Symkevi è indicato in un regime di associazione con ivacaftor 150 mg compresse per il trattamento di pazienti affetti da fibrosi cistica (FC) di età pari e superiore a 12 anni, omozigoti per la mutazione F508del o eterozigoti per la mutazione F508del e che presentano una delle seguenti mutazioni nel gene per il regolatore della conduttanza transmembrana della fibrosi cistica (CFTR): P67L, R117C, L206W, R352Q, A455E, D579G, 711+3A→G, S945L, S977F, R1070W, D1152H, 2789+5G→A, 3272-26A→G, e 3849+10kbC→T.
Eccipienti
Nucleo della compressa Ipromellosa acetato succinato Sodio laurilsolfato (E487) Ipromellosa (E464) Cellulosa microcristallina (E460(i)) Croscarmellosa sodica (E468) Magnesio stearato (E470b) Film di rivestimento della compressa Ipromellosa (E464) Idrossipropilcellulosa (E463) Titanio biossido (E171) Talco (E553b) Ossido di ferro giallo (E172)
Controindicazioni
Ipersensibilità al(ai) principio(i) attivo(i) o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1.
Posologia
Symkevi deve essere prescritto esclusivamente da medici esperti nel trattamento della FC. Se il genotipo del paziente non è noto, la presenza di una mutazione indicata deve essere confermata con un metodo di genotipizzazione accurato e validato, utilizzando un saggio di genotipizzazione. Posologia Adulti e adolescenti di età pari e superiore a 12 anni In regime di associazione con ivacaftor 150 mg compresse La dose raccomandata è una compressa di Symkevi (tezacaftor 100 mg/ivacaftor 150 mg) assunta al mattino e una compressa di ivacaftor 150 mg assunta alla sera, a circa 12 ore di distanza, con alimenti contenenti grassi (vedere Modo di somministrazione). Dimenticanza di una dose Se sono trascorse 6 ore o meno dalla dose della mattina o della sera dimenticata, il paziente deve assumere tale dose non appena possibile e continuare secondo l’orario originario. Se sono trascorse più di 6 ore dalla dose della mattina o della sera dimenticata, il paziente non deve assumere la dose dimenticata. La dose successiva prevista può essere assunta alla solita ora. Non deve essere assunta più di una dose dell’una o dell’altra compressa nello stesso momento. Uso concomitante di inibitori del CYP3A La dose di Symkevi e ivacaftor deve essere aggiustata in caso di somministrazione concomitante con moderati e forti inibitori del CYP3A. In caso di somministrazione concomitante con moderati inibitori del CYP3A (ad es. fluconazolo, eritromicina), la dose deve essere aggiustata secondo la Tabella 1 (vedere paragrafi 4.4 e 4.5).
In caso di somministrazione concomitante con forti inibitori del CYP3A (ad es. ketoconazolo, itraconazolo, posaconazolo, voriconazolo, telitromicina e claritromicina), la dose deve essere aggiustata a una compressa di Symkevi due volte alla settimana, assunta a distanza di circa 3-4 giorni. La dose serale di ivacaftor non deve essere assunta (vedere paragrafi 4.4 e 4.5). Popolazioni speciali Anziani La sicurezza, l’efficacia e la farmacocinetica di Symkevi in associazione a ivacaftor sono state studiate in un numero limitato di pazienti anziani. Non è richiesto un aggiustamento della dose specifico per questa popolazione di pazienti (vedere paragrafo 5.2). Compromissione renale Non è raccomandato un aggiustamento della dose per i pazienti con lieve o moderata compromissione renale. Si raccomanda cautela in pazienti con grave compromissione renale o malattia renale allo stadio terminale (vedere paragrafi 4.4 e 5.2). Compromissione epatica Per gli aggiustamenti della dose nei pazienti con compromissione epatica, vedere la Tabella 2. Non c’è esperienza sull’uso di Symkevi in pazienti con compromissione epatica grave (Child-Pugh Classe C); pertanto, l’uso non è raccomandato a meno che i benefici non superino i rischi. In tali casi, Symkevi deve essere utilizzato a una dose ridotta (vedere paragrafi 4.4 e 5.2).
Popolazione pediatrica La sicurezza e l’efficacia di Symkevi nei bambini di età inferiore a 12 anni non sono state ancora stabilite. Non ci sono dati disponibili (vedere paragrafo 5.1). Modo di somministrazione Per uso orale. I pazienti devono essere avvisati di ingerire le compresse intere. Le compresse non devono essere masticate, frantumate o spezzate prima di essere ingerite. Le compresse sia di Symkevi sia di ivacaftor devono essere assunte con alimenti contenenti grassi, come quelli raccomandati nelle linee guida nutrizionali standard (vedere paragrafo 5.2). Gli alimenti o le bevande contenenti pompelmo o arancia amara devono essere evitati durante il trattamento (vedere paragrafo 4.5).
| Tabella 1: Raccomandazioni posologiche per l’uso concomitante con moderati inibitori del CYP3A | ||||
| Giorno 1 | Giorno 2 | Giorno 3 | Giorno 4* | |
| Dose della mattina | ||||
| Compressa di tezacaftor 100 mg/ivacaftor 150 mg | √ | – | √ | – |
| Compressa di ivacaftor 150 mg | – | √ | – | √ |
| Dose della Sera | ||||
| Compressa di ivacaftor 150 mg | – | – | – | – |
| *Continuare la somministrazione con tezacaftor 100 mg/ivacaftor 150 mg compresse a giorni alterni. | ||||
| Tabella 2: Raccomandazioni posologiche per i pazienti con compromissione epatica | |||
| Lieve (Child-Pugh Classe A) | Moderata (Child-Pugh Classe B) | Grave (Child-Pugh Classe C) | |
| Mattina | Nessun aggiustamento della dose | Una compressa di tezacaftor 100 mg/ivacaftor 150 mg una volta al giorno | Dose iniziale: Una compressa di tezacaftor 100 mg/ivacaftor 150 mg una volta al giorno. Gli intervalli di somministrazione devono essere modificati secondo la risposta clinica e la tollerabilità. |
| Sera | Nessun aggiustamento della dose | Nessuna dose di ivacaftor 150 mg | Nessuna dose di ivacaftor 150 mg |
Avvertenze
Symkevi in associazione a ivacaftor non deve essere prescritto in pazienti affetti da FC eterozigoti per la mutazione F508del e che presentano una seconda mutazione del CFTR non elencata nel paragrafo 4.1. Effetto sui test della funzione epatica Un aumento delle transaminasi è comune nei pazienti affetti da FC ed è stato osservato in alcuni pazienti trattati con Symkevi in associazione a ivacaftor e con ivacaftor in monoterapia. Si raccomanda di eseguire valutazioni delle transaminasi (ALT o AST) per tutti i pazienti prima di iniziare il trattamento, ogni 3 mesi durante il primo anno di trattamento e successivamente ogni anno. Per i pazienti con anamnesi positiva per livelli di transaminasi elevati, si deve considerare un monitoraggio più frequente. In caso di aumento significativo delle transaminasi (ad es. pazienti con ALT o AST > 5 volte il limite superiore della norma (ULN), oppure ALT o AST > 3 volte l’ULN con bilirubina > 2 volte l’ULN), si deve interrompere la somministrazione e monitorare attentamente i test di laboratorio fino alla risoluzione delle anomalie. Dopo la risoluzione dell’aumento delle transaminasi, si devono considerare i benefici e i rischi della ripresa del trattamento (vedere paragrafo 4.8). Compromissione epatica L’uso di Symkevi non è raccomandato in pazienti con grave compromissione epatica, a meno che non si preveda che i benefici superino i rischi (vedere paragrafi 4.2 e 5.2). Compromissione renale Si raccomanda cautela nell’uso di Symkevi in associazione a ivacaftor in pazienti con grave compromissione renale o malattia renale allo stadio terminale (vedere paragrafi 4.2 e 5.2). Pazienti sottoposti a trapianto d’organo Symkevi in associazione a ivacaftor non è stato studiato in pazienti con FC sottoposti a trapianto d’organo. Pertanto, l’uso in pazienti sottoposti a trapianto non è raccomandato. Vedere il paragrafo 4.5 per le interazioni con ciclosporina o tacrolimus. Interazioni con medicinali Induttori del CYP3A L’esposizione a tezacaftor e ivacaftor può essere ridotta dall’uso concomitante di induttori del CYP3A, con conseguente potenziale riduzione dell’efficacia di Symkevi e ivacaftor. Pertanto, non è raccomandata la somministrazione concomitante con forti induttori del CYP3A (vedere paragrafo 4.5). Inibitori del CYP3A La dose di Symkevi e ivacaftor deve essere aggiustata in caso di uso concomitante con forti o moderati inibitori del CYP3A (vedere paragrafo 4.5 e Tabella 1 al paragrafo 4.2). Cataratta Casi di opacità del cristallino non congenita, senza impatto sulla vista, sono stati segnalati in pazienti pediatrici trattati con Symkevi in associazione a ivacaftor, così come con ivacaftor in monoterapia. Sebbene in alcuni casi fossero presenti altri fattori di rischio (quali uso di corticosteroidi ed esposizione a radiazioni), non si può escludere un possibile rischio imputabile al trattamento. Nei pazienti pediatrici che iniziano il trattamento con Symkevi in associazione a ivacaftor si raccomandano esami oftalmologici al basale e di controllo (vedere paragrafo 5.3). Sodio Questo medicinale contiene meno di 1 mmol (23 mg) di sodio per dose, cioè essenzialmente ‘senza sodio’.
Interazioni
Medicinali che influiscono sulla farmacocinetica di tezacaftor e ivacaftor Induttori del CYP3A Tezacaftor e ivacaftor sono substrati del CYP3A (ivacaftor è un substrato sensibile del CYP3A). L’uso concomitante di induttori del CYP3A può comportare una riduzione dell’esposizione e quindi una riduzione dell’efficacia di Symkevi e ivacaftor. La somministrazione concomitante di ivacaftor con rifampicina, un forte induttore del CYP3A, ha significativamente ridotto l’esposizione a ivacaftor [area sotto la curva (AUC)] dell’89%. Si prevede inoltre una riduzione significativa dell’esposizione a tezacaftor durante la somministrazione concomitante con forti induttori del CYP3A; pertanto, la somministrazione concomitante con forti induttori del CYP3A non è raccomandata. Esempi di forti induttori del CYP3A comprendono: • rifampicina, rifabutina, fenobarbital, carbamazepina, fenitoina ed erba di San Giovanni (Hypericum perforatum). Inibitori del CYP3A La somministrazione concomitante con itraconazolo, un forte inibitore del CYP3A, ha aumentato l’esposizione a tezacaftor (misurata in termini di AUC) di 4 volte e ha aumentato l’AUC di ivacaftor di 15,6 volte. La dose di Symkevi deve essere aggiustata in caso di somministrazione concomitante con forti inibitori del CYP3A (vedere Tabella 1 al paragrafo 4.2). Esempi di forti inibitori del CYP3A comprendono: • ketoconazolo, itraconazolo, posaconazolo e voriconazolo • telitromicina e claritromicina I modelli farmacocinetici basati sulla fisiologia hanno suggerito che la somministrazione concomitante con fluconazolo, un moderato inibitore del CYP3A, può aumentare l’esposizione a tezacaftor (AUC) di circa 2 volte. La somministrazione concomitante di fluconazolo ha determinato un aumento dell’AUC di ivacaftor di 3 volte. La dose di Symkevi e ivacaftor deve essere aggiustata in caso di somministrazione concomitante con moderati inibitori del CYP3A (vedere Tabella 1 al paragrafo 4.2). Esempi di moderati inibitori del CYP3A comprendono: • fluconazolo • eritromicina La somministrazione concomitante con succo di pompelmo, che contiene uno o più componenti che inibiscono moderatamente il CYP3A, può aumentare l’esposizione a ivacaftor e tezacaftor; pertanto, gli alimenti o bevande contenenti pompelmo o arancia amara devono essere evitati durante il trattamento (vedere paragrafo 4.2). Potenziale interazione di tezacaftor/ivacaftor con trasportatori Studi in vitro hanno dimostrato che tezacaftor è un substrato del trasportatore di captazione OATP1B1 e dei trasportatori di efflusso P-gp e proteina di resistenza del cancro al seno (BCRP). Tezacaftor non è un substrato per OATP1B3. Non si prevede che l’esposizione a tezacaftor sia significativamente influenzata dalla somministrazione concomitante con inibitori di OATP1B1, P-gp o BCRP, a causa della sua elevata permeabilità intrinseca e della bassa probabilità di essere escreto in forma immodificata. Tuttavia, l’esposizione a M2-TEZ (un metabolita di tezacaftor) può essere aumentata dagli inibitori della P-gp. Pertanto, si deve usare cautela in caso di utilizzo concomitante di inibitori della P-gp e Symkevi. Studi in vitro hanno dimostrato che ivacaftor non è un substrato per OATP1B1, OATP1B3 o P-gp. Ivacaftor e i suoi metaboliti sono substrati della BCRP in vitro. A causa della sua elevata permeabilità intrinseca e della bassa probabilità di essere escreto in forma immodificata, non si prevede che la somministrazione concomitante di inibitori della BCRP alteri l’esposizione a ivacaftor e M1-IVA, mentre variazioni potenziali delle esposizioni a M6-IVA non sono prevedibilmente rilevanti dal punto di vista clinico. Symkevi può inibire OATP1B1 e aumentare le esposizioni ai medicinali che sono substrati di OATP1B1. L’uso concomitante con substrati di OATP1B1 richiede cautela. Ciprofloxacina La somministrazione concomitante di ciprofloxacina non ha influito sull’esposizione di ivacaftor o tezacaftor. Non è necessario un aggiustamento della dose nel caso in cui Symkevi sia somministrato in concomitanza con ciprofloxacina. Medicinali influenzati da tezacaftor e ivacaftor Substrati del CYP2C9 Ivacaftor può inibire il CYP2C9; pertanto si raccomanda il monitoraggio del Rapporto Internazionale Normalizzato (INR) durante la somministrazione concomitante di warfarin con Symkevi in associazione a ivacaftor. Altri medicinali per cui l’esposizione può risultare aumentata comprendono glimepiride e glipizide; questi medicinali devono essere usati con cautela. CYP3A, digossina e altri substrati della P-gp Substrati del CYP3A La somministrazione concomitante con midazolam (orale), un substrato sensibile del CYP3A, non ha influito sull’esposizione a midazolam. Non è richiesto un aggiustamento dei substrati del CYP3A in caso di somministrazione concomitante di Symkevi in associazione a ivacaftor. Digossina e altri substrati della P-gp La somministrazione concomitante con digossina, un substrato sensibile della P-gp, ha aumentato l’esposizione a digossina di 1,3 volte, coerentemente con una debole inibizione della P-gp da parte di ivacaftor. La somministrazione di Symkevi in associazione a ivacaftor può aumentare l’esposizione sistemica dei medicinali che sono substrati sensibili della P-gp, e ciò può aumentarne o prolungarne l’effetto terapeutico e le reazioni avverse. In caso di impiego concomitante con digossina o altri substrati della P-gp con indice terapeutico ristretto, quali ciclosporina, everolimus, sirolimus e tacrolimus, si deve usare cautela e prevedere un adeguato monitoraggio. Contraccettivi ormonali Symkevi in associazione a ivacaftor è stato studiato con un contraccettivo orale a base di estrogeni/progesterone e non ha dimostrato alcun effetto significativo sull’esposizione al contraccettivo ormonale. Non si prevede che Symkevi e ivacaftor modifichino l’efficacia dei contraccettivi ormonali. Popolazione pediatrica Sono stati effettuati studi d’interazione solo negli adulti.
Effetti Indesiderati
Riassunto del profilo di sicurezza Le reazioni avverse più comuni comparse nei pazienti di età pari e superiore a 12 anni trattati con Symkevi in associazione a ivacaftor, negli studi di Fase 3 controllati verso placebo combinati, sono state: cefalea (14% vs 11% con placebo) e nasofaringite (12% vs 10% con placebo). Elenco tabulato delle reazioni avverse La Tabella 3 riporta le reazioni avverse osservate con Symkevi in associazione a ivacaftor in pazienti di età pari e superiore a 12 anni, sulla base dei dati combinati derivati da tre studi clinici di Fase 3 in doppio cieco, controllati verso placebo. La Tabella 4 riporta le reazioni avverse osservate durante gli studi clinici nei pazienti trattati con ivacaftor in monoterapia. Le reazioni avverse sono elencate in base alla classificazione per sistemi e organi secondo MedDRA e alla frequenza: molto comune (≥1/10); comune (≥1/100, <1/10); non comune (≥1/1.000, <1/100); raro (≥1/10.000, <1/1.000); molto raro (<1/10.000); non nota (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili).
I dati di sicurezza derivati da un’analisi ad interim condotta in 867 pazienti in uno studio di rollover per la valutazione della sicurezza e dell’efficacia a lungo termine (Studio 3), comprendente 326 pazienti sottoposti a ≥48 settimane di trattamento cumulativo con Symkevi in associazione a ivacaftor, sono risultati coerenti con i dati di sicurezza derivati dagli studi di Fase 3 controllati verso placebo. Descrizione di reazioni avverse selezionate Anomalie dei parametri di laboratorio Aumenti delle transaminasi Durante gli studi clinici di Fase 3 controllati verso placebo (fino a 24 settimane), l’incidenza di valori massimi di transaminasi (ALT o AST) > 8, > 5 o > 3 volte l’ULN è risultata simile nei pazienti trattati con Symkevi in associazione a ivacaftor e nei pazienti trattati con placebo; 0,2%, 1,0% e 3,4% nei pazienti trattati con Symkevi in associazione a ivacaftor e 0,4%, 1,0% e 3,4% nei pazienti trattati con placebo. Un paziente (0,2%) in terapia e due pazienti (0,4%) nel gruppo placebo hanno interrotto definitivamente il trattamento a causa dell’aumento delle transaminasi. Nessun paziente trattato con Symkevi in associazione a ivacaftor ha evidenziato un aumento delle transaminasi > 3 volte l’ULN associato a un aumento della bilirubina totale > 2 volte l’ULN. Popolazione pediatrica Generalmente il profilo di sicurezza è coerente fra gli adolescenti e i pazienti adulti. Altre popolazioni speciali Il profilo di sicurezza di Symkevi in associazione a ivacaftor, inclusi gli eventi respiratori (ad es. fastidio al torace, dispnea e respirazione anomala), è risultato generalmente simile in tutti i sottogruppi di pazienti, inclusa l’analisi per età, sesso e percentuale del FEV1 predetto (ppFEV1) al basale. Segnalazione delle reazioni avverse sospette La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite l’Agenzia Italiana del Farmaco. Sito web: http://www.agenziafarmaco.gov.it/content/come-segnalare-una-sospetta-reazione-avversa.
| Tabella 3: Reazioni avverse in pazienti trattati con Symkevi in associazione a ivacaftor | ||
| Classificazione per sistemi e organi secondo MedDRA | Reazione avversa | Frequenza |
| Infezioni ed infestazioni | Nasofaringite | molto comune |
| Patologie del sistema nervoso | Cefalea | molto comune |
| Capogiro | comune | |
| Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche | Congestione sinusale | comune |
| Patologie gastrointestinali | Nausea | comune |
| Tabella 4: Reazioni avverse in pazienti trattati con ivacaftor in monoterapia | ||
| Classificazione per sistemi e organi secondo MedDRA | Reazioni avverse | Frequenza |
| Infezioni ed infestazioni | Infezione delle vie respiratorie superiori, nasofaringite | molto comune |
| Rinite | comune | |
| Patologie del sistema nervoso | Cefalea, capogiro | molto comune |
| Patologie dell’orecchio e del labirinto | Dolore all’orecchio, fastidio auricolare, tinnito, iperemia della membrana timpanica, disturbo vestibolare | comune |
| Congestione auricolare | non comune | |
| Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche | Dolore orofaringeo, congestione nasale | molto comune |
| Congestione sinusale, eritema della faringe | comune | |
| Patologie gastrointestinali | Dolore addominale, diarrea | molto comune |
| Patologie epatobiliari | Aumenti delle transaminasi | molto comune |
| Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo | Eruzione cutanea | molto comune |
| Patologie dell’apparato riproduttivo e della mammella | Massa in sede mammaria | comune |
| Infiammazione mammaria, ginecomastia, patologia del capezzolo, dolore del capezzolo | non comune | |
| Esami diagnostici | Batteri nell’escreato | molto comune |
Gravidanza e Allattamento
Gravidanza I dati relativi all’uso di tezacaftor o ivacaftor in donne in gravidanza non esistono o sono in numero limitato (meno di 300 gravidanze esposte). Gli studi sugli animali non indicano effetti dannosi diretti o indiretti di tossicità riproduttiva (vedere paragrafo 5.3). A scopo precauzionale, è preferibile evitare l’uso della terapia durante la gravidanza. Allattamento Non è noto se tezacaftor, ivacaftor o i loro metaboliti siano escreti nel latte materno. I dati farmacocinetici/tossicologici disponibili in animali hanno mostrato l’escrezione di tezacaftor e di ivacaftor nel latte di femmine di ratto in allattamento (vedere paragrafo 5.3). Il rischio per i neonati/lattanti non può essere escluso. Deve essere presa la decisione se interrompere l’allattamento o interrompere la terapia/astenersi dalla terapia tenendo in considerazione il beneficio dell’allattamento per il bambino e il beneficio della terapia per la donna. Fertilità Tezacaftor Non sono disponibili dati riguardo all’effetto di tezacaftor sulla fertilità negli esseri umani. Tezacaftor non ha avuto alcun effetto sugli indici di fertilità e prestazioni riproduttive in maschi e femmine di ratto, a dosi fino a 100 mg/kg/die. Ivacaftor Non sono disponibili dati riguardo all’effetto di ivacaftor sulla fertilità negli esseri umani. Ivacaftor ha avuto un effetto sulla fertilità nel ratto (vedere paragrafo 5.3).
Conservazione
Questo medicinale non richiede alcuna condizione particolare di conservazione.
Composizione
Ogni compressa rivestita con film contiene 100 mg di tezacaftor e 150 mg di ivacaftor. Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.