| ATC: L01AA09 | Descrizione tipo ricetta: OSP - USO OSPEDALIERO |
Presenza Glutine:
|
| Classe 1: H | Forma farmaceutica: SOLUZIONE PER INFUS POLV CONC |
Presenza Lattosio:
|
Trattamento di prima linea della leucemia linfatica cronica (stadio Binet B o C) in quei pazienti per i quali non è appropriata una chemioterapia contenente fludarabina. Linfoma non-Hodgkin indolente come monoterapia in pazienti che hanno avuto una progressione di malattia durante o entro 6 mesi dal trattamento con rituximab o con un regime terapeutico contenente rituximab. Trattamento di prima linea del mieloma multiplo (stadio Durie - Salmon II con progressione o stadio III) in associazione con prednisone in pazienti oltre i 65 anni di età che non sono eleggibili a trapianto autologo di cellule staminali e che presentano neuropatia clinica al momento della diagnosi che precluda l’uso di un trattamento contenente talidomide o bortezomib.
Scheda tecnica (RCP) Eccipienti:
Non sono stati condotti studi d’interazione in vivo. Quando Levact è somministrato in associazione con agenti mielosoppressivi, l’effetto sul midollo osseo di Levact e/o dei co-medicamenti può venire potenziato. Qualunque trattamento che riduca lo stato funzionale del paziente o che peggiori la funzione midollare può aumentare la tossicità di Levact. L’associazione di Levact con ciclosporina o tacrolimus può produrre una eccessiva immunosoppressione, con rischio di linfoproliferazione. I citostatici possono ridurre la formazione di anticorpi dopo vaccinazione con virus vivo, ed aumentare il rischio di infezioni ad esito fatale. Il rischio è aumentato nei soggetti che sono già immunodepressi a causa della loro malattia di base. Il metabolismo di bendamustina coinvolge il citocromo P450(CYP) isoenzima 1A2 (vedere paragrafo 5.2). Pertanto esiste la possibilità di interazione con gli inibitori CYP 1A2, quali fluvoxamina, ciprofloxacina, aciclovir, cimetidina. Popolazione pediatrica Studi di interazione sono stati condotti solo negli adulti.
Scheda tecnica (RCP) Composizione:
Un flaconcino contiene 25 mg di bendamustina cloridrato. Un flaconcino contiene 100 mg di bendamustina cloridrato. 1 ml di concentrato contiene 2,5 mg di bendamustina cloridrato quando ricostituito come indicato al paragrafo 6.6. Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.
Controindicazioni
Ipersensibilità al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati nel paragrafo 6.1. Durante l’allattamento al seno. Insufficienza epatica severa (bilirubina sierica >3.0 mg/dl).Ittero. Severa soppressione midollare e severe alterazioni della conta ematica (valori di leucociti e piastrine scesi rispettivamente a <3,000/ mcl o <75,000/ mcl). Interventi di chirurgia maggiore entro 30 giorni dall’inizio del trattamento. Infezioni, soprattutto quando comportano leucopenia. Vaccinazione contro la febbre gialla.
Posologia
Posologia Monoterapia per leucemia linfatica cronica 100 mg/m² di superficie corporea di bendamustina cloridrato nei giorni 1 e 2; ogni 4 settimane fino a 6 volte. Monoterapia per Linfoma non-Hodgkin indolente refrattario al rituximab. 120 mg/ m² di superficie corporea di bendamustina cloridrato nei giorni 1 e 2; ogni 3 settimane per almeno 6 volte. Mieloma multiplo 120 - 150 mg/ m² di superficie corporea di bendamustina cloridrato nei giorni 1 e 2, 60 mg/ m² di superficie corporea di prednisone i.v o per os nei giorni da 1 a 4; ogni 4 settimane per almeno 3 volte. Insufficienza epatica Sulla base dei dati di farmacocinetica, non è necessario un aggiustamento della dose nei pazienti con compromissione epatica lieve (bilirubina sierica <1,2 mg/dl). Si raccomanda una riduzione della dose del 30% nei pazienti con compromissione epatica moderata (bilirubina sierica 1,2 - 3,0 mg/dl). Non sono disponibili dati in pazienti con compromissione epatica severa (bilirubina sierica >3,0 mg/dl) (vedere paragrafo 4.3) Danno renale Sulla base dei dati di farmacocinetica, non è necessario un aggiustamento della dose nei pazienti con clearance della creatinina > 10 ml/min. L’esperienza in pazienti con danno renale severo è limitata. Pazienti pediatrici La sicurezza e l’efficacia di bendamustina cloridrato nei bambini non è stata ancora determinata. I dati attualmente disponibili non sono sufficienti per raccomandare una posologia. Pazienti anziani Non vi sono evidenze della necessità di aggiustamenti della dose nei pazienti anziani (vedere anche paragrafo 5.2). Modalità di somministrazione Per infusione endovenosa della durata di 30 - 60 minuti (vedere paragrafo 6.6). L’infusione deve avvenire sotto la supervisione di un medico qualificato ed esperto nell’impiego di agenti chemioterapici. La riduzione della funzionalità midollare è correlata all’aumento della tossicità ematologica indotta dai chemioterapici. Il trattamento non deve essere iniziato se i valori dei leucociti e/o delle piastrine scendono rispettivamente a < 3.000/mcl o < 75.000/mcl (vedere paragrafo 4.3). Il trattamento deve essere interrotto o ritardato se i valori dei leucociti e/o delle piastrine scendono rispettivamente a < 3.000/mcl o < 75.000/mcl. Il trattamento può essere continuato dopo che i valori dei leucociti sono aumentati a > 4.000/mcl e quelli delle piastrine a > 100.000/ mcl. Il valore minimo (nadir) di leucociti e piastrine è raggiunto dopo 14-20 giorni, con rigenerazione dopo 3-5 settimane. Si raccomanda un rigoroso monitoraggio della conta ematica durante gli intervalli liberi dalla terapia (vedere paragrafo 4.4). In caso di tossicità non ematologica le riduzioni di dose devono essere basate sul grado peggiore secondo i Criteri Comuni di Tossicità (CTC) osservato nel ciclo precedente. Una riduzione del 50% della dose è raccomandata in caso di CTC di grado 3. Si raccomanda l’interruzione del trattamento in caso di CTC di grado 4. Se il paziente richiede una variazione della dose, la dose ridotta calcolata individualmente deve essere somministrata nei giorni 1 e 2 del rispettivo ciclo di trattamento. Per le istruzioni sulla preparazione del farmaco e somministrazione vedere il paragrafo 6.6.
Avvertenze e precauzioni
Mielosoppressione I pazienti trattati con bendamustina cloridrato possono manifestare mielosoppressione. In caso di mielosoppressione dovuta al trattamento, leucociti, piastrine, emoglobina e neutrofili devono essere controllati almeno settimanalmente. Prima di iniziare il ciclo di terapia, sono raccomandati i seguenti parametri: valori di leucociti e/o di piastrine rispettivamente >4.000/ mcl o >100.000 mcl. Infezioni Si sono verificate infezioni gravi e fatali con bendamustina cloridrato, incluse infezioni batteriche (sepsi e pneumonia) e infezioni opportunistiche come la polmonite da pneumocystis jiroveci (PJP), il virus della Varicella-Zoster (VZV) e il cytomegalovirus (CMV). I trattamenti con bendamustina cloridrato possono causare prolungata linfocitopenia (<600/ mcl) e basse conte (<200/ mcl) di CD4-positive T-cell (T-helper cell) fino a 7-9 mesi dopo la fine del trattamento. Linfocitopenia e diminuzione di CD4-positive T-cell sono più marcate quando bendamustina è in combinazione con rituximab. Pazienti con linfopenia e basse conte di CD4-positive T-cell dopo trattamento con bendamustina cloridrato sono più suscettibili alle infezioni (opportunistiche). In caso di basse conte di CD4-positive T-cell (< 200/ mcl) deve essere considerata la profilassi per la polmonite da pneumocystis jirovecii (PJP). Tutti i pazienti devono essere monitorati per segni e sintomi respiratori durante l’intero trattamento. I pazienti devono essere avvisati di segnalare immediatamente nuovi segni di infezione, inclusa febbre o sintomi respiratori. L’interruzione del trattamento con bendamustina dovrebbe essere tenuto in considerazione se ci dovessero essere segni di infezioni (opportunistiche). Riattivazione dell'epatite B Si è verificata la riattivazione dell'epatite B in pazienti portatori cronici di questo virus dopo trattamento con bendamustina cloridrato. Alcuni casi hanno portato a insufficienza epatica acuta o a esito fatale. I pazienti devono essere testati per l'infezione da HBV prima di iniziare il trattamento con bendamustina cloridrato. Specialisti delle malattie epatiche e del trattamento dell’epatite B devono essere consultati prima di iniziare il trattamento in pazienti con sierologia positiva all'epatite B (inclusi quelli con malattia in fase attiva) e in pazienti che risultano positivi all'infezione da HBV durante il trattamento. I portatori di HBV, che richiedono il trattamento con bendamustina cloridrato devono essere attentamente monitorati per segni e sintomi dell’infezione da HBV attiva per tutto il corso della terapia e per alcuni mesi dopo la fine del trattamento (vedere paragrafo 4.8). Reazioni cutanee È stato riportato un certo numero di reazioni cutanee. Questi eventi hanno incluso eruzione cutanea, reazioni cutanee gravi ed esantema bolloso. Casi di sindrome di Stevens-Johnson (SJS) e necrolisi epidermica tossica (TEN) e reazione da farmaco con eosinofilia e sintomi sistemici (DRESS) alcuni di questi fatali, sono stati riportati con l'uso di bendamustina cloridrato. I pazienti devono essere informati dal medico su segni e sintomi di queste reazioni e devono essere informati di rivolgersi immediatamente al medico se sviluppano questi sintomi. Alcuni eventi si sono manifestati quando bendamustina cloridrato è stata somministrata in associazione con altri agenti anticancerogeni, e per questo motivo è incerta la precisa correlazione. Quando insorgono reazioni cutanee, queste possono progredire e aumentare di gravità con ulteriori trattamenti. Se le reazioni cutanee peggiorano, la somministrazione di Levact va interrotta o sospesa. Per reazioni cutanee gravi dove si sospetta una relazione con bendamustina cloridrato, il trattamento deve essere sospeso. Disturbi cardiaci Durante il trattamento con Bendamustina cloridrato, deve essere strettamente monitorata la concentrazione di potassio nel sangue dei pazienti con disturbi cardiaci e devono essere + somministrati supplementi di potassio in presenza di valori di K < 3,5 mEq/l (o < 3,5 mmol/l), e vanno eseguite registrazioni ECG. Durante il trattamento con bendamustina cloridrato si sono verificati eventi di infarto del miocardio e insufficienza cardiaca con esito fatale. I pazienti con una storia pregressa o concomitante di malattie cardiache devono essere strettamente monitorati.Nausea, vomito Può essere somministrato un antiemetico per il trattamento sintomatico di nausea e vomito. Sindrome da lisi tumorale Nel corso delle sperimentazioni cliniche è stata riportata sindrome da lisi tumorale (TLS) associata al trattamento con Levact. La sindrome da lisi tumorale insorge generalmente entro le 48 ore dalla prima dose di Levact e, senza interventi, può condurre ad insufficienza renale acuta e morte. Misure preventive come una adeguata idratazione, lo stretto monitoraggio degli esami ematochimici, in particolare potassiemia ed uricemia e l'uso di farmaci ipouricemici (allopurinolo e rasburicase) dovrebbero essere considerati prima di iniziare la terapia. Quando bendamustina e allopurinolo sono stati somministrati in concomitanza, sono stati segnalati sporadici casi di sindrome di Stevens - Johnson e di Necrolisi Epidermica Tossica. Anafilassi Negli studi clinici si sono verificate comunemente reazioni infusionali alla bendamustina cloridrato. I sintomi sono generalmente lievi e includono febbre, brividi, prurito e rash. Severe reazioni anafilattiche e anafilattoidi si sono verificate in rari casi. I pazienti devono essere interrogati in merito a sintomi indicativi di reazioni infusionali dopo il primo ciclo di terapia. Si devono prendere in considerazione misure per prevenire reazioni severe, inclusi gli antistaminici, gli antipiretici e i corticosteroidi nei cicli successivi nei pazienti che hanno in precedenza manifestato reazioni infusionali. Pazienti che hanno manifestato reazioni di tipo allergico di grado 3 o maggiore, tipicamente non sono stati ritrattati. Contraccezione Bendamustina cloridrato è teratogena e mutagena. Durante il trattamento le donne non dovrebbero iniziare una gravidanza. I pazienti maschi non devono concepire un figlio durante e nei 6 mesi successivi al trattamento. Devono essere informati in merito alla conservazione dello sperma prima del trattamento con bendamustina cloridrato, a causa di possibile infertilità irreversibile. Stravaso infusionale Una iniezione extravasale deve essere interrotta immediatamente. L’ago deve essere rimosso dopo una breve aspirazione. Dopo ciò, l’area tissutale coinvolta dallo stravaso deve essere raffreddata e il braccio sollevato. Trattamenti supplementari, come l’uso di corticosteroidi, non sono di chiaro beneficio.
Interazioni
Non sono stati condotti studi d’interazione in vivo. Quando Levact è somministrato in associazione con agenti mielosoppressivi, l’effetto sul midollo osseo di Levact e/o dei co-medicamenti può venire potenziato. Qualunque trattamento che riduca lo stato funzionale del paziente o che peggiori la funzione midollare può aumentare la tossicità di Levact. L’associazione di Levact con ciclosporina o tacrolimus può produrre una eccessiva immunosoppressione, con rischio di linfoproliferazione. I citostatici possono ridurre la formazione di anticorpi dopo vaccinazione con virus vivo, ed aumentare il rischio di infezioni ad esito fatale. Il rischio è aumentato nei soggetti che sono già immunodepressi a causa della loro malattia di base. Il metabolismo di bendamustina coinvolge il citocromo P450(CYP) isoenzima 1A2 (vedere paragrafo 5.2). Pertanto esiste la possibilità di interazione con gli inibitori CYP 1A2, quali fluvoxamina, ciprofloxacina, aciclovir, cimetidina. Popolazione pediatrica Studi di interazione sono stati condotti solo negli adulti.
Effetti indesiderati
Le più comuni reazioni avverse con bendamustina cloridrato sono reazioni avverse ematologiche (leucopenia, piastrinopenia), tossicità dermatologica (reazioni allergiche), sintomi costituzionali (febbre), sintomi gastrointestinali (nausea, vomito). La tabella seguente riflette i dati ottenuti con bendamustina cloridrato.
| Classificazione sistemica organica MedDRA | Molto comune ≥ 1/10 | Comune ≥1/100 e <1/10 | Non comune≥1/1.000 e<1/100 | Raro ≥1/10.000<1/1,000 e | Molto raro <1/10.000 | Non nota (non può essere definita sulla base dei dati disponibili) |
| Infezioni e infestazioni | Infezione NOS incluse infezioni opportunistiche (per esempio Herpes zoster, citomegalovirus, epatite B) | Polmonite da Pneumocystis jirovecii | Sepsi | Polmonite primaria atipica | ||
| Tumori benigni, maligni e non specificati (cisti e polipi compresi) | Sindrome da lisi tumorale | Sindrome mielodisplastica, leucemia mieloide acuta | ||||
| Patologie del sistema emolinfopoietico | Leucopenia NOS ,Piastrinopenia, Linfopenia | Emorragia, anemia, neutropenia | Pancitopenia | Insufficienza midollare | Emolisi | |
| Disturbi del sistema immunitario | Ipersensibilità NOS | Reazione anafilattica, reazione anafilattoide | Shock anafilattico | |||
| Patologie del sistema nervoso | Mal di testa | Insonnia, Capogiro | Sonnolenza, Afonia | Disgeusia, parestesia, neuropatia sensoriale periferica, sindrome anticolinergica, patologie neurologiche, atassia, encefalite | ||
| Patologie cardiache | Disfunzione cardiaca, come palpitazioni, angina pectoris, aritmia | Versamento pericardico, infarto del miocardio, insufficienza cardiaca | Tachicardia | Fibrillazione atriale | ||
| Patologie vascolari | Ipotensione, Ipertensione | Insufficienza circolatoria acuta | Flebite | |||
| Patologie respiratori e, toraciche e mediastini che | Disfunzione polmonare | Fibrosi polmonare | Polmonite, Emorragia alveolare polmonare | |||
| Patologie gastrointestinali | Nausea, vomito | Diarrea, stipsi, stomatite | Esofagite emorragica, emorragia gastrointestinale | |||
| Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo | Alopecia, patologie della cute NOS orticaria | Eritema, dermatiti, prurito, rash maculopapulare, iperidrosi | Sindrome di Stevens - Johnson, necrolisi epidermica tossica (TEN), reazione da farmaci con eosinofilia e sintomi sistemi ci (DRESS) * | |||
| Patologie dell’apparato riproduttivo e della mammella | Amenorrea | Infertilità | ||||
| Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione | Infiammazione delle mucose, affaticamento, piressia | Dolore, brividi, disidratazione, anoressia | Insufficienza multi-organo | |||
| Esami diagnostici | Calo di emoglobina, aumento di creatinina, aumento di urea | Aumento di AST, aumento di ALT, aumento di fosfatasi alcalina, aumento di bilirubina, ipokaliemia | ||||
| Patologie renali e urinarie | Insufficienza renale |
Gravidanza e allattamento
Gravidanza I dati sull’uso di Levact nelle donne gravide sono insufficienti. In studi non clinici, bendamustina cloridrato è risultata embrio- e feto-letale, teratogenica e genotossica (vedere paragrafo 5.3). Durante la gravidanza Levact non deve essere usato, se non strettamente necessario. La madre deve essere informata sui rischi per il feto. Se il trattamento con Levact è assolutamente necessario durante la gravidanza o se la gravidanza si verifica durante il trattamento, la paziente deve essere informata sui rischi per il nascituro, e deve essere monitorata attentamente. Si deve considerare la possibilità di una consulenza genetica. Fertilità Donne in età potenzialmente fertile devono usare metodi di contraccezione, sia prima che durante la terapia con Levact. Agli uomini in trattamento con Levact si raccomanda di non concepire figli durante e sino a sei mesi dopo la cessazione del trattamento. Devono essere informati in merito alla conservazione dello sperma prima del trattamento, a causa della possibilità di infertilità irreversibile dovuta alla terapia con Levact. Allattamento Non è noto se bendamustina sia escreta nel latte materno, perciò Levact è controindicato durante il periodo di allattamento (vedere paragrafo 4.3). L’allattamento deve essere interrotto durante il trattamento con Levact.
Conservazione
Conservare il flaconcino nel cartone esterno al fine di proteggerla dalla luce. Per le condizioni di conservazione del medicinale ricostituito o diluito, vedere paragrafo 6.3.