Ipercolesterolemia MELEMIB è indicata in aggiunta alla dieta per ridurre i livelli elevati di colesterolo totale, colesterolo LDL, apolipoproteina B, e trigliceridi in adulti, adolescenti e bambini di età pari o superiore ai 10 anni con ipercolesterolemia primaria, inclusa l’ipercolesterolemia familiare (variante eterozigote) o l’iperlipidemia combinata (mista) (corrispondente ai tipi IIa e IIb secondo Frederickson), quando la risposta alla dieta o ad altre misure farmacologiche è inadeguata..MELEMIB è anche indicata per ridurre il colesterolo totale e il colesterolo LDL in pazienti con ipercolesterolemia familiare omozigote in aggiunta ad altri trattamenti ipolipemizzanti (es. LDL aferesi) o se tali trattamenti non sono disponibili. Prevenzione della malattia cardiovascolare Prevenzione di eventi cardiovascolari in pazienti adulti che si stima siano ad alto rischio per un primo evento cardiovascolare (vedere paragrafo 5.1), in aggiunta alla correzione di altri fattori di rischio.

Scheda tecnica (RCP) Eccipienti:

Effetti di medicinali somministrati in concomitanza sull’atorvastatina L’atorvastatina è metabolizzata dal citocromo P450 3A4 (CYP3A4) ed è un substrato alle proteine di trasporto ad es. il trasportatore di captazione epatica OATP1B1. La somministrazione concomitante di inibitori di CYP3A4 o di proteine di trasporto può causare un aumento delle concentrazioni plasmatiche di atorvastatina e dunque ad un aumento del rischio di miopatia. Il rischio può anche essere aumentato dalla somministrazione concomitante di medicinali che possono indurre miopatia, quali i derivati dell’acido fibrico e ezetimibe (vedere paragrafo 4.4). Inibitori del CYP3A4 I potenti inibitori di CYP3A4 hanno dimostrato di causare aumenti marcati delle concentrazioni di atorvastatina (vedere tabella 1 e informazioni specifiche più sotto). La somministrazione di potenti inibitori di CYP3A4 trasporto (ad es. ciclosporina, telitromicina, claritromicina, delavirdina, stiripentolo, ketoconazolo, voriconazole, itraconazolo, posaconazolo e gli inibitori delle proteasi dell’HIV inclusi ritonavir, lopinavir, atazanavir, indinavir, darunavir, ecc) deve essere evitata. Nei casi in cui la somministrazione di questi medicinali con atorvstatina non possa essere evitata devono essere prese in considerazione dosi iniziali e massime più basse di atorvstatina e si raccomanda un appropriato monitoraggio clinico (vedere tabella 1). Gli inibitori moderati di CYP3A4 (ad es. eritromicina, diltiazem, verapamil e fluconazolo) possono aumentare le concentrazioni plasmatiche di atorvastatina (vedere tabella 1). Un aumento del rischio di miopatia è stato osservato con l’uso di eritromicina in associazione con statine. Non sono stati condotti studi di interazione per valutare gli effetti di amiodarone o verapamil su atorvastatina. Sia amiodarone che verapamil sono noti inibitori dell’attività di CYP3A4 e la somministrazione concomitante con atorvastatina può risultare in un’aumentata esposizione ad atorvastatina. Pertanto, deve essere presa in considerazione una dose massima più bassa di atorvastatina e si raccomanda un monitoraggio clinico appropriato del paziente quando si utilizza in maniera concomitante con gli inibitori moderati di CYP3A4. Si raccomanda un monitoraggio clinico appropriato dopo l’inizio o in seguito ad aggiustamenti di dose della terapia con l’inibitore. Induttori di CYP3A4 La somministrazione concomitante di atorvastatina e induttori del citocromo P4503A4 (ad es. efavirenz, rifampicina, erba di S. Giovanni) può determinare riduzioni variabili delle concentrazioni plasmatiche di atorvastatina. A causa del duplice meccanismo di interazione della rifampicina (induzione del citocromo P450 3A e inibizione del trasportatore OATP1B1 a livello dell’epatocita), si raccomanda la somministrazione contemporanea di atorvastatina e rifampicina, in quanto una somministrazione ritardata di atorvastatina dopo somministrazione di rifampicina è stata associata a una riduzione significativa delle concentrazioni plasmatiche di atorvastatina. L’effetto di rifampicina sulle concentrazioni di atorvastatina negli epatociti sono, tuttavia, sconosciute e se la somministrazione concomitante non può essere evitata, i pazienti devono essere attentamente monitorati per l’efficacia. Inibitori di trasporto Gli inibitori delle proteine di trasporto (per es. ciclosporina) possono aumentare l’esposizione sistemica all’atorvastatina (vedere tabella 1). L’effetto dell’inibizione dei trasportatori di captazione epatica sulle concentrazioni di atorvastatina negli epatociti non è noto. Se la somministrazione concomitante non può essere evitata, si raccomanda una riduzione della dose e un monitoraggio clinico dell’efficacia (vedere tabella 1). Gemfibrozil/derivati dell’acido fibrico L’uso di fibrati da soli è occasionalmente associato a eventi muscolari correlati, inclusa rabdomiolisi. Il rischio di questi eventi può aumentare in caso di somministrazione contemporanea di derivati dell’acido fibrico e atorvastatina. Se la somministrazione concomitante non può essere evitata, deve essere usata la dose più bassa di atorvastatina necessaria a raggiungere l’obiettivo terapeutico e i pazienti devono essere adeguatamente monitorati (vedere paragrafo 4.4). Ezetimibe L’uso di ezetimibe da solo è associato a eventi muscolari correlati, inclusa rabdomiolisi. Il rischio di questi eventi può pertanto aumentare con l’uso concomitante di ezemitibe e atorvastatina. Si raccomanda un monitoraggio clinico appropriato di questi pazienti. Colestipolo Le concentrazioni plasmatiche di atorvastatina e dei suoi metaboliti attivi sono risultate ridotte (circa 25%) quando è stato somministrato colestipolo insieme a atorvastatina. Tuttavia, gli effetti sui lipidi sono risultati maggiori quando atorvastatina e colestipolo sono stati somministrati contemporaneamente rispetto a quando sono stati somministrati da soli. Acido fusidico Non sono stati condotti studi di interazione con atorvastatina e acido fusidico. Come per altre statine, sono stati riferiti eventi muscolari correlati, inclusa rabdomiolisi nell’esperienza post–marketing con atorvastatina e acido fusidico somministrati in concomitanza. Il meccanismo di quest’interazione non è noto. I pazienti devono essere attentamente monitorati e può essere appropriata una temporanea sospensione del trattamento con atorvastatina. Effetti di atorvastatina su medicinali somministrati in concomitanza Digossina La somministrazione contemporanea di dosi multiple di digossina e atorvastatina 10 mg ha lievemente alterato le concentrazioni plasmatiche della digossina allo stato stazionario. I pazienti che assumono digossina devono essere controllati in maniera appropriata. Contraccettivi orali La somministrazione contemporanea di atorvastatina e un contraccettivo orale ha determinato un aumento delle concentrazioni plasmatiche di noretindrone e di etinilestradiolo. Warfarin In uno studio clinico in pazienti che ricevevano terapia con warfarin a lungo termine, la somministrazione concomitante di atorvastatina 80 mg al giorno ha causato un lieve aumento di circa 1,7 secondi nel tempo di protrombina durante i primi 4 giorni di dosaggio che sono tornati a livelli normali entro 15 giorni di trattamento con atorvastatina. Benché siano stati riferiti solo casi rari di interazioni anticoagulanti clinicamente significative il tempo di protrombina deve essere determinato prima di iniziare la terapia con atorvastatina in pazienti che assumono anticoagulanti cumarinici e frequentemente durante l’inizio della terapia per assicurarsi che non si verifichino alterazioni significative nel tempo di protrombina. Una volta documentato un tempo di protrombina stabile, i tempi di protrombina possono essere monitorati agli intervalli solitamente raccomandati per i pazienti in trattamento con anticoagulanti cumarinici. Se la dose di atorvastatina viene modificata o interrotta, deve essere ripetuta la stessa procedura. La terapia con atorvastatina non è stata associata con il sanguinamento o con alterazioni del tempo di protrombina in pazienti che non assumevano anticoagulanti. Tabella 1. Effetto dei medicinali somministrati in concomitanza sulla farmacocinetica di atorvastatina

Medicinale somministrato in concomitanza e regime di dose	Atorvastatina
	Dose (mg)	Modificazione nell’AUC&	Raccomandazione clinica#
Tipranavir 500 mg BID/ Ritonavir 200 mg BID, 8 giorni (giorni 14–21)	40 mg al giorno 1, 10 mg al giorno 20	↑ 9,4 volte	Nei casi in cui è necessaria la somministrazione concomitante con atorvastatina, non superare 10 mg di atorvastatina al giorno. Si raccomanda il monitoraggio clinico di questi pazienti
Ciclosporina 5,2 mg/kg/die, dose stabile	10 mg OD per 28 giorni	↑ 8,7 volte
Lopinavir 400 mg BID / Ritonavir 100 mg 2 BID, 14 giorni	20 mg OD per 4 giorni	↑ 5,9 volte	Nei casi in cui è necessaria la somministrazione concomitante con atorvastatina, sono raccomandate dosi di mantenimento più basse di atorvastatina. A dosi di atorvastatina che superano 20 mg, si raccomanda il monitoraggio clinico di questi pazienti.
Claritromicina 500 mg BID, 9 giorni	80 mg OD per 8 giorni	↑ 4,4 volte
Saquinavir 400 mg BID / Ritonavir (300 mg BID dai giorni 5–7, aumentato a 400 mg BID al giorno 8), giorni 5–18, 30 min dopo la dose di atorvastatina	40 mg OD per 4 giorni	↑ 3,9 volte	Nei casi in cui è necessaria la somministrazione concomitante con atorvastatina, sono raccomandate dosi di mantenimento più basse di atorvastatina. A dosi di atorvastatina che superano 40 mg, si raccomanda il monitoraggio clinico di questi pazienti.
Darunavir 300 mg BID / Ritonavir 100 mg BID, 9 giorni	10 mg OD per 4 giorni	↑ 3,3 volte
Itraconazolo 200 mg OD, 4 giorni	40 mg SD	↑ 3,3 volte
Fosamprenavir 700 mg BID / Ritonavir 100 mg BID, 14 giorni	10 mg OD per 4 giorni	↑ 2,5 volte
Fosamprenavir 1400 mg BID, 14 giorni	10 mg OD per 4 giorni	↑ 2,3 volte
Nelfinavir 1250 mg BID, 14 giorni	10 mg OD per 28 giorni	↑ 1,7 volte ^	Nessuna raccomandazione specifica.
Succo di pompelmo, 240 mL OD *	40 mg, SD	↑ 37%	L’assunzione concomitante di grandi quantità di succo di pompelmo e atovastatina non è raccomandata.
Diltiazem 240 mg OD, 28 giorni	40 mg, SD	↑ 51%	Dopo l’inizio o in seguito all’aggiustamento di dose di diltiazem, si raccomanda un appropriato monitoraggio clinico di questi pazienti.
Eritromicina 500 mg QID, 7 giorni	10 mg, SD	↑ 33%^	Si raccomanda la dose massima più bassa e il monitoraggio clinico di questi pazienti.
Amlodipina 10 mg, SD	80 mg, SD	↑ 18%	Nessuna raccomandazione specifica.
Cimetidina 300 mg 4 QID, 2 settimane	10 mg OD per 4 settimane	↓ 1%^	Nessuna raccomandazione specifica.
Sospensione antiacida di magnesio e idrossidi di alluminio	10 mg OD per 4 settimane	↓ 35%^	Nessuna raccomandazione specifica.
Efavirenz 600 mg OD, 14 giorni	10 mg per 3 giorni	↓ 41%	Nessuna raccomandazione specifica.
Rifampicina 600 mg OD, 7 giorni (somministrato in concomitanza)	40 mg SD	↑ 30%	Se la somministrazione concomitante non può essere evitata, si raccomanda la somministrazione simultanea di atorvastatina con rifampicina con monitoraggio clinico.
Rifampicina 600 mg OD, 5 giorni (dosi separate)	40 mg SD	↓ 80%
Gemfibrozil 600 mg BID, 7 giorni	40 mg SD	↑ 35%	Si raccomanda la dose inziiale più bassa e il monitoraggio clinico di questi pazienti.
Fenofibrate 160 mg OD, 7 giorni	40 mg SD	↑ 3%	Si raccomanda la dose inziiale più bassa e il monitoraggio clinico di questi pazienti.

& I dati forniti come cambiamento di x–volte rappresentano semplicemente un rapporto tra la somministrazione concomitante e l’atorvastatina in monoterapia (ad es. 1 volta = nessun cambiamento). I dati forniti come cambiamento percentuale rappresentano la differenza percentuale relativamente all’atorvastatina in monoterapia (ad es. 0% = nessun cambiamento). # Vedere paragrafi 4.4 e 4.5 per il significato clinico. * Contiene uno o più componenti che inibiscono CYP3A4 e che possono aumentare le concentrazioni plasmastiche dei medicinali metabolizzati da CYP3A4. L’assunzione di un bicchiere da 240 ml di succo di pompelmo ha causato una riduzione dekk’AUC di 20,4% oer il metabolita attivo ortoidrossi. Grandi quantità di succo di pompelmo (oltre 1,2 l al giorno per 5 giorni) hanno aumentato l’AUC di atorvastatina di 2,5 volte e l’AUC dell’attivo (atorvastatina e metaboliti). ** Campione singolo preso 8–16 volte dopo la dose. ^Attività equivalente dell’atorvastatina totale. L’aumento è indicato come "↑", la riduzione come "↓". OD = 1 volta al giorno; SD = dose singola; BID = 2 volte al giorno; QID = 4 volte al giorno. Tabella 2: Effetti di atorvastatina sulla farmacocinetica dei medicinali somministrati in concomitanza

Atorvastatine e regime di dose	Medicinali somministrati in concomitanza
	Medicinale /Dose (mg)	Modificazione nell’AUC&	Raccomandazione clinica
80 mg OD per 10 giorni	Digossina 0,25 mg OD, 20 giorni	↑ 15%	I pazienti che assumono digossina devono essere adeguatamente monitorati.
40 mg OD per 22 giorni	Contraccettivo orale OD, 2 mesi		Nessuna raccomandazione specifica.
	– noretindrone 1 mg	↑ 28%
	–etinilestradiolo 35 mcg	↑ 19%
80 mg OD per 15 giorni	* Fenazone, 600 mg SD	↑ 3%	Nessuna raccomandazione specifica.

& I dati forniti cone cambiamento percentuale rappresentano la differenza percentuale relativamente all’atorvastatina in monoterapia (ad es. 0% = nessun cambiamento). La somministrazione concomitante di dosi multiple di atorvastatina e fenazone hanno mostrato un effetto lieve o nullo sulla clearance di fenazone. L’aumento è indicato come "↑", la riduzione come "↓". OD = 1 volta al giorno; SD = dose singola. Popolazione pediatrica Gli studi di interazione farmaco–farmaco sono stati condotti solo negli adulti. L’entità delle interazioni nella popolazione pediatrica non è nota. Le interazioni summenzionate per gli adulti e le avvertenze del paragrafo 4.4 devono essere tenute in considerazione per la popolazione pediatrica.

Scheda tecnica (RCP) Composizione:

Ogni compressa rivestita con film contiene 10 mg, 20 mg o 40 mg di atorvastatina come atorvastatina calcio Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.