Riassunto del profilo di sicurezza Entro tre giorni dalla somministrazione di acido zoledronico è stata comunemente riportata una reazione di fase acuta, con sintomi comprendenti dolore alle ossa, febbre, affaticamento, artralgia, mialgia, brividi febbrili e artrite; questi sintomi si sono in genere risolti entro alcuni giorni (vedere la descrizione delle reazioni avverse selezionate). Quelli che seguono sono stati identificati come rischi importanti derivati dall’uso di acido zoledronico nelle indicazioni approvate: compromissione della funzionalità renale, osteonecrosi della mandibola, reazione di fase acuta, ipocalcemia, fibrillazione atriale, anafilassi, malattia polmonare interstiziale. Le frequenze per ognuno di questi rischi identificati sono elencate nella Tabella 2. Tabella delle reazioni avverse Le seguenti reazioni avverse, elencate nella Tabella 2, sono derivate dagli studi clinici e dalle segnalazioni post–marketing in seguito alla somministrazione in prevalenza cronica di acido zoledronico 4 mg. Tabella 2 Le reazioni avverse sono classificate in ordine decrescente di frequenza, secondo la seguente convenzione: molto comune (≥1/10), comune (≥1/100, <1/10), non comune (≥1/1.000, <1/100), raro (≥1/10.000, <1/1.000), molto raro (<1/10.000), frequenza non nota (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili).

Patologie del sistema emolinfopoietico
Comune:	Anemia
Non Comune:	Trombocitopenia, leucopenia
Raro:	Pancitopenia
Disturbi del sistema immunitario
Non Comune:	Reazione di ipersensibilità
Raro:	Edema angioneurotico
Disturbi psichiatrici
Non Comune:	Ansia, disturbi del sonno
Raro:	Confusione
Patologie del sistema nervoso
Comune:	Mal di testa
Non Comune:	Capogiri, parestesia, disgeusia, ipoestesia, iperestesia, tremore, sonnolenza
Molto raro:	Convulsioni, ipoestesia e tetania (secondaria a ipocalcemia)
Patologie dell’occhio
Comune:	Congiuntivite
Non Comune:	Visione offuscata, sclerite e infiammazione dell’orbita
Raro:	Uveite
Molto Raro:	Episclerite
Patologie cardiache
Non Comune:	Ipertensione, ipotensione, fibrillazione atriale, ipotensione che provoca sincope o collasso circolatorio
Raro:	Bradicardia, aritmia cardiaca (secondaria a ipocalcemia
Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche
Non Comune:	Dispnea, tosse, broncocostrizione
Raro:	Malattia polmonare interstiziale
Patologie gastrointestinali
Comune:	Nausea, vomito, diminuzione dell’appetito
Non Comune:	Diarrea, stipsi, dolori addominali, dispepsia, stomatite, secchezza delle fauci
Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo
Non Comune:	Prurito, rash (compreso rash eritematoso e maculare), aumento della sudorazione
Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo
Comune:	Dolori alle ossa, mialgia, artralgia, dolore diffuso
Non Comune:	Spasmi muscolari, osteonecrosi della mandibola
Patologie renali e urinarie
Comune:	Compromissione renale
Non Comune:	Insufficienza renale acuta, ematuria, proteinuria
Raro:	Sindrome di Fanconi acquisita
Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione
Comune:	Febbre, sindrome simil–influenzale (inclusi affaticamento, brividi febbrili, malessere e vampate)
Non Comune:	Astenia, edema periferico, reazioni al sito di iniezione (inclusi dolore, irritazione, gonfiore, indurimento), dolore toracico, aumento del peso corporeo, reazione/shock anafilattico, orticaria
Raro	Artrite e gonfiore alle articolazioni come un sintomo di reazione di fase acuta
Esami diagnostici
Molto Comune:	Ipofosfatemia
Comune:	Aumento della creatininemia e dell’azotemia, ipocalcemia
Non Comune:	Ipomagnesemia, ipokaliemia
Raro:	Iperkaliemia, ipernatriemia

Descrizione delle reazioni avverse selezionate Compromissione della funzionalità renale L’acido zoledronico è stato associato a segnalazioni di disfunzione renale. In un’analisi su dati accorpati di sicurezza provenienti dagli studi registrativi di acido zoledronico nella prevenzione degli eventi correlati al sistema scheletrico nei pazienti affetti da tumori maligni in stato avanzato che coinvolgono le ossa, la frequenza degli eventi avversi di compromissione renale sospettati di essere correlati all’uso di acido zoledronico (reazioni avverse) è stata la seguente: mieloma multiplo (3,2%), tumore della prostata (3,1%), tumore del seno (4,3%), tumore del polmone e altri tumori solidi (3,2%). I fattori che possono aumentare il potenziale di un peggioramento della funzionalità renale includono disidratazione, compromissione renale pre–esistente, cicli multipli di acido zoledronico o di altri bisfosfonati, così come l’uso concomitante di medicinali nefrotossici o l’adozione di un tempo di infusione più breve di quello attualmente raccomandato. In alcuni pazienti sono stati riportati peggioramento della funzionalità renale, progressione a insufficienza renale e dialisi già dopo la dose iniziale o dopo una singola dose di 4 mg di acido zoledronico (vedere il paragrafo 4.4). Osteonecrosi della mandibola Sono stati riportati casi di osteonecrosi (soprattutto della mandibola), principalmente nei pazienti con tumore trattati con medicinali che inibiscono il riassorbimento osseo, come acido zoledronico. Molti di questi pazienti avevano segni di infezione localizzata, inclusa osteomielite, e la maggioranza delle segnalazioni si riferisce a pazienti con tumore sottoposti a estrazioni dentarie o ad altre chirurgie dentali. L’osteonecrosi della mandibola ha diversi fattori di rischio documentati che comprendono la diagnosi di tumore, le terapie concomitanti (come chemioterapia, radioterapia, corticosteroidi) e le malattie concomitanti (come anemia, coagulopatie, infezione, malattia del cavo orale pre–esistente). Sebbene non sia stata stabilita una causalità, si raccomanda di evitare la chirurgia dentale poiché la guarigione può richiedere tempi più lunghi (vedere il paragrafo 4.4). Fibrillazione atriale In uno studio randomizzato e controllato in doppio cieco della durata di 3 anni che ha valutato l’efficacia e la sicurezza di acido zoledronico 5 mg una volta all’anno rispetto al placebo nel trattamento dell’osteoporosi postmenopausale (OPM), l’incidenza complessiva della fibrillazione atriale è stata del 2,5% (96 su 3862) e dell’1,9% (75 su 3852) nelle pazienti in trattamento rispettivamente con acido zoledronico 5 mg e placebo. La percentuale di gravi eventi avversi di fibrillazione atriale è stata pari all’1,3% (51 su 3862) e allo 0,6% (22 su 3852) nelle pazienti in trattamento rispettivamente con acido zoledronico 5 mg e placebo. Lo squilibrio osservato in questo studio non è stato rilevato in altri studi con acido zoledronico, compresi quelli con acido zoledronico 4 mg ogni 3–4 settimane nei pazienti oncologici. Il meccanismo alla base dell’aumento di incidenza della fibrillazione atriale in questo singolo studio non è noto. Reazione di fase acuta Questa reazione avversa al medicinale comprende una molteplicità di sintomi che includono febbre, mialgia, mal di testa, dolore alle estremità, nausea, vomito, diarrea, artralgia e artrite. Il tempo di insorgenza è ≤3 giorni dopo l’infusione di Acido Zoledronico Sandoz 4 mg/100 ml e la reazione viene anche definita come sintomi "simil–influenzali" o "post–dose". Fratture atipiche del femore Durante l’esperienza post–marketing sono state riportate le seguenti reazioni (frequenza rara): fratture atipiche sottotrocanteriche e diafisarie del femore (reazione avversa tipica della classe dei bisfosfonati). Reazioni avverse (ADRs) correlate a ipocalcemia L’ipocalcemia è un importante rischio identificato con acido zoledronico nelle indicazioni approvate. Sulla base della revisione dei casi derivanti sia da studi clinici sia dall’uso dopo la commercializzazione, vi è sufficiente evidenza a sostegno di un’associazione tra la terapia con acido zoledronico, gli eventi riportati di ipocalcemia e lo sviluppo secondario di aritmia cardiaca. Inoltre vi è evidenza di un’associazione tra ipocalcemia ed eventi neurologici secondari riportati in questi casi comprendenti convulsioni, ipoestesia e tetania (vedere paragrafo 4.4). Segnalazione delle reazioni avverse sospette La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione all’indirizzo www.agenziafarmaco.gov.it/it/responsabili.