Midazolam-hameln 5 mg/ml è un farmaco ad azione breve di induzione del sonno con le seguenti indicazioni: negli adulti • SEDAZIONE COSCIENTE da attuarsi prima e nel corso di interventi a scopo diagnostico o curativo, effettuati in presenza o in assenza di anestesia locale • ANESTESIA - Premedicazione prima dell’induzione dell’anestesia- Induzione dell’anestesia - Come componente sedativa nell’anestesia combinata • SEDAZIONE IN REPARTI DI TERAPIA INTENSIVA nei bambini • SEDAZIONE COSCIENTE da attuarsi in precedenza e nel corso di interventi a scopo diagnostico o curativo, effettuati in presenza o in assenza di anestesia locale • ANESTESIA - Premedicazione prima dell’induzione dell’anestesia• SEDAZIONE IN REPARTI DI TERAPIA INTENSIVA.

Scheda tecnica (RCP) Eccipienti:

Interazioni farmacocinetiche Il midazolam è metabolizzato dal CYP3A4. Gli inibitori e gli induttori del CYP3A possono rispettivamente aumentare e ridurre le concentrazioni plasmatiche e, di conseguenza, gli effetti del midazolam, rendendo quindi necessari opportuni aggiustamenti di dose. Le interazioni farmacocinetiche con gli inibitori o gli induttori del CYP3A4 sono più evidenti con la somministrazione orale del midazolam che con quella endovenosa, in particolare perché il CYP3A4 è presente anche nel tratto gastrointestinale superiore. Ciò accade in quanto nella somministrazione orale si modificano sia la clearance sistemica che la disponibilità, mentre nella somministrazione parenterale viene effettivamente modificata solo la clearance sistemica. L’impatto sull'effetto clinico massimo dopo una singola dose di midazolam per via endovenosa sarà minore dopo l'inibizione del CYP3A4, ma se ne potrebbe prolungare la durata. Tuttavia, dopo somministrazione prolungata di midazolam in presenza di inibizione del CYP3A4, risulteranno maggiori sia l'entità che la durata dell'effetto. Non sono disponibili studi sulla modulazione della farmacocinetica del midazolam da parte del CYP3A4 dopo la somministrazione per via rettale e intramuscolare. Si suppone che tali interazioni siano meno pronunciate per la via rettale rispetto a quella orale, in quanto si evita il tratto gastrointestinale, mentre, dopo la somministrazione intramuscolare, gli effetti della modulazione del CYP3A4 non dovrebbero essere sostanzialmente diversi da quelli osservati con il midazolam per via endovenosa. Durante l'uso del midazolam si consiglia quindi un attento monitoraggio degli effetti clinici e dei segni vitali, tenendo conto del fatto che questi potrebbero essere più accentuati e duraturi dopo somministrazione concomitante di un inibitore del CYP3A4, anche se assunto una sola volta. Va sottolineato come la somministrazione di alte dosi o infusioni a lungo termine di midazolam a pazienti che assumono potenti inibitori del CYP3A4, ad esempio in terapia intensiva, possono provocare effetti ipnotici di lunga durata, ritardo del risveglio e depressione respiratoria, la qual cosa richiede aggiustamenti della dose. Per quanto riguarda l'induzione, bisogna considerare che il raggiungimento dell'effetto massimo del processo induttivo e il suo annullamento richiedono diversi giorni. Si presuppone che un trattamento a breve termine con un induttore (diversamente da un trattamento di diversi giorni con un induttore) determini una meno evidente interazione con il midazolam. Tuttavia per gli induttori potenti non si può escludere un'induzione rilevante anche dopo un trattamento a breve termine. Non risulta che il midazolam alteri la farmacocinetica di altri farmaci. Farmaci che inibiscono il CYP3A4 Antifungini azolici • Il ketoconazolo ha aumentato di 5 volte le concentrazioni plasmatiche di midazolam per via endovenosa, con un aumento dell'emivita terminale pari a circa 3 volte. La somministrazione del midazolam per via parenterale in concomitanza con il ketoconazolo, forte inibitore del CYP3A4, deve essere effettuata in un'unità di terapia intensiva o in un ambiente simile, che garantisca un attento monitoraggio clinico e una gestione medica adeguata in caso di depressione respiratoria e/o sedazione prolungata. Si deve prendere in considerazione la somministrazione di dosi frazionate e gli aggiustamenti di dosaggio, soprattutto se si somministrano più dosi di midazolam per via endovenosa. La stessa raccomandazione si può applicare anche agli altri antifungini azolici (vedere oltre), per i quali è riportato un incremento degli effetti sedativi del midazolam per via endovenosa, anche se di minore entità. • Il voriconazolo ha aumentato di 3 volte l'esposizione (la concentrazione plasmatica) al midazolam per via endovenosa prolungandone l'emivita di eliminazione di circa 3 volte. • Sia il fluconazolo che l'itraconazolo hanno aumentato le concentrazioni plasmatiche di midazolam per via endovenosa di 2-3 volte, in relazione a un aumento dell'emivita terminale rispettivamente di 2,4 volte per l'itraconazolo e 1,5 volte per il fluconazolo. • Il posaconazolo ha aumentato le concentrazioni plasmatiche di midazolam per via endovenosa di circa 2 volte. • Va tenuto presente che, somministrando il midazolam per via orale, l'esposizione risulterà notevolmente più elevata di quanto discusso, in particolare con ketoconazolo, itraconazolo e voriconazolo. Non è indicata la somministrazione orale delle fiale di midazolam. Antibiotici macrolidi • L'eritromicina ha determinato un incremento delle concentrazioni plasmatiche di midazolam per via endovenosa di circa 1,6-2 volte, associato a un aumento dell'emivita terminale del midazolam di 1,5-1,8 volte. • La claritromicina ha aumentato fino a 2,5 volte le concentrazioni plasmatiche di midazolam, prolungando l'emivita terminale di 1,5-2 volte. Ulteriori informazioni sulla somministrazione orale del midazolam • Roxitromicina: mentre non sono disponibili informazioni sulla roxitromicina in associazione al midazolam somministrato per via endovenosa, l'effetto moderato che questa ha sull'emivita terminale della compressa orale di midazolam, che aumenta del 30%, indica che gli effetti della roxitromicina sul midazolam per via endovenosa potrebbero essere di minore entità. Inibitori della proteasi dell'HIV • Saquinavir e altri inibitori della proteasi dell'HIV: la somministrazione concomitante con inibitori della proteasi potrebbe causare un forte incremento della concentrazione di midazolam. In seguito alla somministrazione concomitante con lopinavir associato a una dose di rinforzo di ritonavir, le concentrazioni plasmatiche di midazolam per via endovenosa sono aumentate di 5,4 volte, associate a un incremento simile dell'emivita terminale. Se si somministra il midazolam per via parenterale insieme agli inibitori della proteasi dell'HIV, l'impostazione del trattamento deve seguire la descrizione della sezione precedente per gli antifungini azolici, relativamente al ketoconazolo. Ulteriori informazioni dalla somministrazione orale del midazolam Sulla base dei dati ottenuti per altri inibitori del CYP3A4 si prevede che le concentrazioni plasmatiche di midazolam raggiungano livelli notevolmente più elevati dopo la somministrazione orale. Di conseguenza, gli inibitori della proteasi non devono essere somministrati in concomitanza con midazolam orale. Bloccanti dei canali del calcio • Diltiazem: una singola somministrazione di diltiazem ha aumentato le concentrazioni plasmatiche di midazolam per via endovenosa del 25% circa e ha allungato l'emivita terminale del 43%.Ulteriori informazioni dalla somministrazione orale del midazolam • Il verapamil e il diltiazem hanno aumentato le concentrazioni plasmatiche del midazolam orale rispettivamente di 3 e 4 volte, con una crescita dell'emivita terminale del midazolam rispettivamente del 41% e del 49%. Altri medicinali • L'atorvastatina ha mostrato un aumento di 1,4 volte delle concentrazioni plasmatiche di midazolam per via endovenosa rispetto al gruppo di controllo. Ulteriori informazioni sulla somministrazione orale del midazolam • Il nefazodone ha aumentato le concentrazioni plasmatiche del midazolam orale di 4,6 volte, con un prolungamento dell'emivita terminale di 1,6 volte. • L'aprepitant ha aumentato in modo dose-dipendente le concentrazioni plasmatiche del midazolam orale di 3,3 volte con 80 mg/die, con un prolungamento dell'emivita terminale di circa 2 volte. Farmaci che inducono il CYP3A4 • Dopo 7 giorni alla dose di 600 mg/die, la rifampicina ha ridotto del 60% circa le concentrazioni plasmatiche di midazolam per via endovenosa. L'emivita terminale si è ridotta di circa il 50-60%. Ulteriori informazioni sulla somministrazione orale del midazolam • In soggetti sani la rifampicina ha ridotto le concentrazioni plasmatiche del midazolam orale del 96%, con un quasi totale annullamento degli effetti psicomotori. • Carbamazepina/fenitoina: somministrazioni ripetute di carbamazepina o di fenitoina hanno portato a una riduzione delle concentrazioni plasmatiche del midazolam orale di fino al 90% e una riduzione dell'emivita terminale del 60%. • Efavirenz: l'aumento di 5 volte del rapporto tra il metabolita α-idrossimidazolam, generato dal CYP3A4, e il midazolam conferma l'effetto di induzione sul CYP3A4. Piante medicinali • L'erba di San Giovanni ha ridotto del 20-40% circa le concentrazioni plasmatiche di midazolam, associato a una riduzione dell'emivita terminale del 15-17% circa. L'effetto di induzione sul CYP3A4 potrebbe variare in base al tipo specifico di estratto di erba di San Giovanni. Interazioni tra farmaci di tipo farmacodinamico È probabile che la somministrazione concomitante di midazolam con altri farmaci sedativi/ipnotici e agenti che deprimono il SNC, compreso l'alcool, comporti un aumento della sedazione e della depressione respiratoria. Tra gli esempi sono inclusi derivati degli oppiacei (usati come analgesici, antitussivi o in trattamenti sostitutivi), antipsicotici, altre benzodiazepine usate come ansiolitici o ipnotici, barbiturici, propofol, ketamina, etomidate; antidepressivi sedativi, antistaminici H1 non recenti e antiipertensivi che agiscono a livello centrale. L'alcool può aumentare significativamente l'effetto sedativo del midazolam. In caso di somministrazione di midazolam, il consumo di alcool dovrebbe essere evitato (vedere paragrafo 4.4). Il midazolam riduce la minima concentrazione alveolare (MAC) degli anestetici inalatori. Oppioidi L’uso concomitante di medicinali sedativi quali le benzodiazepine come Midazolam-hameln o correlati ad essi con gli oppioidi aumenta il rischio di sedazione, depressione respiratoria, coma e morte a causa dell’effetto depressivo aggiuntivo sul SNC. La dose e la durata del trattamento devono essere limitate. (vedere paragrafo 4.4).

Scheda tecnica (RCP) Composizione:

1 ml di midazolam 5 mg/ml, soluzione iniettabile, contiene: midazolam cloridrato 5,56 mg, equivalenti a 5 mg di midazolam. Ogni fiala da 1 ml, 2 ml, 3 ml, 5 ml, 10 ml e 18 ml contiene rispettivamente 5 mg, 10 mg, 15 mg, 25 mg, 50 mg e 90 mg di midazolam. Eccipiente con effetti noti: Questo medicinale contiene meno di 1 mmol (23 mg) di sodio per ml, cioè essenzialmente ‘senza sodio’. Per l'elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.