Midazolam Bioindustria L.I.M. è un farmaco ipno–inducente a breve durata d’azione indicato in: Adulti • SEDAZIONE COSCIENTE prima e durante procedure diagnostiche o terapeutiche con o senza anestesia locale. • ANESTESIA – Premedicazione prima dell’induzione dell’anestesia – Induzione dell’anestesia – Come componente sedativo nell’anestesia combinata.• SEDAZIONE IN TERAPIA INTENSIVA Bambini • SEDAZIONE COSCIENTE prima e durante procedure diagnostiche o terapeutiche con o senza anestesia locale. • ANESTESIA – Premedicazione prima dell’induzione dell’anestesia. • SEDAZIONE IN TERAPIA INTENSIVA

Scheda tecnica (RCP) Eccipienti:

Interazioni farmacocinetiche Il midazolam è metabolizzato dal CYP3A4. Gli inibitori e gli induttori del CYP3A possono rispettivamente aumentare e ridurre le concentrazioni plasmatiche e, di conseguenza, gli effetti del midazolam, rendendo quindi necessari opportuni aggiustamenti posologici. Le interazioni farmacocinetiche con gli inibitori o gli induttori del CYP3A4 sono più pronunciate per la somministrazione orale del midazolam che per via endovenosa, in particolare perché il CYP3A4 è presente anche nel tratto gastrointestinale superiore. Ciò accade perché nella somministrazione orale si modificano sia la clearance sistemica che la disponibilità, mentre nella somministrazione parenterale viene alterata solo la clearance sistemica. In seguito all’inibizione del CYP3A4, il risultato sull’effetto clinico massimo dopo una singola dose di midazolam e.v. sarà minore, ma potrebbe prolungarsi la durata dell’effetto. Tuttavia, dopo somministrazione prolungata di midazolam in condizioni di inibizione del CYP3A4, risulteranno maggiori sia l’entità che la durata dell’effetto. Dopo una singola dose endovenosa di midazolam, l’impatto sull’effetto clinico massimale dovuto all’inibizione del CYP3A4, sarà minore, mentre potrebbe prolungarsi la durata dell’effetto. Tuttavia, dopo somministrazione prolungata di midazolam, in condizioni di inibizione del CYP3A4, risulteranno maggiori sia l’entità che la durata dell’effetto. Non sono disponibili studi sulla modulazione della farmacocinetica del midazolam da parte del CYP3A4 dopo somministrazione per via rettale e intramuscolare. Si suppone che tali interazioni siano meno pronunciate per la via rettale rispetto a quella orale, dal momento che si evita il tratto gastrointestinale, mentre, dopo la somministrazione intramuscolare, gli effetti della modulazione del CYP3A4 non dovrebbero essere sostanzialmente diversi da quelli osservati con il midazolam per via endovenosa. Durante l’uso del midazolam si consiglia quindi un attento monitoraggio degli effetti clinici e dei segni vitali, tenendo conto del fatto che questi potrebbero essere più accentuati e durare più a lungo dopo somministrazione concomitante di un inibitore del CYP3A4, pure assunto una sola volta. Va sottolineato come la somministrazione di alte dosi o infusioni a lungo termine di midazolam a pazienti riceventi forti inibitori del CYP3A4, ad esempio in terapia intensiva, possono provocare effetti ipnotici di lunga durata, ritardo nel recupero e depressione respiratoria; ciò richiede aggiustamenti della dose. Per quanto riguarda l’induzione, bisogna considerare che il processo d’induzione richiede diversi giorni per raggiungere l’effetto massimo ed altrettanti per svanire. All’opposto di quanto avviene in un trattamento di diversi giorni con un induttore, si presuppone che un trattamento a breve termine determini un’interazione con il midazolam meno evidente. Tuttavia per gli induttori forti non si può escludere un’induzione rilevante anche dopo un trattamento a breve termine. Non risulta che il midazolam modifichi la farmacocinetica di altri farmaci. Farmaci che inibiscono il CYP3A4 Antifungini azolici • Il ketoconazolo ha aumentato di 5 volte le concentrazioni plasmatiche di midazolam per via endovenosa, con un allungamento dell’emivita terminale pari a circa 3 volte. La somministrazione del midazolam per via parenterale in concomitanza con il ketaconazolo, forte inibitore del CYP3A4, deve essere effettuata in un’unità di terapia intensiva (UTI) o in un ambiente simile, che garantisca un attento monitoraggio clinico e una gestione medica adeguata in caso di depressione respiratoria e/o di sedazione prolungata. Si devono prendere in considerazioni la somministrazione di dosi frazionate ed aggiustamenti posologici, soprattutto se si somministrano più dosi di midazolam per via e.v. La stessa raccomandazione si può applicare anche agli altri antifungini azolici (vedere oltre), con i quali viene riportato un incremento degli effetti sedativi del midazolam e.v., anche se di minore entità. • Il voriconazolo ha aumentato di 3 volte l’esposizione al midazolam per via endovenosa allungandone l’emivita di eliminazione di circa 3 volte. • Sia il fluconazolo che l’itraconazolo hanno aumentato le concentrazioni plasmatiche di midazolam per via endovenosa di 2–3 volte, insieme ad un aumento dell’emivita terminale rispettivamente di 2,4 volte per l’itraconazolo e 1,5 volte per il fluconazolo. • Il posaconazolo ha aumentato le concentrazioni plasmatiche di midazolam per via endovenosa di circa 2 volte. • Va tenuto presente che, somministrando il midazolam per os, l’esposizione risulterà notevolmente più elevata di quanto appena citato, specialmente con ketoconazolo, itraconazolo e voriconazolo. Non è indicata la somministrazione orale midazolam fiale. Antibiotici macrolidi • L’eritromicina ha determinato un incremento delle concentrazioni plasmatiche di midazolam per via endovenosa di circa 1,6–2 volte, insieme ad un aumento dell’emivita terminale del midazolam di 1,5–1,8 volte. • Telitromicina ha aumentato l’area sotto la curva del midazolam di 2,2 volte dopo somministrazione endovenosa di midazolam. • La claritromicina ha aumentato fino a 2,5 volte le concentrazioni plasmatiche di midazolam, allungando l’emivita terminale di 1,5–2 volte. Ulteriori informazioni acquisite dalla somministrazione orale del midazolam • Roxitromicina: mentre non sono disponibili informazioni sulla roxitromicina in associazione al midazolam somministrato per via endovenosa, l’effetto moderato che questa ha sull’emivita terminale della compressa orale di midazolam, che aumenta del 30%, indica che gli effetti della roxitromicina sul midazolam per via endovenosa dovrebbero essere di minore entità. Inibitori della proteasi dell’HIV • Saquinavir e altri inibitori della proteasi dell’HIV: la somministrazione concomitante con inibitori della proteasi potrebbe causare un forte incremento della concentrazione di midazolam. In seguito alla somministrazione concomitante di lopinavir associato a una dose di rinforzo di ritonavir, le concentrazioni plasmatiche di midazolam per via endovenosa sono aumentate di 5,4 volte, con un incremento simile dell’emivita terminale. Se si somministra il midazolam insieme agli inibitori della proteasi dell’HIV, l’impostazione del trattamento deve seguire la descrizione fornita nella sezione precedente per gli antifungini azolici, relativamente al ketoconazolo. Ulteriori informazioni dalla somministrazione orale del midazolam • Sulla base dei dati ottenuti con altri inibitori del CYP3A4 si prevede che le concentrazioni plasmatiche di midazolam raggiungano livelli notevolmente più elevati dopo somministrazione orale. Di conseguenza, gli inibitori della proteasi non devono essere somministrati in concomitanza con midazolam orale. Calcioantagonisti • Diltiazem: una singola somministrazione di diltiazem ha aumentato le concentrazioni plasmatiche di midazolam per via endovenosa del 25% circa e ha allungato l’emivita terminale del 43%. Ulteriori informazioni dalla somministrazione orale del midazolam • Il verapamil e il diltiazem hanno aumentato le concentrazioni plasmatiche del midazolam orale rispettivamente di 3 e 4 volte. L’emivita terminale del midazolam è cresciuta rispettivamente del 41% e del 49%. Altri farmaci/erbe medicinali • L’atorvastatina ha dimostrato di aumentare di 1,4 volte le concentrazioni plasmatiche di midazolam endovenoso rispetto al gruppo di controllo. Ulteriori informazioni dalla somministrazione orale del midazolam • Il nefazodone ha aumentato le concentrazioni plasmatiche del midazolam orale di 4,6 volte, con un allungamento dell’emivita terminale di 1,6 volte. • L’aprepitant ha aumentato in modo dose–dipendente le concentrazioni plasmatiche del midazolam orale, nella misura di 3,3 volte con 80 mg/die, in associazione ad un allungamento dell’emivita terminale di circa 2 volte. Aprepitant, inotre, ha aumentato l’area sotto la curva di Midazolam e.v. di 1,47 volte. Farmaci che inducono il CYP3A4 • La rifampicina, dopo 7 giorni alla dose di 600 mg/die, ha ridotto del 60% circa le concentrazioni plasmatiche di midazolam per via endovenosa. L’emivita terminale si è diminuita del 50–60% circa. Ulteriori informazioni dalla somministrazione orale del midazolam • La rifampicina, in soggetti sani, ha ridotto le concentrazioni plasmatiche del midazolam orale del 96%, neutralizzandone quasi del tutto gli effetti psicomotori. • Carbamazepina e fenitoina: somministrazioni ripetute di carbamazepina o di fenitoina hanno determinato una riduzione delle concentrazioni plasmatiche del midazolam orale fino al 90%, e un accorciamento dell’emivita terminale del 60%. • Efavirenz: l’aumento di 5 volte del rapporto tra il metabolita α–idrossimidazolam, generato dal CYP3A4, e il midazolam conferma l’effetto di induzione sul CYP3A4. Erbe medicinali • L’erba di San Giovanni ha ridotto del 20–40% circa le concentrazioni plasmatiche di midazolam, con un accorciamento dell’emivita terminale del 15–17% circa. L’effetto di induzione sul CYP3A4 potrebbe variare in base al tipo specifico di estratto di erba di San Giovanni. Interazioni tra farmaci (DDI, Drug–Drug Interactions) di tipo farmacodinamico È probabile che la somministrazione concomitante di midazolam con altri farmaci sedativi/ipnotici e agenti che deprimono il SNC, compreso l’alcool, determini un potenziamento della sedazione e della depressione respiratoria. Tra gli esempi sono compresi derivati degli oppiacei (usati come analgesici, antitussivi o per trattamenti sostitutivi), antipsicotici, altre benzodiazepine usate come ansiolitici o ipnotici, barbiturici, propofol, ketamina, etomidato; antidepressivi sedativi, antiistaminici H1 non recenti ed antiipertensivi ad azione centrale. L’alcool può aumentare significativamente l’effetto sedativo del midazolam. Il consumo di alcool dovrebbe essere assolutamente evitato in caso di somministrazione di midazolam (vedere sezione 4.4). Il midazolam riduce la concentrazione alveolare minima (MAC) degli anestetici inalatori.

Scheda tecnica (RCP) Composizione:

MIDAZOLAM BIOINDUSTRIA L.I.M. 5 mg/ml soluzione iniettabile. Ogni fiala da 1 ml di soluzione, contiene: Principio attivo: 5 mg di midazolam (pari a Midazolam cloridrato 5,6 mg) MIDAZOLAM BIOINDUSTRIA L.I.M. 15 mg/3 ml soluzione iniettabile. Ogni fiala da 3 ml, contiene: Principio attivo: 15 mg di midazolam (pari a Midazolam cloridrato 16,8 mg) MIDAZOLAM BIOINDUSTRIA L.I.M. 50 mg/10 ml soluzione per iniettabile. Ogni fiala da 10 ml contiene: Principio attivo: 50 mg di midazolam (pari a Midazolam cloridrato 56 mg) MIDAZOLAM BIOINDUSTRIA L.I.M. 5 mg/5 ml soluzione iniettabile. Ogni fiala da 5 ml contiene: Principio attivo: 5 mg di midazolam (pari a Midazolam cloridrato 5,6 mg) Eccipienti: sodio cloruro 8 mg/ml Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere sezione 6.1.