• Trattamento adiuvante del carcinoma mammario invasivo in fase precoce nelle donne in postmenopausa con stato recettoriale ormonale positivo. • Trattamento adiuvante del carcinoma mammario ormonosensibile invasivo in donne in postmenopausa dopo trattamento adiuvante standard con tamoxifene della durata di 5 anni. • Trattamento di prima linea del carcinoma mammario ormonosensibile, in fase avanzata, nelle donne in post–menopausa.• Trattamento del carcinoma mammario in fase avanzata nelle donne in post–menopausa naturale o artificialmente indotta, dopo ripresa o progressione della malattia che siano state trattate in precedenza con antiestrogeni. • Trattamento neo–adiuvante in donne in post–menopausa con carcinoma mammario con stato recettoriale ormonale positivo, HER–2 negativo in cui la chemioterapia non è possibile e un immediato intervento chirurgico non è indicato. L’efficacia del medicinale non è stata dimostrata nelle pazienti con carcinoma mammario con stato recettoriale ormonale negativo.
Eccipienti
Nucleo della compressa: Lattosio monoidrato Amido di mais Ipromellosa (E464) Cellulosa microcristallina (E460) Amido glicolato sodico Silice colloidale anidra (E551) Magnesio stearato (E572) Rivestimento (Opadry 03B82927 giallo) Ipromellosa (E464) Titanio diossido (E171) Ferro ossido giallo (E172) Macrogol Talco (E553b)
Controindicazioni
• Ipersensibilità al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1 • Stato endocrino pre–menopausale • Gravidanza (vedere paragrafo 4.6) • Allattamento (vedere paragrafo 4.6)
Posologia
Posologia Pazienti adulte e anziane La dose consigliata di RAMATES è di 2,5 mg una volta al giorno. Nelle pazienti anziane non sono richieste titolazioni del dosaggio. Nelle pazienti con carcinoma mammario in fase avanzata o metastatica, il trattamento con RAMATES deve continuare fino a quando diventa evidente la progressione del tumore. Nel trattamento adiuvante, e nel trattamento adiuvante dopo terapia standard con tamoxifene, il trattamento con RAMATES deve essere continuato per 5 anni o fino alla comparsa di recidiva del tumore, a seconda di cosa si verifichi prima. Nel trattamento adiuvante può essere considerato anche uno schema di trattamento sequenziale (letrozolo per 2 anni seguito da tamoxifene per 3 anni) (vedere paragrafi 4.4 e 5.1). Nel trattamento neo–adiuvante, il trattamento con RAMATES deve essere continuato da 4 a 8 mesi in modo da stabilire una riduzione ottimale del tumore. Se la risposta non è adeguata, il trattamento con RAMATES deve essere interrotto e deve essere programmato l’intervento chirurgico e/o devono essere discusse con la paziente ulteriori alternative terapeutiche. Popolazione pediatrica RAMATES non è raccomandato per l’uso nei bambini e negli adolescenti. La sicurezza e l’efficacia di letrozolo nei bambini e negli adolescenti fino a 17 anni non sono state ancora stabilite. Sono disponibili dati limitati e non può essere fatta alcuna raccomandazione riguardante la posologia. Compromissione renale Non sono richieste titolazioni del dosaggio nelle pazienti con insufficienza renale con clearance della creatinina ≥ 10 ml/min. I dati disponibili sono insufficienti in casi di insufficienza renale con clearance della creatinina inferiore a 10 ml/min (vedere paragrafi 4.4 e 5.2). Compromissione epatica Non è richiesta alcuna modifica della dose di RAMATES per le pazienti con insufficienza epatica da lieve a moderata (Child–Pugh A o B). Non sono disponibili dati sufficienti per pazienti con insufficienza epatica grave. Pazienti con insufficienza epatica grave (Child–Pugh C) richiedono uno stretto controllo (vedere paragrafi 4.4. e 5.2). Modo di somministrazione RAMATES deve essere assunto per via orale e può essere assunto con o senza cibo.
Avvertenze
Stato menopausale In pazienti il cui stato menopausale non è chiaro prima di iniziare il trattamento con RAMATES devono essere misurati l’ormone luteinizzante (LH), l’ormone follicolo–stimolante (FSH) e/o l’estradiolo. Solo le donne con stato ormonale post–menopausale possono ricevere RAMATES. Insufficienza renale RAMATES non è stato studiato in un numero sufficiente di pazienti con clearance della creatinina inferiore a 10 ml/min. Il potenziale rapporto rischio/beneficio per queste pazienti deve essere attentamente considerato prima della somministrazione di RAMATES. Insufficienza epatica In pazienti con grave compromissione epatica (Child–Pugh C), l’esposizione sistemica e l’emivita terminale sono approssimativamente doppie rispetto ai volontari sani. Queste pazienti devono quindi essere tenute sotto stretto controllo. (vedere paragrafo 5.2). Effetti sulle ossa RAMATES è un potente agente di riduzione degli estrogeni. Le donne con anamnesi di osteoporosi e/o di fratture, o con un rischio maggiore di osteoporosi, devono essere sottoposte ad una valutazione della densità minerale ossea prima dell’inizio del trattamento adiuvante e del trattamento adiuvante dopo terapia standard e devono essere monitorate durante e dopo il trattamento con letrozolo. Il trattamento o la profilassi dell’osteoporosi devono essere iniziati in modo appropriato e attentamente monitorati. Nel trattamento adiuvante potrebbe essere considerato anche uno schema di trattamento sequenziale (letrozolo per 2 anni seguito da tamoxifene per 3 anni) sulla base del profilo di sicurezza della paziente (vedere paragrafi 4.2, 4.8 e 5.1). Altre avvertenze La somministrazione concomitante di RAMATES con tamoxifene, altri anti–estrogeni o terapia contenenti estrogeni deve essere evitata in quanto queste sostanze possono diminuire l’azione farmacologica del letrozolo (vedere paragrafo 4.5). Poiché le compresse contengono lattosio, RAMATES non è raccomandato nei pazienti con rari problemi ereditari di intolleranza al galattosio, deficit di lattasi o malassorbimento del glucosio–galattosio.
Interazioni
Il metabolismo del letrozolo è mediato in parte dal CYP2A6 e dal CYP3A4. La cimetidina, un inibitore debole aspecifico degli enzimi CYP450, non ha influenzato le concentrazioni plasmatiche del letrozolo. L’effetto degli inibitori potenti di CYP450 non è noto. Finora non è disponibile esperienza clinica relativa all’uso di RAMATES in associazione con estrogeni o altri farmaci antitumorali, oltre che il tamoxifene. Il Tamoxifene, altri anti–estrogeni o terapie contenenti estrogeni, possono diminuire l’azione farmacologica del letrozolo. In aggiunta la somministrazione concomitante di tamoxifene con il letrozolo ha dimostrato di ridurre sostanzialmente le concentrazioni plasmatiche del letrozolo. La somministrazione concomitante di letrozolo con tamoxifene, altri agenti anti–estrogeni o estrogeni deve essere evitata. In vitro, il letrozolo inibisce l’isoenzima 2A6 e, moderatamente, l’isoenzima 2C19 del citocromo P450, ma la rilevanza clinica non è nota. Pertanto, deve essere usata cautela nella somministrazione concomitante di letrozolo con medicinali la cui eliminazione dipende soprattutto da questi isoenzimi e il cui indice terapeutico è ristretto (es. fenitoina, clopidogrel).
Effetti Indesiderati
Riassunto del profilo di sicurezza Le frequenze delle reazioni avverse per RAMATES sono principalmente basate su dati raccolti da studi clinici. Fino a circa un terzo delle pazienti trattate con RAMATES nella fase metastatica, e circa l’80% delle pazienti trattate nella fase adiuvante, così come nel trattamento adiuvante dopo terapia standard, hanno manifestato delle reazioni avverse. La maggior parte delle reazioni avverse si sono manifestate durante le prime settimane di trattamento. Le reazioni avverse più frequentemente segnalate negli studi clini sono state vampate di calore, ipercolesterolemia, artralgia, affaticamento, aumento della sudorazione e nausea. Ulteriori reazioni avverse importanti che si possono manifestare con RAMATES sono: eventi scheletrici come osteoporosi e/o fratture ossee ed eventi cardiovascolari (comprendenti eventi cerebrovascolari e tromboembolici). La categoria di frequenza per queste reazioni avverse è descritta in Tabella 1. Elenco in tabella delle reazioni avverse Le frequenze delle reazioni avverse per RAMATES sono principalmente basate su dati raccolti da studi clinici. Le seguenti reazioni avverse, elencate in Tabella 1, sono state segnalate dagli studi clinici e dall’esperienza successiva alla commercializzazione di RAMATES. Tabella 1 Le reazioni avverse sono classificate secondo la frequenza, partendo da quelle più frequenti, utilizzando la seguente convenzione: molto comune ≥ 10%, comune da ≥1% a < 10%, non comune da ≥ 0,1% a < 1%, raro da ≥ 0,01% a < 0,1%, molto raro <0,01%, non nota (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili).
¹ Reazioni avverse da farmaco segnalate solo nel trattamento della fase metastatica Alcune reazioni avverse sono state segnalate con considerevoli differenze di frequenza nel trattamento adiuvante. Le tabelle seguenti forniscono informazioni sulle significative differenze tra RAMATES verso tamoxifene in monoterapia e tra RAMATES tamoxifene nel trattamento sequenziale: Tabella 2 Monoterapia adiuvante con RAMATES verso tamoxifene in monoterapia– eventi avversi con differenze significative
Tabella 3 Trattamento sequenziale verso RAMATES in monoterapia– eventi avversi con differenze significative
Descrizione di reazioni avverse selezionate Reazioni avverse cardiache Nel trattamento adiuvante, in aggiunta ai dati presentati in Tabella 2, sono state riportate le seguenti reazioni avverse rispettivamente per RAMATES e tamoxifene (alla durata mediana del trattamento di 60 mesi più 30 giorni): angina che ha richiesto un intervento chirurgico (1,0% vs 1,0%); insufficienza cardiaca (1,1% vs 0,6%); ipertensione (5,6% vs 5,7%); accidente cerebrovascolare/attacco ischemico transiente (2,1% vs 1,9%). Nel trattamento adiuvante dopo terapia standard con tamoxifene sono stati riportati rispettivamente per RAMATES (durata mediana del trattamento 5 anni) e placebo (durata mediana del trattamento 3 anni): angina che ha richiesto un intervento chirurgico (0,8% vs 0,6%); angina di nuova insorgenza o aggravamento di angina (1,4% vs 1,0%); infarto del miocardio (1,0 vs 0,7%); eventi tromboembolici* (0,9% vs 0,3%); ictus/attacco ischemico transitorio* (1,5% vs 0,8%). Gli eventi contrassegnati con * avevano differenze statisticamente significative nei due gruppi di trattamento. Reazioni avverse scheletriche Per i dati di sicurezza sugli eventi scheletrici nel trattamento adiuvante, si prega di fare riferimento alla Tabella 2. Nel trattamento adiuvante dopo terapia standard, significativamente più pazienti trattate con RAMATES hanno riportato fratture ossee o osteoporosi (fratture ossee 10,4% e osteoporosi 12,2%) rispetto ai pazienti nel gruppo placebo (5,8% e 6,4%). La durata mediana del trattamento era di 5 anni per RAMATES, rispetto ai 3 anni per il placebo.
| Infezioni e infestazioni | |||
| Non comune: | Infezione del tratto urinario | ||
| Tumori benigni, maligni e non specificati (cisti e polipi compresi) | |||
| Non comune: | Dolore tumorale¹ | ||
| Patologie del sistema emolinfopoietico | |||
| Non comune: | Leucopenia | ||
| Disturbi del sistema immunitario | |||
| Non nota: | Reazioni anafilattiche | ||
| Disturbi del metabolismo e della nutrizione | |||
| Molto comune: | Ipercolesterolemia | ||
| Comune: | Anoressia, aumento dell’appetito | ||
| Disturbi psichiatrici | |||
| Comune: | Depressione | ||
| Non comune: | Ansia (incluso nervosismo), irritabilità | ||
| Patologie del sistema nervoso | |||
| Comune: | Cefalea, capogiri | ||
| Non comune: | Sonnolenza, insonnia, alterazione della memoria, disestesia (comprendente parestesia, ipoestesia), alterazione del gusto, accidente cerebrovascolare, | ||
| Patologie dell’occhio | |||
| Non comune | Cataratta, irritazione oculare, vista offuscata | ||
| Patologie cardiache | |||
| Non comune: | Palpitazioni¹, tachicardia, eventi ischemici cardiaci (inclusa angina di nuova insorgenza o aggravamento di angina, angina che richiede un intervento chirurgico, infarto del miocardio e ischemia miocardica) | ||
| Patologie vascolari | |||
| Molto comune | Vampate | ||
| Comune | Ipertensione | ||
| Non comune: | Tromboflebiti (incluse tromboflebiti superficiali e profonde), | ||
| Raro: | Embolia polmonare, trombosi arteriosa, infarto cerebrovascolare | ||
| Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche | |||
| Non comune: | Dispnea, tosse | ||
| Patologie gastrointestinali | |||
| Comune: | Nausea, dispepsia¹, costipazione, dolore addominale, diarrea, vomito | ||
| Non comune: | Secchezza della bocca, stomatiti¹ | ||
| Patologie epatobiliari | |||
| Non comune: | Aumento degli enzimi epatici | ||
| Non nota | Epatite | ||
| Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo | |||
| Molto comune: | Aumento della sudorazione | ||
| Comune: | Alopecia, eruzione cutanea (inclusa eruzione eritematosa, maculopapulare, psoriasiforme e vescicolare), secchezza della pelle | ||
| Non comune: | Prurito, orticaria | ||
| Non noto: | Angioedema, necrolisi epidermica tossica, eritema multiforme | ||
| Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo | |||
| Molto comune: | Artralgia | ||
| Comune: | Mialgia, dolore osseo¹, osteoporosi, fratture ossee | ||
| Non comune: | Artrite | ||
| Patologie renali e urinarie | |||
| Non comune | Aumento della frequenza urinaria | ||
| Patologie dell’apparato riproduttivo e della mammella | |||
| Comune | Sanguinamento vaginale, | ||
| Non comune | Secrezione vaginale, secchezza vaginale, dolore al seno | ||
| Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione | |||
| Molto comune: | Affaticamento (inclusa astenia e malessere) | ||
| Comune: | Edema periferico | ||
| Non comune: | Edema generale, secchezza delle mucose, sete, piressia | ||
| Esami diagnostici | |||
| Comune: | Aumento di peso | ||
| Non comune: | Perdita di peso | ||
| Letrozolo, tasso di incidenza | Tamoxifene, tasso di incidenza | |
| Fratture ossee | 10,1% (13,8%) | 7,1% (10,5%) |
| Osteoporosi | 5,1% (5,1%) | 2,7% (2,7%) |
| Eventi Tromboembolici | 2,1% (2,9%) | 3,6% (4,5%) |
| Infarto del miocardio | 1,0% (1,5%) | 0,5% (1,0%) |
| Iperplasia endometriale / tumore endometriale | 0,2% (0,4%) | 2,3% (2,9%) |
| Nota: Durata mediana del trattamento 60 mesi. Il periodo riportato comprende il periodo di trattamento più 30 giorni dopo l’interruzione del trattamento. Le percentuali in parentesi indicano le frequenze degli eventi in qualsiasi momento dopo la randomizzazione, incluso il periodo successivo al trattamento. Il follow–up mediano è di 73 mesi. | ||
| Letrozolo in monoterapia | Letrozolo–>tamoxifene | Tamoxifene–>Letrozolo | |
| Fratture ossee | 9,9% | 7,6% | 9,6% |
| Disturbi della proliferazione endometriale | 0,7% | 3,4%** | 1,7%** |
| Ipercolesterolemia | 52,5% | 44,2%* | 40,8%* |
| Vampate | 37,7% | 41,7%** | 43,9%** |
| Sanguinamento vaginale | 6,3% | 9,6%** | 12,7%*+ |
| *Significativamente minore rispetto a Letrozolo in monoterapia | |||
| **Significativamente maggiore rispetto a Letrozolo in monoterapia | |||
| Nota: il periodo riportato è quello durante il trattamento o quello compreso nei 30 giorni dopo l’interruzione del trattamento | |||
Gravidanza e Allattamento
Donne in stato perimenopausale o in età fertile RAMATES deve essere usato solo in donne con uno stato di post–menopausa definito chiaramente (vedere paragrafo 4.4). Poiché vi sono segnalazioni di donne che hanno recuperato la funzione ovarica durante il trattamento con RAMATES, nonostante un chiaro stato post–menopausale all’inizio della terapia, il medico deve discutere di una contraccezione adeguata in caso di necessità. Gravidanza Sulla base dei dati sull’uomo in cui ci sono stati casi isolati di difetti alla nascita (fusione labiale, genitali ambigui), RAMATES può causare malformazioni congenite quando somministrato durante la gravidanza. Gli studi su animali hanno dimostrato una tossicità riproduttiva (vedere paragrafo 5.3). RAMATES è controindicato durante la gravidanza (vedere paragrafi 4.3 e 5.3). Allattamento Non è noto se il letrozolo e i suoi metaboliti siano escreti nel latte materno. Il rischio per i neonati/lattanti non può essere escluso. RAMATES è controindicato durante l’allattamento (vedere paragrafo 4.3). Fertilità L’azione farmacologica del letrozolo è di ridurre la produzione di estrogeni attraverso l’inibizione dell’aromatasi. Nelle donne in premenopausa, l’inibizione della sintesi degli estrogeni determina come risposta aumenti nei livelli di gonadotropine (LH, FSH). Gli aumentati livelli di FSH stimolano a loro volta la crescita follicolare e possono indurre l’ovulazione.
Conservazione
Questo medicinale non richiede alcuna condizione particolare di conservazione.
Composizione
Principio attivo: letrozolo. Ciascuna compressa rivestita con film contiene 2,5 mg di letrozolo. Ciascuna compressa contiene 61,5 mg di lattosio Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.