Riassunto del profilo di sicurezza Il profilo globale di sicurezza della capecitabina si basa sui dati relativi a più di 3.000 pazienti trattati con capecitabina in monoterapia o con capecitabina in associazione a differenti regimi chemioterapici in molteplici indicazioni. I profili di sicurezza della monoterapia con capecitabina nelle popolazioni di pazienti con carcinoma metastatico della mammella, carcinoma colorettale metastatico e carcinoma del colon in ambito adiuvante sono simili. Vedere il paragrafo 5.1 per i dettagli sugli studi più importanti, inclusi i disegni degli studi e i risultati di efficacia più importanti. Le reazioni avverse (ADR) correlate al trattamento più frequentemente segnalate e/o clinicamente rilevanti sono state disturbi gastrointestinali (specialmente diarrea, nausea, vomito, dolore addominale, stomatite), sindrome mano–piede (eritrodisestesia palmo–plantare), affaticamento, astenia, anoressia, cardiotossicità, peggioramento della disfunzione renale ove la funzione fosse già precedentemente compromessa e trombosi/embolia. Lista delle reazioni avverse in forma tabulare Le ADR considerate dallo sperimentatore come possibilmente, probabilmente o lontanamente correlate alla somministrazione di capecitabina sono elencate nella tabella 4 per l’assunzione di capecitabina in monoterapia e nella tabella 5 per l’assunzione di capecitabina in associazione a differenti regimi chemioterapici in molteplici indicazioni. Per classificare le ADR in base alla loro frequenza sono usati i seguenti termini: molto comune (≥ 1/10), comune (da ≥ 1/100 a < 1/10), non comune (da ≥ 1/1.000 a < 1/100), raro (da ≥ 1/10.000 a <1/1.000), molto raro (<1/10.000). All’interno di ciascuna classe di frequenza, le ADR sono riportate in ordine di gravità decrescente. Capecitabina in monoterapia La tabella 4 elenca le ADR associate all’uso di capecitabina in monoterapia sulla base di un’analisi raggruppata dei dati sulla sicurezza relativi ai tre studi principali che hanno incluso oltre 1.900 pazienti (studi M66001, SO14695 e SO14796). Le ADR sono state inserite nello specifico gruppo di frequenza secondo l’incidenza globale derivante dall’analisi raggruppata. Tabella 4 Riassunto delle ADR correlate riportate in pazienti trattati con capecitabina in Monoterapia

Sistema corporeo	Molto comune Tutti i gradi	Comune Tutti i gradi	Non comune Gravi e/o pericolosi per la vita (grado 3–4) o considerati clinicamente rilevanti	Raro/Molto Raro (Esperienza post commercializza– zione)
Infezioni ed infestazioni	–	Infezione virale erpetica, Nasofaringite, Infezione del tratto respiratorio inferiore	Sepsi, Infezione del tratto urinario, Cellulite, Tonsillite, Faringite, Candidasi orale, Influenza, Gastroenterite, Infezione fungina, Infezione, Ascesso dentale
Tumori benigni, maligni e non specificati	–	–	Lipoma
Patologie del sistema emolinfopoietico	–	Neutropenia, Anemia	Neutropenia febbrile, Pancitopenia, Granulocitopenia, Trombocitopenia, Leucopenia, Anemia emolitica, Aumento del Rapporto Internazionale Normalizzato (INR) Prolungamento del tempo di protrombina
Disturbi del sistema immunitario	–	–	Ipersensibilità
Disturbi del metabolismo e della nutrizione	Anoressia	Disidratazione, Perdita di peso	Diabete, Ipokaliemia, Disturbi dell’appetito, Malnutrizione, Ipertrigliceridemia
Disturbi psichiatrici	–	Insonnia, Depressione	Stato confusionale, Attacco di panico, Depressione dell’umore, Riduzione della libido
Patologie del sistema nervoso	–	Mal di testa, Letargia, Capogiro, Parestesia, Disgeusia	Afasia, Disturbi della memoria, Atassia, Sincope, Disturbi dell’equilibrio, Disturbi della sensibilità, Neuropatia periferica	Leucoencefalopatia tossica (molto raro)
Patologie dell’occhio	–	Aumento della lacrimazione, Congiuntivite, Irritazione dell’occhio	Ridotta acuità visiva, Diplopia	Stenosi del dotto lacrimale (raro), Disturbi della cornea (raro), Cheratite (raro), Cheratite puntata (raro)
Patologie dell’orecchio e del labirinto	–	–	Vertigine, Dolore all’orecchio
Patologie cardiache	–	–	Angina instabile, Angina pectoris, Ischemia miocardica, Fibrillazione atriale, Aritmia, Tachicardia, Tachicardia sinusale, Palpitazioni	Fibrillazione ventricolare (raro), Prolungamento dell’intervallo QT (raro), Torsione di punta (raro), Bradicardia (raro), Vasospasmo (raro)
Patologie vasco/ari	–	Tromboflebite	Trombosi venosa profonda, Ipertensione, Petecchie, Ipotensione, Arrossamenti, Senso di freddo alle estremità
Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche	–	Dispnea, Epistassi, Tosse, Rinorrea	Embolia polmonare, Pneumotorace, Emottisi, Asma, Dispnea da sforzo
Patologie gastrointestinali	Diarrea, Vomito, Nausea, Stomatite, Dolore addominale	Emorragia gastrointestinale, Stipsi, Dolore all’addome superiore, Dispepsia, Flatulenza, Secchezza della bocca	Ostruzione intestinale, Ascite, Enterite Gastrite, Disfagia, Dolore all’addome inferiore, Esofagite, Disturbi addominali, Malattia da reflusso gastroesofageo, Colite, Sangue nelle feci
Patologie epatobiliari	–	Iperbilirubinemia, Anomalie nei test di funzionalità epatica	Ittero	Insufficienza epatica (raro), Epatite colestatica (raro)
Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo	Sindrome da eritrodisestesia palmo– piantare**	Rash, Alopecia, Eritema, Pelle secca, Prurito, Iperpigmentazione cutanea, Rash maculare, Desquamazione della pelle, Dermatite, Disturbi della pigmentazione, Disturbi ungueali	Vescicola, Ulcerazione della pelle, Rash, Orticaria, Reazione da fotosensitività, Eritema palmare, Rigonfiamento facciale, Porpora, Sindrome da "rievocazione" di irradiazione	Lupus eritematoso cutaneo (raro), Gravi reazioni cutanee, quali sindrome di Stevens–Johnson e necrolisi epidermica tossica (molto raro) (vedere paragrafo 4.4)
Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo	–	Dolore all’estremità, Dolore alla schiena, Artralgia	Rigonfiamento delle articolazioni, Dolore osseo, Dolore facciale, Rigidità muscoloscheletrica, Debolezza muscolare
Patologie renali e urinarie	–	–	Idronefrosi, Incontinenza urinaria, Ematuria, Nicturia, Aumento della creatininemia
Patologie dell’apparato riproduttivo e della mammella	–	–	Emorragia vaginale
Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione	Affaticamento, Astenia	Piressia, Edema periferico, Malessere, Dolore toracico	Edema, Brividi, Malattia simil–influenzale, Rigidità, Aumento della temperatura corporea

** Sulla base dell’esperienza post– marketing, una persistente o severa Sindrome da eritrodisestesia palmoplantare può portare alla perdita delle impronte digitali (vedere paragrafo 4.4). Capecitabina nella terapia di associazione La tabella 5 elenca le ADR correlate all’uso di capecitabina in associazione a differenti regimi chemioterapici in molteplici indicazioni, sulla base dei dati di sicurezza relativi a oltre 3.000 pazienti. Le ADR sono state inserite nello specifico gruppo di frequenza (Molto comune o Comune) in base all’incidenza più elevata osservata negli studi clinici principali e solo se aggiuntive a quelle osservate con capecitabina in monoterapia o se appartenenti a un gruppo di frequenza più elevata rispetto a capecitabina in monoterapia (vedere tabella 4). Le ADR non comuni riportate per capecitabina nella terapia di associazione sono in linea con le ADR riportate per capecitabina in monoterapia o per la monoterapia con i medicinali di associazione (in letteratura e/o nei rispettivi riassunti delle caratteristiche del prodotto). Alcune delle ADR sono reazioni che si osservano di frequente con il medicinale di associazione (ad es. la neuropatia sensoriale periferica con docetaxel o oxaliplatino, l’ipertensione con bevacizumab); tuttavia non si può escludere un peggioramento indotto dalla terapia con capecitabina. Tabella 5 Riassunto delle ADR segnalate in pazienti trattati con capecitabina nella terapia di associazione in aggiunta a quelle osservate con capecitabina in monoterapia o osservate in un gruppo di frequenza più elevata rispetto a capecitabina in monoterapia.

Sistema corporeo	Molto comune Tutti i gradi	Comune Tutti i gradi	Raro/Molto Raro (Esperienza post commercializzazione)
Infezioni ed infestazioni	–	Herpes zoster, Infezione del tratto urinario, Candidasi orale, Infezione delle vie aeree superiori, Rinite, Influenza, infezione, Herpes orale
Patologie del sistema emolinfopoietico	Neutropenia, "Leucopenia, +Anemia, neutropenia febbrile, Trombocitopenia	Depressione midollare, neutropenia febbrile
Disturbi del sistema immunitario		Ipersensibilità
Disturbi del metabolismo e della nutrizione	Riduzione dell’appetito	Ipokaliemia, Iponatremia, Ipomagnesemia, Ipocalcemia, Iperglicemia
Disturbi psichiatrici	–	Disturbi del sonno, Ansia
Patologie del sistema nervoso	Parestesia, Disestesia, Neuropatia periferica, Neuropatia sensoriale periferica, Disgeusia, Cefalea	Neurotossicità, Tremore, Nevralgia, Reazione di ipersensibilità, Ipoestesia
Patologie dell’occhio	Aumento della lacrimazione	Disturbi della vista, Secchezza oculare, Dolore oculare, Riduzione della Vista, Vista offuscata
Patologie dell’orecchio e de/labirinto	–	Tinnito, Ipoacusia
Patologie cardiache	–	Fibrillazione atriale, Ischemia cardiaca/infarto
Patologie vasco/ari	Edema degli arti inferiori, Ipertensione, "Embolia e trombosi	Arrossamento, Ipotensione, Crisi ipertensive, Vampate di calore, Flebiti
Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche	Mal di gola, Disestesia della faringe	Singhiozzo, Dolore della faringolaringeo, Disfonia
Patologie gastrointestinali	Stipsi, Dispepsia	Emorragia gastrointestinale superiore, Ulcerazione della bocca, Gastrite, Distensione addominale, Malattia da reflusso gastroesofageo, Dolore alla bocca, Disfagia, Emorragia rettale, Dolore addominale inferiore, Disestesia orale, Parestesia orale, Ipoestesia orale, Dolore addominale
Patologie epatobiliari	–	Alterazione della funzionalità epatica
Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo	Alopecia, Disturbi a carico delle unghie	Iperidrosi, Eruzione eritematosa, Orticaria, Sudorazione notturna
Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo	Mialgia, Artralgia, Dolore alle estremità	Dolore mandibolare, Spasmi muscolari, Trisma, Debolezza muscolare
Patologie renali e urinarie	–	Ematuria, Proteinuria, Riduzione della clearance della creatinina, Disuria	Insufficienza renale acuta secondaria alla disidratazione (raro)
Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione	Piressia, Debolezza, "Letargia, Intolleranza alla temperatura	Infiammazione delle mucose, Dolore agli arti, Dolore, Brividi, Dolore al torace, Sindrome simil– influenzale, "Febbre, Reazioni correlate all’infusione, Reazioni correlate al sito di iniezione, Dolore nel sito di infusione, Dolore nel sito di iniezione
Traumatismo, avvelenamento e complicazioni da procedura	–	Contusione

+ Per ciascun termine, la frequenza è stata calcolata sulla base delle ADR di tutti gradi. Per i termini contrassegnati da un "+", la frequenza è stata calcolata sulla base delle ADR di grado 3–4. Le ADR sono state inserite in base all’incidenza più elevata osservata negli studi clinici principali sulla terapia di associazione. Descrizione di una selezione di reazioni avverse Sindrome mano–piede (HFS) (vedere paragrafo 4.4) Negli studi sulla capecitabina in monoterapia (compresi gli studi sulla terapia adiuvante nel carcinoma del colon, sul trattamento del carcinoma del colon retto metastatico e sul trattamento del carcinoma della mammella), con la dose di 1.250 mg/m² di capecitabina due volte al giorno nei giorni 1–14 ogni tre settimane, la sindrome mano–piede di qualunque grado è stata osservata con una frequenza compresa tra il 53 % e il 60 %; nel braccio capecitabina/docetaxel per il trattamento del carcinoma della mammella metastatico la frequenza è stata del 63 %. Nella terapia con capecitabina in associazione, con la dose di 1.000 mg/m² di capecitabina due volte al giorno nei giorni da 1 a 14 ogni tre settimane, la sindrome mano–piede di qualunque grado è stata osservata con una frequenza compresa tra il 22 % e il 30 %. Nell’ambito di una metanalisi su 14 studi clinici con dati relativi a più di 4.700 pazienti trattati con capecitabina in monoterapia o capecitabina in associazione a diversi regimi chemioterapici in molteplici indicazioni (carcinoma del colon, del colon retto, gastrico e della mammella), la sindrome mano–piede di qualunque grado si è manifestata in 2.066 pazienti (43 %) dopo un periodo mediano di 239 giorni (IC al 95 %: 201, 288) dall’inizio del trattamento con capecitabina. In tutti gli studi combinati è emersa un’associazione statisticamente significativa tra le seguenti covariate e un aumento del rischio di sviluppare la sindrome mano–piede: aumento della dose iniziale di capecitabina (grammo), riduzione della dose cumulativa di capecitabina (0,1*kg), aumento dell’intensità di dose relativa nelle prime 6 settimane, aumento della durata del trattamento in studio (settimane), avanzamento dell’età (incrementi di 10 anni), sesso femminile e buon performance status secondo l’ECOG al basale (0 vs ≥ 1). Diarrea (vedere paragrafo 4.4) La capecitabina può indurre la comparsa di diarrea, che si è osservata fino a un massimo del 50 % dei pazienti. I risultati di una metanalisi su 14 studi clinici con dati relativi a più di 4.700 pazienti trattati con capecitabina hanno dimostrato che in tutti gli studi combinati è emersa un’associazione statisticamente significativa tra le seguenti covariate e un aumento del rischio di sviluppare diarrea: aumento della dose iniziale di capecitabina (grammo), aumento della durata del trattamento in studio (settimane), avanzamento dell’età (incrementi di 10 anni) e sesso femminile. È stata osservata un’associazione statisticamente significativa tra le seguenti covariate e una riduzione del rischio di sviluppare diarrea: aumento della dose cumulativa di capecitabina (0,1*kg) e aumento dell’intensità di dose relativa nelle prime 6 settimane. Cardiotossicità (vedere paragrafo 4.4) Oltre alle ADR descritte nelle tabelle 4 e 5, sulla base di un’analisi raggruppata dei dati sulla sicurezza clinica relativi a 7 studi clinici che hanno incluso 949 pazienti (2 studi di fase III e 5 studi di fase II nel carcinoma metastatico del colon retto e nel carcinoma metastatico della mammella), in associazione all’uso di capecitabina in monoterapia sono state osservate le seguenti ADR con un’incidenza inferiore allo 0,1 %: cardiomiopatia, scompenso cardiaco, morte improvvisa ed extrasistole ventricolari. Encefalopatia Oltre alle ADR descritte nelle tabelle 4 e 5, sulla base della suddetta analisi raggruppata dei dati sulla sicurezza clinica relativi a 7 studi clinici, all’uso di capecitabina in monoterapia si è associata anche encefalopatia, con un’incidenza inferiore allo 0,1 %. Popolazioni speciali Pazienti in età avanzata (vedere paragrafo 4.2) Un’analisi dei dati sulla sicurezza in pazienti di età ≥ 60 anni trattati con capecitabina in monoterapia e un’analisi dei pazienti trattati con l’associazione terapeutica di capecitabina e docetaxel hanno mostrato un aumento dell’incidenza delle reazioni avverse di grado 3 e 4 correlate al trattamento e delle reazioni avverse gravi correlate al trattamento rispetto ai pazienti di età inferiore a 60 anni. Inoltre, i pazienti di età ≥ 60 anni trattati con capecitabina e docetaxel hanno interrotto prematuramente il trattamento a causa di reazioni avverse più frequentemente riportate rispetto ai pazienti di età inferiore a 60 anni. I risultati di una metanalisi su 14 studi clinici con dati relativi a più di 4.700 pazienti trattati con capecitabina hanno dimostrato che in tutti gli studi combinati è emersa un’associazione statisticamente significativa tra l’avanzamento dell’età (incrementi di 10 anni) e un aumento del rischio di sviluppare la sindrome mano–piede e diarrea, e una riduzione del rischio di sviluppare neutropenia. Sesso I risultati di una metanalisi su 14 studi clinici con dati relativi a più di 4.700 pazienti trattati con capecitabina hanno dimostrato che in tutti gli studi combinati è emersa un’associazione statisticamente significativa tra il sesso femminile e un aumento del rischio di sviluppare la sindrome mano–piede e diarrea, e una riduzione del rischio di sviluppare neutropenia. Pazienti con compromissione della funzione renale (vedere paragrafi 4.2, 4.4 e 5.2) Un’analisi dei dati sulla sicurezza in pazienti trattati con capecitabina in monoterapia (carcinoma del colon retto) con compromissione della funzione renale al basale ha mostrato un aumento dell’incidenza delle reazioni avverse di grado 3 e 4 correlate al trattamento rispetto ai pazienti con funzione renale normale (36 % nei pazienti senza compromissione della funzione renale n = 268 vs rispettivamente 41 % nella compromissione della funzione lieve n = 257 e 54 % in quella moderata n = 59) (vedere paragrafo 5.2). Nei pazienti con funzione renale moderatamente compromessa è stato osservato un aumento del tasso di riduzione della dose (44 %) vs il 33 % e il 32 % nei pazienti con compromissione della funzione renale assente o lieve e un aumento dell’interruzione prematura del trattamento (21 % di interruzioni nel corso dei primi due cicli) vs 5 % e 8 % nei pazienti con compromissione della funzione renale assente o lieve. Segnalazione delle reazioni avverse sospette La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione riportato nell’Allegato V.