BOEHRINGER INGELHEIM IT.SpA
Prevenzione di ictus e embolia sistemica in pazienti adulti con fibrillazione atriale non-valvolare (FANV), con uno o più fattori di rischio, quali precedente ictus o attacco ischemico transitorio (TIA); età ≥ 75 anni; insufficienza cardiaca (Classe NYHA ≥ II); diabete mellito; ipertensione. Trattamento della trombosi venosa profonda (TVP) e dell’embolia polmonare (EP) e prevenzione delle recidive di TVP e EP negli adulti.
Eccipienti
Contenuto della capsula Acido tartarico Gomma arabica Ipromellosa Dimeticone 350 Talco Idrossipropilcellulosa Capsula Carragenina Potassio cloruro Titanio diossido Indigo carminio (E132) Ipromellosa Inchiostro nero per stampa Gommalacca Ferro ossido nero (E172) Potassio idrossido
Controindicazioni
• Ipersensibilità al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1 • Pazienti con grave compromissione renale (CLCr < 30 ml/min) • Sanguinamento attivo clinicamente significativo • Lesioni o condizioni, se considerate un fattore di rischio significativo di sanguinamento maggiore. Possono includere ulcera gastrointestinale in corso o recente, presenza di neoplasie ad elevato rischio di sanguinamento, recente lesione cerebrale o spinale, recente intervento chirurgico a livello cerebrale, spinale od oftalmico, recente emorragia intracranica, varici esofagee accertate o sospette, malformazioni arterovenose, aneurismi vascolari o anomalie vascolari maggiori intraspinali o intracerebrali • Trattamento concomitante con ogni altro anticoagulante come eparina non frazionata (ENF), eparine a basso peso molecolare (enoxaparina, dalteparina ecc.), derivati dell’eparina (fondaparinux ecc.), anticoagulanti orali (warfarin, rivaroxaban, apixaban ecc.) fatta eccezione per specifiche circostanze. Quali il cambio di terapia anticoagulante (vedere paragrafo 4.2), quando l’ENF è somministrata alle dosi necessarie per mantenere pervio un catetere centrale venoso o arterioso o quando l’ENF è somministrata durante l’ablazione transcatetere per fibrillazione atriale (vedere paragrafo 4.5) • Compromissione epatica o malattia epatica che possa avere un qualsiasi impatto sulla sopravvivenza • Trattamento concomitante con i seguenti forti inibitori della P-gp: ketoconazolo ad uso sistemico, ciclosporina, itraconazolo e dronedarone (vedere paragrafo 4.5) • Protesi valvolari cardiache che richiedano trattamento anticoagulante (vedere paragrafo 5.1).
Posologia
Posologia Prevenzione di ictus ed embolia sistemica in pazienti adulti con FANV con uno o più fattori di rischio Trattamento della trombosi venosa profonda (TVP) e dell’embolia polmonare (EP) e prevenzione delle recidive di TVP ed EP negli adulti Le dosi raccomandate di Pradaxa nella prevenzione di ictus in pazienti con fibrillazione atriale, TVP ed EP sono illustrate in tabella 1.
Tabella 1: Dosi raccomandate per la prevenzione di ictus in pazienti con fibrillazione atriale, TVP ed EP | | Dose raccomandata |
| Prevenzione di ictus ed embolia sistemica in pazienti adulti con fibrillazione atriale nonvalvolare (FANV), con uno o più fattori di rischio | Pradaxa 300 mg assunti come una capsula da 150 mg due volte al giorno |
| Trattamento della trombosi venosa profonda (TVP) e dell’embolia polmonare (EP) e prevenzione delle recidive di TVP ed EP negli adulti | Pradaxa 300 mg assunti come una capsula da 150 mg due volte al giorno, successivamente al trattamento con un anticoagulante parenterale somministrato per almeno 5 giorni |
| Raccomandazione di riduzione della dose | |
| Pazienti di età ≥80 anni | Dose giornaliera di Pradaxa 220 mg, come una capsula da 110 mg due volte al giorno |
| Pazienti in trattamento concomitante con verapamil |
| Riduzione della dose da prendere in considerazione | |
| Pazienti di età compresa tra 75 e 80 anni | La dose giornaliera di Pradaxa di 300 mg o di 220 mg deve essere identificata su base individuale valutando il rischio tromboembolico e il rischio di sanguinamento |
| Pazienti con compromissione renale moderata (CLCr 30-50 ml/min) |
| Pazienti con gastrite, esofagite o reflusso gastroesofageo |
| Altri pazienti ad aumentato rischio di sanguinamento |
Per TVP/EP, la raccomandazione all’uso di 220 mg di Pradaxa assunti come una capsula da 110 mg due volte al giorno si basa su valutazioni farmacocinetiche e farmacodinamiche, infatti Pradaxa 110 mg e non è stato studiato in questo setting clinico. Vedere ulteriori informazioni ai paragrafi 4.4, 4.5, 5.1 e 5.2 di seguito. In caso di intolleranza a Pradaxa, i pazienti devono essere istruiti affinché contattino immediatamente il proprio medico, che li possa trasferire ad opzioni terapeutiche alternative accettabili per la prevenzione di ictus ed embolia sistemica associati a fibrillazione atriale o per TVP/EP.
Valutazione della funzione renale prima e durante il trattamento con Pradaxa In tutti i pazienti e specialmente negli anziani (> 75 anni), dal momento che la compromissione renale potrebbe essere frequente in questo gruppo d’età: • La funzione renale deve essere valutata calcolando la clearance della creatinina (CLCr) prima dell’inizio del trattamento con Pradaxa per escludere i pazienti con compromissione renale severa (cioè CLCr < 30 ml/min) (vedere i paragrafi 4.3, 4.4 e 5.2). • La funzione renale deve essere valutata anche quando si sospetti una riduzione della funzione renale durante il trattamento (ad esempio ipovolemia, disidratazione ed in caso di uso concomitante di alcuni medicinali). Ulteriori requisiti per i pazienti con compromissione renale da lieve a moderata e per i pazienti di età superiore a 75 anni: • La funzione renale deve essere valutata durante il trattamento con Pradaxa almeno una volta all’anno o più frequentemente come richiesto in certe situazioni cliniche quando si sospetti una riduzione od un peggioramento della funzione renale (ad esempio ipovolemia, disidratazione ed in caso di uso concomitante di alcuni medicinali). Il metodo da utilizzare per stimare la funzione renale (CLCr in ml/min) è il metodo di CockcroftGault.
Durata del trattamento La durata del trattamento con Pradaxa nella prevenzione di ictus in pazienti con fibrillazione atriale, TVP ed EP è illustrata in tabella 2.
Tabella 2: Durata del trattamento per la prevenzione di ictus in pazienti con fibrillazione atriale e TVP/EP | Indicazione | Durata del trattamento |
| Prevenzione di ictus in pazienti con fibrillazione atriale | La terapia deve essere continuata a lungo termine. |
| TVP/EP | La durata della terapia deve essere stabilita dopo un’attenta valutazione del beneficio della terapia rispetto al rischio di sanguinamento (vedere paragrafo 4.4). La scelta della terapia di breve durata (almeno 3 mesi) si deve basare su fattori di rischio transitorio (ad esempio recente intervento, trauma, immobilizzazione) e quelle di più lunga durata su fattori di rischio permanente o TVP idiopatica o EP. |
Mancata assunzione di una dose La dose di Pradaxa dimenticata può ancora essere assunta fino a 6 ore prima dell’assunzione della dose successiva. Dopo di che la dose dimenticata deve essere omessa. Non raddoppiare le dosi per compensare la dimenticanza della dose.
Sospensione dell’assunzione di Pradaxa Il trattamento con Pradaxa non deve essere interrotto senza consulto medico. I pazienti devono essere informati di contattare il medico se sviluppano sintomi gastrointestinali quali dispepsia (vedere paragrafo 4.8).
Switching Dal trattamento con Pradaxa ad un anticoagulante parenterale: Si raccomanda di attendere 12 ore dall’ultima dose prima di passare da Pradaxa ad un anticoagulante parenterale (vedere paragrafo 4.5). Da anticoagulanti parenterali a Pradaxa: Bisogna sospendere l’anticoagulante parenterale ed iniziare Pradaxa 0-2 ore prima della prevista somministrazione della dose successiva della terapia originaria o al momento della sospensione in caso di trattamento continuo (ad es. eparina non frazionata (ENF) per via endovenosa) (vedere paragrafo 4.5). Da Pradaxa a antagonisti della vitamina K(AVK): L’inizio della terapia con l’AVK deve essere regolato sulla base della CLCr secondo le seguenti indicazioni: • CLCr ≥ 50 ml/min, si deve iniziare l’AVK 3 giorni prima della sospensione di Pradaxa • CLCr ≥ 30-< 50 ml/min, si deve iniziare l’AVK 2 giorni prima della sospensione di Pradaxa Poiché Pradaxa influisce sul valore del Rapporto Internazionale Normalizzato (INR), lo stesso rifletterà meglio l’effetto dell’AVK solo dopo che siano trascorsi almeno 2 giorni dalla sospensione di Pradaxa. Fino ad allora i valori di INR devono essere interpretati con cautela. Da AVK a Pradaxa: L’AVK deve essere sospeso. Pradaxa può essere somministrato non appena l’INR sia < 2.0.
Cardioversione (prevenzione di ictus in pazienti con fibrillazione atriale) I pazienti sottoposti a cardioversione possono continuare il trattamento con Pradaxa.
Ablazione transcatetere per fibrillazione atriale (prevenzione di ictus in pazienti con fibrillazione atriale) È possibile effettuare l’ablazione transcatetere in pazienti in trattamento con Pradaxa 150 mg due volte al giorno. Non è necessario interrompere il trattamento con Pradaxa (vedere paragrafo 5.1).
Intervento coronarico percutaneo (PCI) con stent (prevenzione di ictus in pazienti con fibrillazione atriale) I pazienti con fibrillazione atriale non valvolare che si sottopongono a PCI con stent possono essere trattati con Pradaxa in combinazione con antiaggreganti piastrinici una volta raggiunta l’emostasi (vedere paragrafo 5.1).
Popolazioni speciali Anziani Per le modifiche della dose in questa popolazione vedere la tabella 1 sopra riportata.
Pazienti a rischio di sanguinamento I pazienti con un aumentato rischio di sanguinamento (vedere paragrafi 4.4, 4.5, 5.1 e 5.2) devono essere sottoposti ad un’attenta osservazione clinica (ricerca di segni di sanguinamento o anemia). L’aggiustamento della dose deve essere deciso a discrezione del medico, dopo la valutazione del beneficio e del rischio potenziale per singolo paziente (vedere tabella 1 sopra riportata). Un test di coagulazione (vedere paragrafo 4.4) può aiutare ad identificare i pazienti con un maggior rischio di sanguinamento dovuto a un’aumentata esposizione a dabigatran. Quando è identificata un’eccessiva esposizione a dabigatran in pazienti ad elevato rischio di sanguinamento, si raccomanda una dose ridotta pari a 220 mg assunti come una capsula da 110 mg due volte al giorno. Quando si verifica un sanguinamento clinicamente rilevante, il trattamento deve essere interrotto. Per i soggetti con gastrite, esofagite o reflusso grastroesofageo, una dose ridotta può essere presa in considerazione a causa dell’elevato rischio di sanguinamento gastro-intestinale maggiore (vedere tabella 1 sopra riportata e paragrafo 4.4).
Compromissione renale Il trattamento con Pradaxa in pazienti con compromissione renale grave (CLCr < 30 ml/min) è controindicato (vedere paragrafo 4.3). Non è necessario un aggiustamento della dose in pazienti con compromissione renale lieve (CLCr 50- ≤ 80 ml/min). Anche per i pazienti con compromissione renale moderata (CLCr 30-50 ml/min) la dose raccomandata di Pradaxa è pari a 300 mg assunti come una capsula da 150 mg due volte al giorno. Tuttavia, per i pazienti ad elevato rischio di sanguinamento, deve essere considerata una riduzione della dose di Pradaxa a 220 mg assunti come una capsula da 110 mg due volte al giorno (vedere paragrafi 4.4 e 5.2). Si raccomanda un attento monitoraggio clinico nei pazienti con compromissione renale.
Uso concomitante di Pradaxa con inibitori della P–glicoproteina (P–gp) da deboli a moderati, come amiodarone, chinidina o verapamil Non è necessario alcun aggiustamento della dose in caso di uso concomitante con amiodarone o chinidina (vedere paragrafi 4.4, 4.5 e 5.2). Si raccomandano delle riduzioni della dose per i pazienti in trattamento concomitante con verapamil (vedere tabella 1 sopra riportata e paragrafi 4.4 e 4.5). In tal caso Pradaxa e verapamil devono essere assunti insieme.
Peso Non è necessario un aggiustamento della dose (vedere paragrafo 5.2), ma si raccomanda uno stretto controllo clinico in pazienti con peso corporeo < 50 kg (vedere paragrafo 4.4).
Genere Non è necessario un aggiustamento della dose (vedere paragrafo 5.2).
Popolazione pediatrica Non c’è un uso rilevante di Pradaxa nella popolazione pediatrica per l’indicazione di prevenzione di ictus e embolia sistemica in pazienti con FANV. Per la TVP/PE la sicurezza e l’efficacia di Pradaxa nei bambini dalla nascita fino a 18 anni non sono ancora state stabilite. I dati attualmente disponibili sono descritti nei paragrafi 4.8 e 5.1, ma non può essere fornita alcuna raccomandazione sulla posologia.
Modo di somministrazione Pradaxa è per uso orale. Le capsule possono essere assunte con o senza cibo. Pradaxa deve essere inghiottito intero con un bicchiere d’acqua, per facilitare il rilascio a livello gastrico. I pazienti devono essere istruiti a non aprire le capsule poiché ciò può causare aumento del rischio di sanguinamento (vedere paragrafi 5.2 e 6.6).
Avvertenze
Rischio emorragico Pradaxa deve essere utilizzato con cautela in condizioni di aumentato rischio di sanguinamento o quando usato in concomitanza con medicinali che alterano l’emostasi attraverso l’inibizione della aggregazione piastrinica. Un sanguinamento si può verificare in qualsiasi sito corporeo durante la terapia con Pradaxa. Un’immotivata caduta dei valori di emoglobina e/o dell’ematocrito o della pressione arteriosa deve indurre alla ricerca del sito di sanguinamento. In caso di sanguinamento potenzialmente fatale o non controllato, quando si rende necessaria una rapida inattivazione dell’effetto anticoagulante di dabigatran, è disponibile l’inattivatore specifico (Praxbind, idarucizumab) (vedere paragrafo 4.9). Negli studi clinici, Pradaxa è stato associato ad una più alta incidenza di sanguinamento maggiore gastrointestinale (GI). Un aumento del rischio è stato osservato negli anziani (≥ 75 anni) con la posologia di 150 mg somministrata due volte al giorno. Ulteriori fattori di rischio (vedere anche la tabella 3) comprendono l’assunzione concomitante di antiaggreganti piastrinici come clopidogrel e acido acetilsalicilico (ASA) o antinfiammatori non steroidei (FANS), come anche la presenza di esofagite, gastrite o reflusso gastroesofageo.
Fattori di rischio La tabella 3 riassume i fattori che possono incrementare il rischio di sanguinamento.
Tabella 3: Fattori che possono incrementare il rischio di sanguinamento | Fattori farmacodinamici e cinetici | Età ≥ 75 anni |
| Fattori che aumentano i livelli plasmatici di dabigatran | Maggiori: |
| • Compromissione renale moderata (CLCr 30-50 ml/min) |
| • Forti inibitori della P-gp (vedere paragrafi 4.3 e 4.5) |
| • Co-somministrazione di inibitori della P-gp da deboli a moderati (ad es. amiodarone, verapamil, chinidina e ticagrelor; vedere paragrafo 4.5) |
| Minori: |
| • Basso peso corporeo (< 50 kg) |
| Interazioni farmacodinamiche (vedere paragrafo 4.5) | • ASA e altri inibitori della aggregazione piastrinica come clopidogrel |
| • FANS |
| • SSRI o SNRI |
| • Altri medicinali che possono alterare l’emostasi |
| Patologie / procedure con rischi emorragici speciali | • Disturbi della coagulazione congeniti o acquisiti |
| • Trombocitopenia o disturbi della funzionalità delle piastrine |
| • Biopsia recente, trauma maggiore |
| • Endocardite batterica |
| • Esofagite, gastrite o reflusso gastroesofageo |
I dati in pazienti di peso < 50 kg sono limitati (vedere paragrafo 5.2).
Precauzioni e gestione del rischio emorragico Per la gestione delle complicazioni emorragiche, vedere anche paragrafo 4.9.
Valutazione del rapporto beneficio/rischio La presenza di lesioni, condizioni, procedure e/o trattamento con farmaci (come FANS, antiaggreganti, SSRI e SNRI, vedere paragrafo 4.5), che aumentano significativamente il rischio di sanguinamento maggiore richiede un’accurata valutazione del rapporto beneficio/rischio. Pradaxa deve essere somministrato solo se il beneficio supera il rischio di sanguinamento.
Stretto controllo clinico È raccomandata un’attenta osservazione clinica per la ricerca di segni di sanguinamento o anemia durante il trattamento, soprattutto se i fattori di rischio sono combinati (vedere tabella 3 sopra riportata). È richiesta particolare cautela quando Pradaxa viene somministrato in modo concomitante a verapamil, amiodarone, chinidina o claritromicina (inibitori della P-gp), soprattutto quando si verifichi un sanguinamento e con particolare attenzione nel caso di pazienti con compromissione renale da lieve a moderata (vedere paragrafo 4.5). Si raccomanda un’attenta osservazione clinica per la ricerca di segni di sanguinamento in pazienti trattati in modo concomitante con FANS (vedere paragrafo 4.5).
Sospensione dell’assunzione di Pradaxa I pazienti che sviluppano un’insufficienza renale acuta devono sospendere l’assunzione di Pradaxa (vedere anche paragrafo 4.3). Quando si verifica un grave sanguinamento il trattamento deve essere sospeso, l’origine del sanguinamento analizzata e si potrebbe considerare l’uso dell’inattivatore specifico Praxbind (idarucizumab) (vedere paragrafo 4.9 Gestione delle complicazioni emorragiche).
Riduzione della dose Si raccomanda o deve essere considerata una riduzione della dose come indicato al paragrafo 4.2.
Uso di inibitori della pompa protonica Si può considerare la somministrazione di un inibitore della pompa protonica (PPI) per prevenire il sanguinamento gastrointestinale (GI).
Parametri di laboratorio relativi alla coagulazione Anche se Pradaxa non richiede un monitoraggio di routine dei parametri di coagulazione, può essere utile la valutazione dell’effetto anticoagulante correlato a dabigatran per rilevare un’esposizione eccessivamente alta a dabigatran in presenza di ulteriori fattori di rischio. Il tempo di trombina su plasma diluito (dTT), il tempo di ecarina (ECT), il tempo di tromboplastina parziale attivata (aPTT) possono fornire informazioni utili, ma i risultati devono essere interpretati con cautela data la variabilità intra-test (vedere paragrafo 5.1). Il test INR (Rapporto Internazionale Normalizzato) non è attendibile nei pazienti in trattamento con Pradaxa e sono stati riportati falsi positivi di innalzamento dell’INR. Pertanto il test INR non deve essere effettuato. La tabella 4 mostra i valori limite di soglia al tempo di valle dei test di coagulazione che possono essere associati ad un aumentato rischio di sanguinamento (vedere paragrafo 5.1)
Tabella 4: Valori limite di soglia al tempo di valle dei test di coagulazione che possono essere associati ad un aumentato rischio di sanguinamento | Test (valore di valle) | Indicazione |
| | Prevenzione di ictus in pazienti con fibrillazione atriale e TVP/EP |
| dTT [ng/ml] | > 200 |
| ECT [x-volte maggiore del limite superiore della norma] | > 3 |
| aPTT [x-volte maggiore del limite superiore della norma] | > 2 |
| INR | Non deve essere effettuato |
Utilizzo di medicinali fibrinolitici per il trattamento dell’ictus ischemico acuto Può essere considerato l’utilizzo di medicinali fibrinolitici per il trattamento dell’ictus ischemico acuto se il paziente presenta un dTT, ECT o un aPTT al di sotto del limite superiore della norma (ULN), in accordo all’intervallo di riferimento locale.
Chirurgia e interventi I pazienti in trattamento con Pradaxa che vengono sottoposti a intervento chirurgico o a procedure invasive sono esposti a un aumentato rischio di sanguinamento. Pertanto gli interventi chirurgici possono richiedere la sospensione temporanea di Pradaxa. I pazienti sottoposti a cardioversione possono continuare il trattamento con Pradaxa. Non è necessario interrompere il trattamento con Pradaxa (150 mg due volte al giorno) in pazienti sottoposti ad ablazione transcatetere per fibrillazione atriale (vedere paragrafo 4.2). Quando il trattamento viene temporaneamente sospeso a causa di interventi si raccomanda cautela ed un monitoraggio dell’attività anticoagulante. La clearance di dabigatran in pazienti con insufficienza renale può richiedere maggior tempo (vedere paragrafo 5.2). Questo aspetto deve essere valutato prima di ogni procedura. In tali casi un test di coagulazione (vedere paragrafi 4.4 e 5.1) può aiutare a determinare se la emostasi sia ancora compromessa.
Intervento chirurgico o procedure di emergenza Pradaxa deve essere temporaneamente sospeso. Quando si rende necessaria una rapida inattivazione dell’effetto anticoagulante di dabigatran, è disponibile l’inattivatore specifico (Praxbind, idarucizumab) La terapia di inattivazione di dabigatran espone i pazienti al rischio trombotico intrinseco alla loro patologia di base. Il trattamento con Pradaxa può essere ripreso 24 ore dopo la somministrazione di Praxbind (idarucizumab), se il paziente è clinicamente stabile e se è stata ripristinata un’emostasi adeguata.
Intervento chirurgico o procedure subacute Pradaxa deve essere temporaneamente sospeso. L’operazione/intervento, se possibile, deve essere rimandato almeno fino a 12 ore dopo l’ultima dose assunta. Se l’intervento non può essere rimandato può verificarsi un maggior rischio di sanguinamento. Questo rischio di sanguinamento deve essere valutato rispetto all’urgenza dell’intervento.
Chirurgia elettiva Se possibile, Pradaxa deve essere sospeso almeno 24 ore prina della procedura invasiva o chirurgica. Nei pazienti esposti ad un maggior rischio di sanguinamento o nella chirurgia maggiore dove può essere necessaria una completa emostasi, considerare la sospensione di Pradaxa 2-4 giorni prima dell’intervento chirurgico. La tabella 5 riassume le regole di sospensione prima di procedure invasive o chirurgiche.
Tabella 5: Regole di sospensione prima di procedure invasive o chirurgiche | Funzionalità renale (CLCr in ml/min) | Emivita stimata (ore) | L’assunzione di Pradaxa deve essere interrotta prima della chirurgia elettiva |
| Elevato rischio di sanguinamento o chirurgia maggiore | Rischio standard |
| ≥ 80 | ≈ 13 | 2 giorni prima | 24 ore prima |
| ≥ 50-< 80 | ≈ 15 | 2-3 giorni prima | 1-2 giorni prima |
| ≥ 30-< 50 | ≈ 18 | 4 giorni prima | 2-3 giorni prima (>48 ore) |
Anestesia spinale/anestesia epidurale/puntura lombare Procedure quali l’anestesia spinale richiedono funzioni emostatiche normali. Il rischio di ematoma spinale o epidurale può essere aumentato nei casi di puntura traumatica o ripetuta e dall’uso prolungato di cateteri epidurali. Dopo la rimozione di un catetere, deve trascorrere un intervallo di almeno 2 ore prima della somministrazione della prima dose di Pradaxa. Questi pazienti richiedono un’osservazione frequente dei segni neurologici e sintomi di ematoma spinale o epidurale.
Fase post-operatoria Il trattamento con Pradaxa deve essere ripreso/iniziato non appena possibile dopo la procedura invasiva o l’intervento chirurgico, purché sia stato stabilito che la situazione clinica consente un’adeguata emostasi. I pazienti ad elevato rischio di sanguinamento o i pazienti a rischio di sovraesposizione, in particolare i pazienti con compromissione renale moderata (CLCr 30-50 ml/min), devono essere trattati con cautela (vedere paragrafi 4.4 e 5.1).
Pazienti ad alto rischio di mortalità dovuta a chirurgia e con fattori di rischio intrinseco di eventi tromboembolici I dati di efficacia e sicurezza disponibili per Pradaxa in questi pazienti sono limitati e pertanto devono essere trattati con cautela.
Compromissione epatica I pazienti con enzimi epatici elevati, al di sopra del doppio del limite superiore dei valori normali (ULN), sono stati esclusi dagli studi clinici principali. Non c’è esperienza sul trattamento di questa sottopopolazione di pazienti e pertanto l’uso di Pradaxa non è raccomandato in questa popolazione. È controindicato in caso di compromissione epatica o di malattia epatica che possa avere un qualsiasi impatto sulla sopravvivenza (vedere paragrafo 4.3).
Interazioni con induttori della P-gp Con la somministrazione concomitante di induttori della P-gp si può prevedere una riduzione delle concentrazioni plasmatiche di dabigatran, pertanto la somministrazione contemporanea deve essere evitata (vedere paragrafi 4.5 e 5.2).
Pazienti con sindrome antifosfolipidica Gli anticoagulanti orali ad azione diretta (DOAC), tra cui dabigatran etexilato, non sono raccomandati nei pazienti con storia pregressa di trombosi ai quali è diagnosticata la sindrome antifosfolipidica. In particolare, per pazienti triplo-positivi (per anticoagulante lupico, anticorpi anticardiolipina e anticorpi anti-beta 2-glicoproteina I), il trattamento con DOAC potrebbe essere associato a una maggiore incidenza di eventi trombotici ricorrenti rispetto alla terapia con antagonisti della vitamina K.
Infarto miocardico (IM) Nello studio di fase III RE-LY (prevenzione di ictus in pazienti con fibrillazione atriale, vedere paragrafo 5.1) l’incidenza totale di IM era rispettivamente 0,82, 0,81 e 0,64% / anno per dabigatran etexilato 110 mg due volte al giorno, dabigatran etexilato 150 mg due volte al giorno e warfarin, con un aumento del rischio relativo per dabigatran del 29% e 27% rispetto a warfarin. Indipendentemente dalla terapia seguita, il maggior rischio assoluto di IM è stato osservato nei seguenti sottogruppi, con rischio relativo simile: pazienti con precedente IM, pazienti di et
à ≥ 65 anni con diabete o coronaropatia, pazienti con frazione di eiezione del ventricolo sinistro < 40%, pazienti con disfunzione renale moderata. Inoltre è stato osservato un maggior rischio di IM nei pazienti che assumevano in concomitanza ASA più clopidogrel o clopidogrel solo. Nei tre studi clinici di fase III su TVP/EP controllati verso confronto attivo, è stata riportata una maggior incidenza di IM nei pazienti trattati con dabigatran etexilato che in quelli trattati con warfarin: 0,4% verso 0,2%, negli studi a breve termine RE-COVER e RE-COVER II; e 0,8% verso 0,1% nello studio a lungo termine RE-MEDY. In questo studio l’aumento è stato statisticamente significativo (p=0,022). Nello studio RE-SONATE, che confrontava dabigatran etexilato a placebo, l’incidenza di IM era 0,1% per i pazienti in trattamento con dabigatran etexilato e 0,2% per i pazienti che ricevevano placebo.
Pazienti con tumore in atto (TVP/EP) L’efficacia e la sicurezza non sono state stabilite per TVP/EP in pazienti con tumore in atto.
Interazioni
Interazioni del trasportatore Dabigatran etexilato è un substrato del trasportatore d’efflusso P-gp. La somministrazione concomitante con inibitori della P-gp (vedere tabella 6) è probabile che determini un aumento delle concentrazioni plasmatiche di dabigatran. Se non diversamente prescritto in modo specifico, è richiesto uno stretto controllo clinico (ricerca di segni di sanguinamento o anemia) quando dabigatran sia co-somministrato con forti inibitori della P- gp. In combinazione con alcuni inibitori della P-gp potrebbero rendersi necessarie delle riduzioni della dose (vedere paragrafi 4.2, 4.3, 4.4 e 5.1).
Tabella 6: Interazioni del trasportatore | Inibitori della P-gp |
| Uso concomitante controindicato (vedere paragrafo 4.3) |
| Ketoconazolo | Il ketoconazolo dopo una dose singola orale di 400 mg ha aumentato i valori totali di AUC0-∞ e Cmax di dabigatran rispettivamente di 2,38 volte e 2,35 volte, e rispettivamente di 2,53 volte e 2,49 volte, dopo dosi multiple orali di 400 mg di ketoconazolo una volta al giorno. |
| Dronedarone | Quando dabigatran etexilato e dronedarone erano somministrati contestualmente i valori totali dell’AUC0-∞ e della Cmax di dabigatran aumentavano rispettivamente di circa 2,4 volte e 2,3 volte, dopo dosi multiple di 400 mg di dronedarone bid, e rispettivamente di circa 2,1 volte e 1,9 volte dopo una dose singola di 400 mg. |
| Itraconazolo e ciclosporina | Sulla base dei risultati in vitro ci si può aspettare un effetto simile a quello di ketoconazolo. |
| Uso concomitante non raccomandato |
| Tacrolimus | In vitro tacrolimus ha dimostrato avere un effetto inibitorio sulla P-gp simile a quello osservato per itraconazolo e ciclosporina. Dabigatran etexilato non è stato studiato clinicamente in associazione a tacrolimus. Tuttavia, i limitati dati clinici disponibili con un altro substrato della P-gp (everolimus) suggeriscono che l’inibizione della P-gp con tacrolimus sia più debole di quella osservata con potenti inibitori della P-gp. |
| Uso concomitante con cautela (vedere paragrafi 4.2 e 4.4) |
| Verapamil | Quando dabigatran etexilato (150 mg) è stato co-somministrato con verapamil per via orale, la Cmax e l’AUC di dabigatran aumentavano, ma le dimensioni di questo cambiamento variavano in funzione del tempo di somministrazione e della formulazione di verapamil (vedere paragrafi 4.2 e 4.4). |
| L’aumento massimo di esposizione a dabigatran è stato osservato con la prima dose di una formulazione a rilascio immediato di verapamil, somministrata un’ora prima dell’assunzione di dabigatran etexilato (aumento della Cmax di circa 2,8 volte e dell’AUC di circa 2,5 volte). L’effetto era progressivamente diminuito con la somministrazione di una formulazione a rilascio prolungato (aumento della Cmax di circa 1,9 volte e dell’AUC di circa 1,7 volte) o con la somministrazione di dosi multiple di verapamil (aumento della Cmax di circa 1,6 volte e aumento dell’AUC di circa 1,5 volte). Non è stata osservata un’interazione significativa quando verapamil è stato somministrato 2 ore dopo l’assunzione di dabigatran etexilato (aumento della Cmax di circa 1,1 volte e aumento dell’AUC di circa 1,2 volte). Ciò è spiegato dall’assorbimento completo di dabigatran dopo 2 ore. |
| Amiodarone | Quando Pradaxa è stato co-somministrato con una dose singola orale di 600 mg di amiodarone, la quantità e la velocità di assorbimento di amiodarone e del suo metabolita attivo DEA sono rimaste essenzialmente immodificate. L’AUC e la Cmax di dabigatran sono aumentate di circa 1,6 volte e 1,5 volte rispettivamente. Considerando la lunga emivita di amiodarone, la potenziale interazione può perdurare per settimane dopo la sospensione di amiodarone (vedere paragrafi 4.2 e 4.4). |
| Chinidina | La chinidina è stata somministrata a dosi di 200 mg ogni 2 ore fino ad una dose totale di 1.000 mg. Dabigatran etexilato è stato somministrato due volte al giorno per 3 giorni consecutivi, al terzo giorno con o senza chinidina. L’AUCτ,ss e la Cmax,ss di dabigatran erano aumentate rispettivamente in media di 1,53 volte e di 1,56 volte, con la somministrazione concomitante di chinidina (vedere paragrafi 4.2 e 4.4). |
| Claritromicina | Quando la claritromicina (500 mg due volte al giorno) è stata somministrata in associazione a dabigatran etexilato in volontari sani, è stato osservato un aumento dell’AUC di circa 1,19 volte e della Cmax di circa 1,15 volte. |
| Ticagrelor | Quando una dose singola di 75 mg di dabigatran etexilato è stata somministrata contemporaneamente a una dose iniziale di 180 mg di ticagrelor, l’AUC e la Cmax di dabigatran sono aumentate rispettivamente di 1,73 e di 1,95 volte. Dopo somministrazione multipla di 90 mg di ticagrelor b.i.d. l’aumento dell’esposizione a dabigatran è di 1,56 e di 1,46 volte rispettivamente per l’AUC e la Cmax. La somministrazione concomitante di una dose iniziale di 180 mg di ticagrelor e di 110 mg di dabigatran etexilato (allo stato stazionario) aumentava la AUCτ,ss e la Cmax,ss di dabigatran rispettivamente di 1,49 volte e di 1,65 volte, rispetto alla somministrazione del solo dabigatran etexilato. Quando una dose iniziale di 180 mg di ticagrelor veniva somministrata 2 ore dopo la somministrazione di dabigatran etexilato 110 mg (allo stato stazionario), l’aumento della AUCτ,ss e della Cmax,ss di dabigatran si riduceva rispettivamente a 1,27 volte ed a 1,23 volte, rispetto alla somministrazione del solo dabigatran etexilato. Questa somministrazione scaglionata è quella raccomandata per cominciare ticagrelor con una dose iniziale. La somministrazione concomitante di 90 mg di ticagrelor BID (dose di mantenimento) con 110 mg di dabigatran etexilato aumentava la AUCτ,ss e la Cmax,ss aggiustate di dabigatran rispettivamente di 1,26 volte e di 1,29 volte, rispetto alla somministrazione del solo dabigatran etexilato. |
| Posaconazolo | Anche posaconazolo in parte inibisce la P-gp, ma non è stato studiato clinicamente. La co-somministrazione di Pradaxa e posaconazolo deve essere effettuata con cautela. |
| Induttori della P-gp |
| Uso concomitante da evitare |
| es. rifampicina, erba di San Giovanni (Hypericum perforatum), carbamazepina o fenitoina | È atteso che la somministrazione concomitante riduca le concentrazioni di dabigatran. La pre-somministrazione dell’induttore rifampicina ad una dose di 600 mg una volta al giorno per 7 giorni ha ridotto il picco totale di dabigatran e l’esposizione totale rispettivamente del 65,5% e del 67%. L’effetto induttore era diminuito determinando un’esposizione a dabigatran vicina al valore di riferimento entro il settimo giorno successivo alla sospensione del trattamento con rifampicina. Dopo ulteriori 7 giorni non sono stati osservati incrementi della biodisponibilità. |
| Inibitori della proteasi come ritonavir |
| Uso concomitante non raccomandato |
| es. ritonavir e le sue associazioni con altri inibitori della proteasi | Questi influiscono sulla P-gp (sia come inibitori che come induttori). Poiché non sono stati studiati, l’uso concomitante con Pradaxa non è raccomandato. |
| Substrato della P-gp |
| Digossina | In uno studio condotto su 24 soggetti sani, quando Pradaxa è stato somministrato in associazione a digossina non sono state osservate modifiche dell’esposizione a digossina né alterazioni cliniche significative dell’esposizione a dabigatran. |
Anticoagulanti e antiaggreganti piastrinici Con i seguenti trattamenti che possono incrementare il rischio di sanguinamento quando utilizzati in concomitanza a Pradaxa non c’è esperienza o è limitata: anticoagulanti come eparina non frazionata (ENF), eparine a basso peso molecolare (EBPM) e derivati dell’eparina (fondaparinux, desirudina), medicinali trombolitici e antagonisti della vitamina K, rivaroxaban o altri anticoagulanti orali (vedere paragrafo 4.3) e antiaggreganti piastrinici quali antagonisti del recettore della GPIIb/IIIa, ticlopidina, prasugrel, ticagrelor, destrano e sulfinpirazone (vedere paragrafo 4.4). L’ENF può essere somministrata alle dosi necessarie per mantenere pervio un catetere centrale venoso o arterioso oppure durante l’ablazione transcatetere per fibrillazione atriale (vedere paragrafo 4.3).
Tabella 7: Interazioni con anticoagulanti e antiaggreganti piastrinici | FANS | I FANS somministrati come analgesici a breve durata d’azione hanno mostrato di non essere associati ad un aumentato rischio di sanguinamento quando associati a dabigatran etexilato. L’uso cronico di FANS aumentava il rischio di sanguinamento di circa il 50% sia con dabigatran etexilato che con warfarin. |
| Clopidogrel | In volontari sani, giovani, di sesso maschile la somministrazione concomitante di dabigatran etexilato e clopidogrel non determinava un ulteriore prolungamento dei tempi di sanguinamento capillare rispetto a clopidogrel in monoterapia. Inoltre, l’AUCτ,ss e la Cmax,ss e le misure di coagulazione per l’effetto di dabigatran o l’inibizione dell’aggregazione piastrinica come misura dell’effetto di clopidogrel sono rimaste essenzialmente immodificate confrontando il trattamento combinato e i rispettivi mono-trattamenti. Con una dose di carico di 300 mg o 600 mg di clopidogrel, l’AUCτ,ss e la Cmax,ss di dabigatran erano aumentate di circa il 30-40% (vedere paragrafo 4.4). |
| ASA | La co-somministrazione di ASA e di 150 mg di dabigatran etexilato due volte al giorno può aumentare il rischio di ogni tipo di sanguinamento dal 12% al 18% e 24% con 81 mg e 325 mg di ASA rispettivamente (vedere paragrafo 4.4). |
| EBPM | L’uso concomitante di EBPM quali enoxaparina e dabigatran etexilato non è stato valutato in modo specifico. Dopo il passaggio da un trattamento di 3 giorni con 40 mg di enoxaparina somministrati una volta al giorno per via s.c., 24 ore dopo la somministrazione dell’ultima dose di enoxaparina l’esposizione a dabigatran era lievemente inferiore rispetto a quella successiva alla somministrazione di dabigatran etexilato da solo (dose singola da 220 mg). È stata osservata una maggiore attività anti-FXa/FIIa dopo la somministrazione di dabigatran etexilato preceduta dal pre-trattamento con enoxaparina rispetto al trattamento con dabigatran etexilato da solo. Si ritiene che ciò sia dovuto ad un effetto trainante del trattamento con enoxaparina ed è considerato non clinicamente rilevante. I risultati di altri test di attività anti-coagulante correlata a dabigatran non erano modificati in modo significativo dal pre-trattamento con enoxaparina. |
Altre interazioni Tabella 8: Altre interazioni | Inibitori selettivi della ricaptazione della serotonina (SSRI) o inibitori selettivi della ricaptazione della serotonina e della norepinefrina (SNRI) |
| SSRI e SNRI | Gli SSRI e gli SNRI hanno incrementato il rischio di sanguinamento in tutti i gruppi di trattamento dello studio RE-LY. |
| Sostanze che influenzano il pH gastrico |
| Pantoprazolo | Quando Pradaxa è stato somministrato in associazione a pantoprazolo, è stata osservata una riduzione di circa il 30% dell’AUC di dabigatran. Pantoprazolo ed altri inibitori della pompa protonica (PPI) sono stati co-somministrati con Pradaxa negli studi clinici e non si è osservata riduzione dell’efficacia di Pradaxa. |
| Ranitidina | La somministrazione di ranitidina con Pradaxa non ha effetti clinicamente rilevanti sull’assorbimento di dabigatran. |
Interazioni legate al profilo metabolico di dabigatran etexilato e dabigatran Dabigatran etexilato e dabigatran non sono metabolizzati dal sistema del citocromo P450 e non hanno effetti
in vitro sugli enzimi umani del citocromo P450. Pertanto non sono attese interazioni con medicinali correlati e dabigatran.
Effetti Indesiderati
Riassunto del profilo di sicurezza La sicurezza di Pradaxa è stata valutata in uno studio registrativo che investigava la prevenzione dell’ictus e dell’embolia sistemica in pazienti affetti da fibrillazione atriale, in due studi di trattamento di TVP/EP controllati verso confronto attivo e in uno studio di prevenzione di TVP/EP controllato verso confronto attivo. In questi quattro studi di fase III, 16.709 pazienti sono stati esposti a Pradaxa (vedere la tabella 9).
Tabella 9: Numero di pazienti studiati, dose massima giornaliera negli studi di fase III | Indicazione | Numero di pazienti trattati con Pradaxa | Dose giornaliera massima |
| Prevenzione di ictus ed embolia sistemica in pazienti con fibrillazione atriale | 6.059 | 300 mg |
| 5.983 | 220 mg |
| Trattamento di TVP/EP (RE-COVER, RECOVER II) | 2.553 | 300 mg |
| Prevenzione di TVP/EP (RE-MEDY, RESONATE) | 2.114 | 300 mg |
In totale il 22% dei pazienti con fibrillazione atriale trattati per la prevenzione dell’ictus e dell’embolia sistemica (trattamento a lungo termine fino a 3 anni), il 14% dei pazienti trattati per TVP/EP e il 15% dei pazienti trattati per la prevenzione di TVP/EP hanno manifestato reazioni avverse. Gli eventi più comunemente riportati sono i sanguinamenti che si sono verificati in circa il 16,6% dei pazienti con fibrillazione atriale trattati a lungo termine per la prevenzione dell’ictus e dell’embolia sistemica e del 14,4% dei pazienti trattati per TVP/EP. Inoltre sanguinamenti si sono verificati nel 19,4% dei pazienti nello studio di prevenzione di TVP/EP RE-MEDY e nel 10,5% dei pazienti nello studio di prevenzione di TVP/EP RE-SONATE. Poiché le popolazioni di pazienti trattati nelle tre indicazioni non sono confrontabili e gli eventi di sanguinamento sono distribuiti in diverse classi di sistemi e organi (SOC), nelle successive tabelle 1114 è riportata una descrizione sommaria degli episodi di sanguinamento maggiore e sanguinamento di qualsiasi tipo, suddivisi per indicazione. Sebbene sia avvenuto con bassa frequenza negli studi clinici, possono verificarsi eventi di sanguinamento maggiori o gravi che, indipendentemente dalla localizzazione, posso essere invalidanti, porre in pericolo la vita o perfino portare a morte.
Tabella riassuntiva delle reazioni avverse La tabella 10 mostra le reazioni avverse identificate nello studio di prevenzione di ictus tromboembolico ed embolia sistemica in pazienti con fibrillazione atriale e negli di studi di trattamento e prevenzione di TVP/EP ordinate per Classificazione per Sistemi e Organi (SOC) e frequenza utilizzando la seguente convenzione: molto comune (≥ 1/10); comune (≥ 1/100, < 1/10); non comune (≥ 1/1.000, < 1/100); raro (≥ 1/10.000, < 1/1.000); molto raro (≥ 1/10.000); non nota (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili).
Tabella 10: Reazioni avverse | SOC / Termini preferiti | Frequenza |
| Prevenzione di ictus ed embolia sistemica in pazienti con fibrillazione atriale | Trattamento di TVP/EP e prevenzione di TVP/EP |
| Patologie del sistema emolinfopoietico |
| Anemia | Comune | Non comune |
| Calo dell’emoglobina | Non comune | Non nota |
| Trombocitopenia | Non comune | Raro |
| Calo dell’ematocrito | Raro | Non nota |
| Disturbi del sistema immunitario |
| Ipersensibilità al medicinale | Non comune | Non comune |
| Rash cutaneo | Non comune | Non comune |
| Prurito | Non comune | Non comune |
| Reazione anafilattica | Raro | Raro |
| Angioedema | Raro | Raro |
| Orticaria | Raro | Raro |
| Broncospasmo | Non nota | Non nota |
| Patologie del sistema nervoso |
| Emorragia intracranica | Non comune | Raro |
| Patologie vascolari |
| Ematoma | Non comune | Non comune |
| Emorragia | Non comune | Non comune |
| Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche |
| Epistassi | Comune | Comune |
| Emottisi | Non comune | Non comune |
| Patologie gastrointestinali |
| Emorragia gastrointestinale | Comune | Comune |
| Dolore addominale | Comune | Non comune |
| Diarrea | Comune | Non comune |
| Dispepsia | Comune | Comune |
| Nausea | Comune | Non comune |
| Emorragia rettale | Non comune | Comune |
| Emorragia emorroidale | Non comune | Non comune |
| Ulcera gastrointestinale, inclusa ulcera esofagea | Non comune | Non comune |
| Gastroesofagite | Non comune | Non comune |
| Malattia da reflusso gastroesofageo | Non comune | Non comune |
| Vomito | Non comune | Non comune |
| Disfagia | Non comune | Raro |
| Patologie epatobiliari | |
| Funzionalità epatica alterata / Test di funzionalità epatica alterati | Non comune | Non comune |
| Aumento dell’alanina aminotransferasi | Non comune | Non comune |
| Aumento dell’aspartato aminotransferasi | Non comune | Non comune |
| Aumento degli enzimi epatici | Raro | Non comune |
| Iperbilirubinemia | Raro | Non nota |
| Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo |
| Emorragia cutanea | Comune | Comune |
| Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo |
| Emartrosi | Raro | Non comune |
| Patologie renali e urinarie |
| Emorragia genitourinaria, inclusa ematuria | Comune | Comune |
| Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione |
| Emorragia al sito di iniezione | Raro | Raro |
| Emorragia al sito di inserzione del catetere | Raro | Raro |
| Traumatismo, avvelenamento e complicazioni da procedura |
| Emorragia traumatica | Raro | Non comune |
| Emorragia al sito di incisione | Raro | Raro |
Descrizione delle reazioni avverse selezionate Sanguinamenti A causa dell’attività farmacologica di Pradaxa, il suo uso può essere associato ad un aumento del rischio di sanguinamento occulto o palese in qualsiasi tessuto o organo. I segni, i sintomi e la gravità (compreso il decesso) variano in relazione al sito di localizzazione e al grado o all’estensione del sanguinamento e/o dell’anemia. Negli studi clinici, sanguinamenti delle mucose (ad esempio, gastrointestinale, genitourinaria) sono stati osservati più frequentemente durante il trattamento con Pradaxa a lungo termine rispetto al trattamento con AVK. Pertanto, oltre a un adeguato monitoraggio clinico, gli esami di laboratorio per l’emoglobina/ematocrito possono essere utili per poter rilevare sanguinamenti occulti. Il rischio di sanguinamenti può aumentare in alcuni gruppi di pazienti, ad esempio i pazienti con compromissione renale moderata e/o in trattamento concomitante con medicinali concomitanti che influenzano l’emostasi o i potenti inibitori della P-gp (vedere paragrafo 4.4 Rischio emorragico). Possono presentarsi complicazioni emorragiche come debolezza, pallore, capogiro, cefalea o gonfiore di origine non nota, dispnea e shock di origine non nota. Note complicanze delle emorragie come sindrome compartimentale e insufficienza renale acuta dovuta a ipoperfusione sono state riportate per Pradaxa. Pertanto, nella valutazione della condizione di qualsiasi paziente trattato con anticoagulanti si deve tener conto della possibilità di emorragia. In caso di sanguinamento non controllato è disponibile un inattivatore specifico, idarucizumab, per dabigatran (vedere paragrafo 4.9).
Prevenzione di ictus ed embolia sistemica in pazienti adulti con FANV con uno o più fattori di rischio La tabella 11 mostra gli eventi di sanguinamento suddivisi da maggiori a qualsiasi, riscontrati nello studio principale che valutava la prevenzione di ictus ed embolia sistemica in pazienti con fibrillazione atriale.
Tabella 11: Eventi di sanguinamento in uno studio che valutava la prevenzione di ictus ed embolia sistemica in pazienti con fibrillazione atriale | | Pradaxa 110 mg due volte al giorno | Pradaxa 150 mg due volte al giorno | Warfarin |
| Soggetti randomizzati | 6.015 | 6.067 | 6.022 |
| Sanguinamento maggiore | 347 (2,92%) | 409 (3,40%) | 426 (3,61%) |
| Sanguinamento intracranico | 27 (0,23%) | 39 (0,32%) | 91 (0,77%) |
| Sanguinamento GI | 134 (1,13%) | 192 (1,60%) | 128 (1,09%) |
| Sanguinamento fatale | 26 (0,22%) | 30 (0,25%) | 42 (0,36%) |
| Sanguinamento minore | 1.566 (13,16%) | 1.787 (14,85%) | 1.931 (16,37%) |
| Qualsiasi sanguinamento | 1.759 (14,78%) | 1.997 (16,60%) | 2.169 (18,39%) |
I soggetti randomizzati a Pradaxa 110 mg due volte al giorno o 150 mg due volte al giorno erano esposti a un rischio significativamente minore di sanguinamenti pericolosi per la vita e sanguinamenti intracranici rispetto ai soggetti trattati con warfarin [p< 0,05]. Entrambe le dosi di Pradaxa mostravano anche un’incidenza di sanguinamento totale inferiore in modo statisticamente significativo. I soggetti randomizzati a Pradaxa 110 mg due volte al giorno erano esposti a un rischio significativamente minore di sanguinamenti maggiori rispetto ai soggetti trattati con warfarin (hazard ratio 0,81 [p< 0,0027]). I soggetti randomizzati a Pradaxa 150 mg due volte al giorno erano esposti a un rischio significativamente maggiore di sanguinamenti GI rispetto ai soggetti trattati con warfarin (hazard ratio 1,48 [p< 0,0005]). Questi effetti sono stati riscontrati principalmente in pazienti di età ≥ 75 anni. I benefici clinici di dabigatran etexilato riguardo alla prevenzione dell’ictus e dell’embolia sistemica e alla riduzione del rischio di ICH rispetto a warfarin si mantengono nei vari sottogruppi individuali, ad es. compromissione renale, età, uso concomitante di medicinali quali medicinali anti-aggreganti o inibitori della P-gp. Mentre certi sottogruppi di pazienti sono esposti ad un aumentato rischio di sanguinamento maggiore quando trattati con un anti-coagulante, il rischio di sanguinamento in eccesso per Pradaxa è dovuto al sanguinamento GI, tipicamente riscontrato entro i primi 3-6 mesi successivi all’inizio della terapia.
Trattamento della trombosi venosa profonda (TVP) e dell’embolia polmonare (EP) e prevenzione delle recidive di TVP e EP negli adulti (trattamento di DVT/EP) La tabella 12 mostra gli eventi di sanguinamento nella analisi combinata degli studi registrativi RECOVER e RE-COVER II che hanno testato il trattamento della trombosi venosa profonda (TVP) e dell’embolia polmonare (EP). Nell’analisi combinata dei suddetti studi gli endpoint primari relativi a sanguinamento maggiore, sanguinamento maggiore o clinicamente rilevante e qualsiasi sanguinamento erano significativamente più bassi che con warfarin ad un livello nominale alfa del 5%.
Tabella 12: Eventi di sanguinamento negli studi RE-COVER e RE-COVER II che hanno testato il trattamento della trombosi venosa profonda (TVP) e dell’embolia polmonare (EP) | | Pradaxa 150 mg due volte al giorno | Warfarin | Hazard ratio verso warfarin (95% intervallo di confidenza) |
| Pazienti inclusi nell’analisi di sicurezza | 2.456 | 2.462 | |
| Eventi di sanguinamento maggiore | 24 (1,0%) | 40 (1,6%) | 0,60 (0,36-0,99) |
| Sanguinamento Intracranico | 2 (0,1%) | 4 (0,2%) | 0,50 (0,09-2,74) |
| Sanguinamento GI maggiore | 10 (0,4%) | 12 (0,5%) | 0,83 (0,36-1,93) |
| Sanguinamento pericoloso per la vita | 4 (0,2%) | 6 (0,2%) | 0,66 (0,19-2,36) |
| Eventi di sanguinamento maggiore/sanguinamenti clinicamente rilevanti | 109 (4,4%) | 189 (7,7%) | 0,56 (0,45-0,71) |
| Qualsiasi sanguinamento | 354 (14,4%) | 503 (20,4%) | 0,67 (0,59-0,77) |
| Qualsiasi sanguinamento GI | 70 (2,9%) | 55 (2,2%) | 1,27 (0,90-1,82) |
Gli eventi di sanguinamento per entrambi i trattamenti sono conteggiati dalla prima assunzione di Pradaxa o warfarin, dopo sospensione della terapia parenterale (solo il periodo di trattamento orale). Ciò include tutti gli eventi di sanguinamento che si sono verificati durante il trattamento con Pradaxa. Sono inclusi tutti gli eventi di sanguinamento che si sono verificati durante il trattamento con warfarin, fatta eccezione per quelli verificatisi durante il periodo di sovrapposizione fra warfarin e la terapia parenterale. La tabella 13 mostra gli eventi di sanguinamento nello studio registrativo RE-MEDY che ha testato la prevenzione della trombosi venosa profonda (TVP) e dell’embolia polmonare (EP). Alcuni eventi di sanguinamento (maggiore, clinicamente rilevante e qualsiasi sanguinamento) erano significativamente inferiori ad un livello nominale alfa del 5%, nei pazienti in trattamento con Pradaxa, rispetto ai pazienti in trattamento con warfarin.
Tabella 13: Eventi di sanguinamento nello studio RE-MEDY che ha testato la prevenzione della trombosi venosa profonda (TVP) e dell’embolia polmonare (EP) | | Pradaxa 150 mg due volte al giorno | Warfarin | Hazard ratio verso warfarin (95% intervallo di confidenza) |
| Pazienti trattati | 1.430 | 1.426 | |
| Eventi di sanguinamento maggiore | 13 (0,9%) | 25 (1,8%) | 0,54 (0,25-1,16) |
| Sanguinamento intracranico | 2 (0,1%) | 4 (0,3%) | Non calcolabile* |
| Sanguinamento GI maggiore | 4 (0,3%) | 8 (0,5%) | Non calcolabile* |
| Sanguinamento pericoloso per la vita | 1 (0,1%) | 3 (0,2%)) | Non calcolabile* |
| Eventi di sanguinamento maggiore/sanguinamenti clinicamente rilevanti | 80 (5,6%) | 145 (10,2%) | 0,55 (0,41-0,72) |
| Qualsiasi sanguinamento | 278 (19,4%) | 373 (26,2%) | 0,71 (0,61-0,83) |
| Qualsiasi sanguinamento GI | 45 (3,1%) | 32 (2,2%) | 1,39 (0,87-2,20) |
*HR non valutabile in quanto non c’è evento in una delle due coorti/trattamenti La tabella 14 mostra gli eventi di sanguinamento nello studio registrativo RE-SONATE che ha testato la prevenzione della trombosi venosa profonda (TVP) e dell’embolia polmonare (EP). La percentuale della combinazione sanguinamenti maggiori/clinicamente significativi e la percentuale di qualsiasi sanguinamento erano significativamente inferiori ad un livello nominale alfa del 5%, nei pazienti che ricevevano placebo, rispetto ai pazienti in trattamento con Pradaxa.
Tabella 14: Eventi di sanguinamento nello studio RE-SONATE che ha testato la prevenzione della trombosi venosa profonda (TVP) e dell’embolia polmonare (EP) | | Pradaxa 150 mg due volte al giorno | Placebo | Hazard ratio verso placebo (95% intervallo di confidenza) |
| Pazienti trattati | 684 | 659 | |
| Eventi di sanguinamento maggiore | 2 (0,3%) | 0 | Non calcolabile* |
| Sanguinamento intracranico | 0 | 0 | Non calcolabile* |
| Sanguinamento GI maggiore | 2 (0,3%) | 0 | Non calcolabile* |
| Sanguinamento pericoloso per la vita | 0 | 0 | Non calcolabile* |
| Eventi di sanguinamento maggiore/sanguinamenti clinicamente rilevanti | 36 (5,3%) | 13 (2,0%) | 2,69 (1,43, 5,07) |
| Qualsiasi sanguinamento | 72 (10,5%) | 40 (6,1%) | 1,77 (1,20-2,61) |
| Qualsiasi sanguinamento GI | 5 (0,7%) | 2 (0,3%) | 2,38 (0,46-12,27) |
*HR non valutabile in quanto non c’è evento in uno dei due trattamenti
Popolazione pediatrica (TVP/EP) Nello studio clinico 1160.88 in totale 9 pazienti adolescenti (età da 12 a < 18 anni) con diagnosi di TEV primario hanno ricevuto una dose iniziale di dabigatran etexilato di 1,71 (± 10%) mg/kg di peso corporeo. Basandosi sulle concentrazioni di dabigatran determinate con il tempo di trombina su plasma diluito e sulla valutazione clinica, la dose di dabigatran etexilato è stata aggiustata al valore di 2,14 (± 10%) mg/kg di peso corporeo. Durante il trattamento 2 pazienti (22,1%) hanno manifestato lievi eventi avversi correlati (reflusso gastroesofageo / dolore addominale; disturbo addominale) e 1 paziente (11,1%) ha manifestato un grave evento avverso non correlato (recidiva di TEV alla gamba) nel periodo successivo al trattamento, più di 3 giorni dopo la sospensione di dabigatran etexilato.
Segnalazione delle reazioni avverse sospette La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione all’indirizzo http://www.agenziafarmaco.gov.it/content/comesegnalare-una-sospetta-reazione-avversa.
Gravidanza e Allattamento
Donne in età fertile Le donne in età fertile devono evitare una gravidanza durante il trattamento con Pradaxa. Gravidanza È disponibile un limitato numero di dati riguardanti l’uso di Pradaxa in donne in gravidanza. Gli studi condotti su animali hanno evidenziato una tossicità riproduttiva (vedere paragrafo 5.3). Il rischio potenziale per gli esseri umani non è noto. Pradaxa non deve essere utilizzato durante la gravidanza se non quando chiaramente necessario. Allattamento Non vi sono dati clinici riguardanti gli effetti di dabigatran sui lattanti durante l’allattamento. L’allattamento deve essere sospeso durante il trattamento con Pradaxa. Fertilità Non sono disponibili dati nell’uomo. Negli studi condotti sugli animali è stato osservato un effetto sulla fertilità femminile in termini di diminuzione degli impianti e aumento di perdite pre-impianto ad una dose di 70 mg/kg (esposizione plasmatica 5 volte superiore rispetto a quella dei pazienti). Non sono stati osservati altri effetti sulla fertilità femminile. Non è stata riscontrata alcuna influenza sulla fertilità maschile. A dosi tossiche per le madri (esposizione plasmatica da 5 a 10 volte superiore rispetto a quella dei pazienti), nei ratti e nei conigli è stato osservato un calo del peso corporeo del feto e della vitalità embriofetale con aumento delle modificazioni fetali. Negli studi pre e post-natali è stato osservato un aumento della mortalità fetale a dosi che erano tossiche per le madri (una dose corrispondente ad un’esposizione plasmatica 4 volte superiore rispetto a quella dei pazienti).
Conservazione
Blister Conservare nella confezione originale per proteggere il medicinale dall’umidità. Flacone Conservare nella confezione originale per proteggere il medicinale dall’umidità. Tenere il flacone ben chiuso.
Composizione
Ogni capsula rigida contiene 150 mg di dabigatran etexilato (come mesilato). Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.
