (vedere paragrafo 4.3). Quando il trattamento con voriconazolo viene iniziato in pazienti che sono già in terapia con ciclosporina, si raccomanda di dimezzare la dose di ciclosporina e di monitorare attentamente i livelli della stessa. L’aumento dei livelli di ciclosporina è stato associato a nefrotossicità. Quando la somministrazione di voriconazolo viene sospesa, i livelli di ciclosporina devono essere attentamente monitorati e la dose aumentata in base alle necessità del caso. Quando il trattamento con voriconazolo viene iniziato in pazienti che sono già in terapia con tacrolimus, si raccomanda di ridurre ad un terzo la dose originale di tacrolimus e di monitorare attentamente i livelli dello stesso. L’aumento dei livelli di tacrolimus è stato associato a nefrotossicità. Quando la somministrazione di voriconazolo viene sospesa, i livelli di tacrolimus devono essere attentamente monitorati e la dose aumentata in base alle necessità del caso.
	Sirolimus AUC0-∞ ↑ 11 volte
Ciclosporina (in pazienti stabili sottoposti a trapianto di rene in corso di terapia cronica con ciclosporina)	Ciclosporina Cmax ↑ 13%
	Ciclosporina AUCτ ↑ 70%
Tacrolimus (0,1 mg/kg in dose singola)	Tacrolimus Cmax ↑ 117%
	Tacrolimus AUCt ↑ 221%
Oppiacei a lunga azione [substrati del CYP3A4] Ossicodone (10 mg in dose singola)	In uno studio indipendente pubblicato, Ossicodone Cmax ↑ 1,7 volte	La riduzione della dose di ossicodone e di altri oppiacei a lunga durata di azione, metabolizzati dal CYP3A4 (per es. idrocodone) deve essere presa in considerazione. Un frequente monitoraggio delle reazioni avverse associate all’uso degli oppiacei può essere necessario.
	Ossicodone AUC0-∞ ↑ 3,6 volte
Metadone (32-100 mg QD) [substrato del CYP3A4]	R-metadone (attivo) Cmax ↑ 31%	Si raccomanda un monitoraggio frequente delle reazioni avverse e della tossicità correlate al metadone, incluso il prolungamento del QTc. Può essere necessaria una riduzione della dose di metadone.
	R-metadone (attivo) AUCτ ↑ 47%
	S-metadone Cmax ↑ 65%
	S-metadone AUCτ ↑ 103%
Farmaci Antinfiammatori Non Steroidei (FANS) [substrati del CYP2C9] Ibuprofene (400 mg in dose singola)	S-Ibuprofene Cmax ↑ 20%	Si raccomanda un monitoraggio frequente delle reazioni avverse e della tossicità correlate ai FANS. Può essere necessaria una riduzione della dose dei FANS.
	S-Ibuprofene AUC0-∞ ↑ 100%
Diclofenac (50 mg in dose singola)	Diclofenac Cmax ↑ 114%
	Diclofenac AUC0-∞ ↑ 78%
Omeprazolo (40 mg QD)* [inibitore del CYP2C19; substrato del CYP2C19 e del CYP3A4]	Omeprazolo Cmax ↑ 116%	Non è raccomandato un aggiustamento della dose di voriconazolo. Quando il trattamento con voriconazolo viene iniziato in pazienti che sono già in trattamento con omeprazolo alla dose di 40 mg o superiore, si raccomanda di dimezzare la dose di omeprazolo.
	Omeprazolo AUCτ ↑ 280%
	Voriconazolo Cmax ↑ 15%
	Voriconazolo AUCτ ↑ 41%
	Altri inibitori della pompa protonica, che sono substrati del CYP2C19, possono essere inibiti dal voriconazolo, con conseguente aumento delle concentrazioni plasmatiche di questi medicinali.
Contraccettivi orali* [Substrato del CYP3A4; inibitori del CYP2C19] Noretisterone/etinilestradiolo (1 mg/0,035 mg QD)	Etinilestradiolo Cmax ↑ 36%	Si raccomanda il monitoraggio delle reazioni avverse correlate all’uso dei contraccettivi orali in aggiunta a quelle correlate al voriconazolo.
	Etinilestradiolo AUCτ ↑ 61%
	Noretisterone Cmax ↑ 15%
	Noretisterone AUCτ ↑ 53%
	Voriconazolo Cmax ↑ 14%
	Voriconazolo AUCτ ↑ 46%
Oppiacei ad azione breve [substrati del CYP3A4s] Alfentanile (20 g/kg in dose singola, in concomitanza con naloxone)	In uno studio indipendente pubblicato, alfentanile AUC0-∞ ↑ 6 volte.	La riduzione della dose di alfentanile, fentanile e di altri oppiacei ad azione breve con struttura simile a quella di alfentanile e metabolizzati dal CYP3A4 (per es. sufentanile) deve essere presa in considerazione. Si raccomanda un frequente ed accurato monitoraggio della depressione respiratoria e delle altre reazioni avverse associate agli oppiacei.
Fentanile (5 mcg/kg in dose singola)	In uno studio indipendente pubblicato, Fentanile AUC0-∞ ↑ 1,34 volte
Statine (per es., lovastatina) [substrati del CYP3A4]	Sebbene tale interazione non sia stata clinicamente studiata è probabile che voriconazolo aumenti i livelli plasmatici delle statine metabolizzate dal CYP3A4 e porti a rabdomiolisi.	Si deve considerare una riduzione della dose delle statine.
Sulfaniluree (per es. tolbutamide, glipizide, gliburide) [substrati del CYP2C9]	Sebbene tale interazione non sia stata studiata, voriconazolo può aumentare i livelli plasmatici delle sulfaniluree e causare ipoglicemia.	Si raccomanda un attento monitoraggio della glicemia. Si deve considerare una riduzione della dose delle sulfaniluree.
Alcaloidi della vinca (per es. vincristina e vinblastina) [substrati del CYP3A4]	Sebbene tale interazione non sia stata studiata, voriconazolo può aumentare i livelli plasmatici degli alcaloidi della vinca e può causare neurotossicità.	Si deve considerare una riduzione della dose degli alcaloidi della vinca.
Altri inibitori delle proteasi dell’HIV (per es. saquinavir, amprenavir e nelfinavir)* [substrati e inibitori del CYP3A4]	Interazioni non studiate clinicamente. Gli studi in vitro mostrano che voriconazolo può inibire il metabolismo degli inibitori delle proteasi dell’HIV, inoltre il metabolismo di voriconazolo può essere inibito dagli inibitori delle proteasi dell’HIV.	Possono essere necessari un attento monitoraggio di eventuali episodi di tossicità da farmaco e/o mancanza di efficacia, e un aggiustamento della dose.
Altri inibitori non nucleosidici della trascrittasi inversa (NNRTI) (per es. delavirdina, nevirapina)* [substrati, inibitori del CYP3A4 o induttori del CYP450]	Interazioni non studiate clinicamente. Gli studi in vitro dimostrano che il metabolismo di voriconazolo può essere inibito dagli NNRTI e che voriconazolo può inibire il metabolismo degli NNRTI. I risultati degli effetti di efavirenz sul voriconazolo suggeriscono che il metabolismo di voriconazolo può essere indotto da un NNRTI.	Possono essere necessari un attento monitoraggio di eventuali episodi di tossicità da farmaco e/o mancanza di efficacia, e un aggiustamento della dose.
Cimetidina (400 mg BID) [inibitore non specifico del CYP450 con azione di incremento del pH gastrico]	Voriconazolo Cmax ↑ 18%	Nessun aggiustamento della dose
	Voriconazolo AUCτ ↑ 23%
Digossina (0,25 mg QD) [substrato della P-gp]	Digossina Cmax ↔	Nessun aggiustamento della dose
	Digossina AUCτ ↔
Indinavir (800 mg TID) [inibitore e substrato del CYP3A4]	Indinavir Cmax ↔	Nessun aggiustamento della dose
	Indinavir AUCτ ↔
	Voriconazolo Cmax ↔
	Voriconazolo AUCτ ↔
Antibiotici macrolidi Eritromicina (1 g BID) [inibitore del CYP3A4]	Voriconazolo Cmax e AUCτ ↔	Nessun aggiustamento della dose
Azitromicina (500 mg QD)	Voriconazolo Cmax e AUCτ ↔
	L’effetto di voriconazolo sia sull’eritromicina che sull’azitromicina non è noto.
Acido micofenolico (1 g in dose singola) [substrato della UDP-glucoronil transferasi]	Acido micofenolico Cmax ↔	Nessun aggiustamento della dose
	Acido micofenolico AUCt ↔
Prednisolone (60 mg in dose singola) [Substrato del CYP3A4]	Prednisolone Cmax ↑ 11%	Nessun aggiustamento della dose
	Prednisolone AUC0-∞ ↑ 34%
Ranitidina (150 mg BID) [aumenta il pH gastrico]	Voriconazolo Cmax e AUCτ ↔	Nessun aggiustamento della dose

Scheda tecnica (RCP) Composizione:

Voriconazolo Accord 50 mg compresse rivestite con film Ogni compressa contiene 50 mg di voriconazolo. Eccipienti con effetti noti Ogni compressa contiene 63 mg di lattosio (come monoidrato). Voriconazolo Accord 200 mg compresse rivestite con film Ogni compressa contiene 200 mg di voriconazolo. Eccipienti con effetti noti Ogni compressa contiene 251 mg di lattosio (come monoidrato). Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.